C反應蛋白測定試劑盒注冊審查指導原則（2024年修訂版）（2024年第19號）

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C反應蛋白測定試劑盒注冊審查指導原則
（2024年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對C反應蛋白測定試劑盒，包括C反應蛋白測定試劑盒（常規）/超敏C反應蛋白測定試劑盒/全量程C反應蛋白測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

本指導原則是對C反應蛋白測定試劑盒注冊申報資料的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各項研究資料有關(guān)的規定如有相應的國家法規發(fā)布或更新，按其要求執行。本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于以抗原-抗體反應為基本原理的定量測定C反應蛋白的測定試劑盒，包括定量標記免疫方法（如：電化學(xué)發(fā)光免疫分析法、酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析法、直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法等）和免疫比濁法（如免疫透射比濁法、膠乳免疫比濁法）?；谄渌椒ǖ腃反應蛋白測定試劑盒可參照本指導原則，但應根據產(chǎn)品的具體特性確定其中的內容是否適用，若不適用，應另外選擇適合自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品名稱(chēng)一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱(chēng)為C反應蛋白/超敏C反應蛋白/全量程C反應蛋白；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如免疫比濁法/膠乳免疫比濁法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。

2.分類(lèi)依據

根據《體外診斷試劑分類(lèi)規則》和《體外診斷試劑分類(lèi)子目錄》，C反應蛋白測定試劑管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840。

3.注冊單元劃分

按照《醫療器械注冊單元劃分指導原則》對注冊單元劃分。如包含不同的包裝規格，不同規格間僅試劑組分裝量或檢測數有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規格，不同規格間除試劑裝量或檢測數的差異外，適用于不同的儀器機型，原則上劃分為同一注冊單元。校準品、質(zhì)控品可以與檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。

4.其他信息還包括術(shù)語(yǔ)縮寫(xiě)詞列表、產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

1.概述

應當描述C反應蛋白測定試劑盒通用名稱(chēng)及其確定依據；描述申報產(chǎn)品管理類(lèi)別；描述申報產(chǎn)品預期用途；如適用，描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節，如：申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述：應提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，如產(chǎn)品檢測需要進(jìn)行校準，應提供校準品的制備方法及溯源情況。應提供產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價(jià)，包括分析性能評估、參考區間、穩定性以及臨床評價(jià)。提供不同包裝規格之間的差異。

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物，包括生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來(lái)源（如血液）。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說(shuō)明；其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應當說(shuō)明其在產(chǎn)品運輸、使用過(guò)程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

2.2包裝描述

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，包括包裝形狀和材料。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較

境內、外已有同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品上市，申請人應提供其產(chǎn)品名稱(chēng)、生產(chǎn)企業(yè)、注冊情況，并列表比較申報產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在技術(shù)原理、預期用途、使用方法、性能指標、臨床應用情況等方面的異同。

3.預期用途

3.1預期用途

3.1.1預期用途：用于體外定量檢測人血清/血漿/全血中C反應蛋白的含量。

應明確適用儀器及使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手工）、添加劑(如抗凝劑)、樣本采集及保存裝置等。

3.1.2臨床適應證：C反應蛋白（CRP）在臨床上主要作為一種非特異性炎癥指標；超敏C反應蛋白（hsCRP）臨床上主要用于評價(jià)心血管疾病風(fēng)險；全量程C反應蛋白主要作為一種非特異性炎癥指標和用于評價(jià)心血管疾病風(fēng)險。

并描述臨床適應證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或實(shí)驗室診斷方法。

3.1.3適用人群：目標患者/人群的信息，對于適用人群包含兒童或新生兒的情況，應進(jìn)行明確。

3.1.4預期使用者：專(zhuān)業(yè)。

3.2預期使用環(huán)境

3.2.1申報產(chǎn)品預期使用的地點(diǎn)。

3.2.2可能會(huì )影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）。

4.其他需說(shuō)明的內容

除申報產(chǎn)品外，檢測系統的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準品、獨立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應提交相應的說(shuō)明書(shū)。

