增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則（2022年第3號）

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國家藥監局器審中心關(guān)于發(fā)布增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則的通告（2022年第3號）

2022-02-28 16:00

　　為進(jìn)一步規范增材制造聚醚醚酮植入物的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則》，現予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則.doc

國家藥品監督管理局
醫療器械技術(shù)審評中心
2022年2月28日

　　附件

增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則

　　本指導原則旨在指導注冊申請人對增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

　　本指導原則是對增材制造聚醚醚酮植入物注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否使用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

　　本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于采用聚醚醚酮材料經(jīng)增材制造工藝生產(chǎn)，作用于骨、關(guān)節及口腔硬組織的無(wú)源植入性醫療器械。采用以聚醚醚酮為主體的復合材料增材制造的植入產(chǎn)品可參考本指導原則適用部分。

　　二、注冊審查要點(diǎn)

　?。ㄒ唬┍O管信息

　　1.產(chǎn)品名稱(chēng)

　　增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品的命名需采用《醫療器