對于已獲得批準的檢測系統的其他組成部分，應當提供注冊證編號/備案編號和國家藥監局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息/備案信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應考慮產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節，從產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預見(jiàn)的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的評估進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)和相應的風(fēng)險控制基礎上，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料，應符合GB/T 42062《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的要求。

應當提供風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險的可接受性評定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險可接受等內容，并說(shuō)明對于每項已判定危害的各個(gè)過(guò)程的可追溯性。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1申報產(chǎn)品適用標準情況

該產(chǎn)品目前無(wú)適用的強制性標準。

3.2產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩定的前提下，根據產(chǎn)品研制、前期評價(jià)等結果，依據國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻資料，結合產(chǎn)品特性按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的要求編寫(xiě)。

產(chǎn)品技術(shù)要求應不低于YY/T1513《C反應蛋白測定試劑盒》的要求，性能指標主要包括：外觀(guān)、試劑空白吸光度（如適用）、分析靈敏度（如適用）、檢出限、準確度、線(xiàn)性、重復性、批間差；試劑盒內若包含校準品、質(zhì)控品，可參考YY/T1549《生化分析儀用校準物》、YY/T1662《生化分析儀用質(zhì)控物》及YY/T 1652《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》。校準品性能指標至少包括：均勻性；質(zhì)控品性能指標至少包括：可接受區間/值和均勻性。

C反應蛋白測定試劑盒已有國家標準品，技術(shù)要求中應體現國家標準品的相關(guān)要求。

3.3產(chǎn)品檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩定可靠的基礎上，采用在符合醫療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。應當使用國家標準品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：

3.3.1申請人出具的自檢報告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫療器械注冊自檢管理規定》的要求提交相應資料。

4.分析性能研究

申請人應提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行分析性能評估的研究資料，對于每項分析性能的研究都應包括研究目的、試驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統計方法等詳細資料。分析性能研究的試驗方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》。

分析性能評估時(shí)應將試劑、儀器和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評價(jià)，評估整個(gè)系統的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括試驗地點(diǎn)，試驗采用的具體試劑、校準品和質(zhì)控品的名稱(chēng)、規格和批號，儀器名稱(chēng)和型號，樣本類(lèi)型、來(lái)源、處理方法、基質(zhì)類(lèi)型及所含物質(zhì)信息等。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進(jìn)行評估的資料。如試劑包含不同包裝規格，需對各包裝規格間的差異進(jìn)行分析或驗證。如不同規格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估；如不同規格間不存在性能差異，需要詳細說(shuō)明各規格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規格進(jìn)行分析性能評估。

對于本試劑，建議著(zhù)重對以下分析性能進(jìn)行研究：

4.1樣本穩定性

申請人應充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類(lèi)型樣本的穩定性分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。包括建議的保存條件（如溫度范圍、是否需要避光等）、添加劑（如抗凝劑等）和運輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進(jìn)行評價(jià)。

4.2適用的樣本類(lèi)型

本產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型為人血清、血漿和全血。如果適用于多種樣本類(lèi)型（包括抗凝劑），應采用合理方法評價(jià)每種樣本類(lèi)型的適用性。對具有可比性的樣本類(lèi)型，可選擇具有統計學(xué)意義數量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究；對于不具有可比性的樣本類(lèi)型，應對每種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行分析性能評估。

4.3校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

如申報產(chǎn)品包括校準品，可參考GB/T 21415《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》等提供溯源資料。

如申報產(chǎn)品包括質(zhì)控品，提供在所有適用機型上進(jìn)行賦值和驗證的資料。賦值方法可參考《質(zhì)控品注冊審查指導原則——質(zhì)控品賦值研究》，如不同檢測設備的預期用途、采用的檢驗原理和操作原理相同時(shí)，可考慮靶值的轉移。

如校準品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類(lèi)型，還應提交基質(zhì)效應的相關(guān)研究資料。

如試劑盒內不包括校準品或質(zhì)控品，應說(shuō)明所適配校準品或質(zhì)控品的制造商。

4.4準確度

4.4.1正確度

對正確度的評價(jià)，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對等方法，申請人可根據實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

4.4.1.1使用參考物質(zhì)的正確度評價(jià)

采用2～3個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測量區間內的不同濃度，其中應包括醫學(xué)決定水平或參考區間上/下限附近的濃度。進(jìn)行多次重復檢測，采用檢測結果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個(gè)水平，且無(wú)合理稀釋方法，亦可在說(shuō)明原因的基礎上，僅采用1個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價(jià)。

注：參考物質(zhì)包括具有互換性的有證參考物質(zhì)、公認的參考品或標準品、參考測量程序賦值的臨床樣本，不可使用除參考測量程序賦值以外的其他情形的企業(yè)參考品。

4.4.1.2比對試驗

采用申報試劑與合理的比較測量程序同時(shí)檢測臨床樣本，通過(guò)兩者的比對研究和偏倚估計，進(jìn)行申報試劑的正確度評價(jià)。比較測量程序可選擇參考測量程序或同類(lèi)試劑。臨床樣本的濃度水平應覆蓋申報試劑的測量區間。在性能建立時(shí)，建議對每個(gè)樣本重復檢測，以平均值或中位數進(jìn)行回歸分析。

4.4.2精密度

精密度包括重復性、中間精密度和再現性。影響精密度的條件包括：操作者、測量?jì)x器、測量程序、試劑批次、校準（校準品批次，校準周期）、運行、時(shí)間、地點(diǎn)、環(huán)境條件（實(shí)驗室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。

應根據各測量條件對檢測結果影響程度的分析，設計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復性、實(shí)驗室內精密度、實(shí)驗室間精密度、批間精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區間高、中、低在內的3～5個(gè)水平，應有醫學(xué)決定水平或參考區間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應確保樣本的穩定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.5空白限、檢出限及定量限

4.5.1空白限（LoB）、檢出限（LoD）與定量限（LoQ）的建立

LoB一般由多個(gè)獨立的空白樣本（無(wú)分析物）的檢測結果，經(jīng)計算獲得；LoD一般由多個(gè)獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結果，結合LoB進(jìn)行計算獲得。申請人應根據具體產(chǎn)品的原理、檢測結果差異和數據分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數/參數數據）進(jìn)行計算。

LoQ應滿(mǎn)足預設準確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過(guò)檢測具有可接受參考量值的樣本或回收試驗進(jìn)行估計，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應，且在低濃度區間呈線(xiàn)性。精密度的估計可根據檢測試劑及其應用確定其影響條件，一般應至少包括重復性和日間精密度。

在某些情況下，如無(wú)法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評估LoQ，例如研究試劑精密度達到固定要求時(shí)的最低分析物濃度。建議僅在無(wú)法確定偏倚時(shí)采用替代方法，并且應設置較為嚴格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的評估需選擇多個(gè)獨立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內進(jìn)行研究。

4.5.2空白限、檢出限與定量限的驗證

LoB，LoD，LoQ的驗證，每個(gè)項目需選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內進(jìn)行試驗。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測結果，計算與4.5.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現一致性的檢測結果比例，如果比例符合統計學(xué)要求/預設的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗證。4.6分析特異性

申請人可參考相關(guān)研究文獻，并結合實(shí)際情況分析待測樣本中及試劑使用過(guò)程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應。

4.6.1交叉反應（如適用）

易產(chǎn)生交叉反應的其他抗原、抗體。

4.6.2干擾物質(zhì)

干擾物質(zhì)研究應當考慮常見(jiàn)的內源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質(zhì)等對產(chǎn)品檢測結果的影響?？刹捎锰砑痈蓴_物質(zhì)的臨床樣本進(jìn)行研究，如果干擾物質(zhì)的基質(zhì)與適用樣本不同，則添加量宜少于總體積的5%（溶解度允許條件下），并盡量使用接近體內循環(huán)形式的樣品或純品。

常見(jiàn)的內源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、類(lèi)風(fēng)濕因子等，常見(jiàn)的外源性干擾物質(zhì)包括抗凝劑、常見(jiàn)相關(guān)治療藥物。

資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應使用模糊的描述方式，而應細化到干擾量，并提供相應的試驗數據予以支持。

4.7 高劑量鉤狀效應（如適用）

對于特定方法學(xué)的產(chǎn)品，應評估高劑量鉤狀效應（HOOK效應）并提交研究資料。

建議對多個(gè)高濃度的C反應蛋白臨床樣本或混合樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度檢測，每個(gè)梯度稀釋液重復多份進(jìn)行檢測。明確不產(chǎn)生HOOK效應的最高分析物濃度。

4.8測量區間及可報告區間

4.8.1線(xiàn)性區間

線(xiàn)性區間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。樣本基質(zhì)應盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本一致，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合臨床樣本，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。

4.8.1.1線(xiàn)性區間的建立

當建立試劑的線(xiàn)性區間時(shí)，需配制較預期線(xiàn)性區間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復檢測，根據可接受線(xiàn)性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數。采用重復檢測均值和預期值進(jìn)行直線(xiàn)回歸分析，建議采用加權最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線(xiàn)性回歸方程、線(xiàn)性相關(guān)系數（r）及線(xiàn)性偏差，判斷結果是否滿(mǎn)足可接受標準。

4.8.1.2線(xiàn)性區間的驗證

當驗證試劑的線(xiàn)性區間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線(xiàn)性區間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復檢測2次。

4.8.2測量區間

測量區間，也稱(chēng)分析測量區間，在該區間內，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結果的線(xiàn)性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內。測量區間下限為定量限，線(xiàn)性區間包含測量區間。

4.8.3可報告區間

如對超出測量區間上限濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應研究合適的稀釋液和稀釋倍數，從而確定試劑的可報告區間，可報告區間上限為測量區間上限×稀釋倍數。

4.9試劑空白吸光度（如適用）

用純化水或空白樣本重復測定2次，計算試劑空白吸光度（A），應符合企業(yè)規定要求。

4.10分析靈敏度（如適用）

測定一份濃度接近40 mg/L的樣品，重復測定2次，計算該樣本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（△A），取2次結果的均值，等比換算出濃度為40mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值（△A），應符合企業(yè)對常規C反應蛋白、全量程C反應蛋白規定要求。

測定一份濃度接近5 mg/L的樣品，重復測定2次，計算該樣本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（△A），取2次結果的均值，等比換算出濃度為5mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值（△A），應符合企業(yè)對超敏C反應蛋白規定要求。

5.穩定性研究

一般應包含研究方案、報告和數據。

5.1實(shí)時(shí)穩定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。如產(chǎn)品設定的存儲溫度范圍較寬，方案中選擇多個(gè)有代表性的溫度點(diǎn)進(jìn)行試驗。

5.2使用穩定性

提交申報產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩定性的研究資料，應包括所有組成成分的開(kāi)封穩定性。適用時(shí)提交復溶穩定性、機載穩定性及凍融次數研究資料等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預期的條件下運輸的研究資料，應說(shuō)明產(chǎn)品正確運輸的環(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

6.參考區間研究

應當詳細說(shuō)明參考區間確定的方法或依據，提交建立或驗證參考區間所采用樣本來(lái)源及詳細的試驗資料，可參考《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》。

應明確參考人群的篩選標準，研究各組（如性別、年齡等）例數應符合統計學(xué)要求。保證建立單個(gè)參考區間的樣本數量符合統計學(xué)要求，不同類(lèi)型的樣本如無(wú)可比性參考區間應分別制定。全量程C反應蛋白測定試劑盒請參照常規C反應蛋白和超敏Ｃ反應蛋白的預期用途及臨床適應證分別納入符合要求的入組人群進(jìn)行參考區間的研究。

參考區間研究結果應在說(shuō)明書(shū)【參考區間】項中進(jìn)行相應說(shuō)明。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如適用）

產(chǎn)品注冊申報時(shí)無(wú)需提交；由申請人保存，技術(shù)審評需要時(shí)應提交。主要原材料的研究資料包括主要原材料的來(lái)源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書(shū)，主要原材料質(zhì)量標準的制定和檢驗資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來(lái)源、組成、量值確認等。

生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結合物的制備，顯色/發(fā)光等結果放大系統的確定等。

7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

（四）臨床評價(jià)資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人應按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》提交臨床評價(jià)資料。

如申請人申請的產(chǎn)品超出《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》描述的范圍，或不能證明與已獲準境內注冊的產(chǎn)品具有基本等同性，應按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》提交臨床試驗資料。

全量程C反應蛋白測定試劑盒，應分別對超敏和常規用途參考區間的適用人群各納入至少100例樣本進(jìn)行臨床評價(jià)，并對不同的人群進(jìn)行分層統計。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進(jìn)行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

以下內容僅對C反應蛋白測定試劑盒說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內容進(jìn)行詳細說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)其他內容應根據《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》要求進(jìn)行編寫(xiě)。

1.【預期用途】

首段內容：用于體外定量檢測人血清/血漿/全血中的C反應蛋白濃度，適用的樣本類(lèi)型應結合非臨床研究及臨床評價(jià)結果進(jìn)行確認。若樣本來(lái)源于特殊受試人群（如孕婦、新生兒等），應當予以明確。

第二段應詳細說(shuō)明預期用途。包括適用人群，相關(guān)的臨床適應證和檢測目的等（如適用于XX人群的XX疾病的輔助診斷、鑒別診斷、篩查或監測等）。

其余段落對被測分析物進(jìn)行背景介紹、說(shuō)明相關(guān)的臨床或實(shí)驗室診斷方法；說(shuō)明與預期用途相關(guān)的臨床背景情況；說(shuō)明被測分析物與臨床適應證的關(guān)系。

2.【主要組成成分】

2.1對于產(chǎn)品中包含的試劑組分

2.1.1說(shuō)明各組分的名稱(chēng)、數量、裝量。

2.1.2說(shuō)明各組分中的核心反應成分（如抗體、抗原、酶等）、其他生物活性材料（如抗生物素抗體、抗體阻斷劑、鏈霉親和素等）、固相載體（如芯片、硝酸纖維素膜、磁微粒、微孔板等）、顯色/發(fā)光物質(zhì)（如吖啶酯等）、基質(zhì)、防腐劑?？乖?抗體等生物活性材料應提供其生物學(xué)來(lái)源和特性。必要時(shí)，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。

2.1.3多組分試劑盒應明確說(shuō)明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

2.1.4如盒中包含耗材，應列明耗材名稱(chēng)、數量等信息。

2.2 需要但未提供的試劑

對于產(chǎn)品中不包含，但對檢測必需的試劑如單獨注冊的校準品/質(zhì)控品、樣本保存液等應列明各試劑的產(chǎn)品名稱(chēng)、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）。

2.3需要但未提供的軟件

若有配合使用的單獨注冊的軟件，列明軟件名稱(chēng)、發(fā)布版本號、注冊人、注冊證號等信息。

2.4對于校準品和質(zhì)控品

2.4.1說(shuō)明濃度水平、核心反應成分及其生物學(xué)來(lái)源，明確基質(zhì)、防腐劑等。

2.4.2注明校準品的定值及其溯源性。

2.4.3注明質(zhì)控品的靶值和靶值范圍。

2.4.4若校準品或質(zhì)控品的值為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值。

2.5如配合使用試劑或軟件正在進(jìn)行注冊（備案），注冊證編號（備案編號）可先留空，在完成注冊（備案）后由注冊人（備案人）自行添加。

3.【儲存條件及有效期】

首段明確貨架保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個(gè)月。同時(shí)明確特殊保存條件，如禁止冷凍、光線(xiàn)和濕度要求等。

其他段落描述以下內容：

明確各組分的使用穩定性，包括開(kāi)封保存條件和保存時(shí)長(cháng)、凍融次數、機載穩定性等。

明確生產(chǎn)日期、使用期限/失效日期/有效期至見(jiàn)標簽。

若各組分的保存條件不一致，應分別描述。

若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時(shí)間。

4.【適用儀器】

注明所有適用的儀器，應細化到具體廠(chǎng)家、產(chǎn)品名稱(chēng)、產(chǎn)品型號。并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶(hù)能夠正確選擇使用。

5.【樣本要求】

應在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明：

5.1適用的樣本類(lèi)型

5.2詳細描述樣本的采集和保存方法，明確樣本收集過(guò)程中的注意事項。

5.3為保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑、樣本保存液等。

5.4若特定樣本不適用或需進(jìn)一步處理后使用，需明確。

5.5樣本穩定性。明確能夠保證樣本穩定保存的條件。如需凍存，應明確凍存條件和凍融次數。

以上內容應與樣本穩定性的研究結果一致。

6.【檢驗方法】

6.1樣本的處理。詳細描述樣本的處理方式和步驟，需要稀釋的樣本應明確稀釋液種類(lèi)及稀釋比例。若處理后樣本無(wú)法即刻進(jìn)行檢測，還應明確處理后樣本的保存條件和時(shí)間。

6.2試劑配制。各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

6.3反應步驟、反應體系和參數設置。詳細描述反應步驟和各反應步驟所需試驗條件，如pH值、時(shí)間、溫度、波長(cháng)等。明確樣本和檢測過(guò)程中各組分的用量體積。

6.4明確試驗過(guò)程中必須注意的事項。

6.5校準程序。詳細描述校準品的準備和使用、校準曲線(xiàn)的繪制過(guò)程，明確校準周期。

6.6質(zhì)量控制程序。詳細描述質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。

6.7試驗結果的計算或讀取。包括對每個(gè)系數及對每個(gè)計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說(shuō)明。

7.【參考區間】

全量程C反應蛋白包含不同的預期用途，應分別描述；并簡(jiǎn)要說(shuō)明建立或驗證參考區間的基本信息，包括：樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統計學(xué)方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實(shí)驗室建立自己的參考區間”。

8.【檢驗結果的解釋】

依據參考區間對檢測結果進(jìn)行解釋說(shuō)明；說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行復測或確認試驗。說(shuō)明可能對試驗結果產(chǎn)生影響的因素。若超過(guò)線(xiàn)性區間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應說(shuō)明樣本的最大可稀釋倍數、稀釋溶液等信息。

9.【檢驗方法的局限性】

9.1說(shuō)明檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據。

9.2操作時(shí)必須嚴格按照操作規程，對操作程序作任何修改都可能影響結果。

9.3有關(guān)假陰性結果的可能性分析。

某些未知成分屏蔽了抗原決定簇使之無(wú)法與抗體結合；C反應蛋白抗原隨著(zhù)樣本放置時(shí)間的延長(cháng)和外界溫度上升逐漸降解無(wú)法被抗體識別；不合理的樣本采集、轉運及處理、樣本中被測物質(zhì)濃度過(guò)低等均有可能導致假陰性結果。

10.【產(chǎn)品性能指標】

此項內容為分析性能研究資料和臨床評價(jià)資料的總結，應:

10.1概括描述每項分析性能研究如正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、分析特異性、高劑量鉤狀效應、測量區間及可報告區間、試劑空白吸光度、分析靈敏度等適用項目的研究方法和結果。

10.2概括描述臨床評價(jià)包括免于臨床試驗的臨床評價(jià)和臨床試驗的方法和結果。

11.【注意事項】

應至少包括以下內容：

11.1本品僅用于體外診斷。

11.2有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒(méi)有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

11.3建議實(shí)驗室的環(huán)境要求，如溫度、濕度等。

11.4對采集樣本的要求，建議使用新鮮血液，不建議使用高脂乳糜樣、黃疸、高類(lèi)風(fēng)濕因子樣本，勿使用溶血樣本，明確樣本的處理辦法。明確特異性抗體有無(wú)干擾。

11.5對所有樣本和反應廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。

11.6其他有關(guān)C反應蛋白測定試劑盒的注意事項。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件。

三、參考文獻

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[4]GB/T 42062-2022,醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用[S].

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[13]國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心.質(zhì)控品注冊審查指導原則——質(zhì)控品賦值研究：國家藥監局器審中心通告2022年第36號[Z].

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[20]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].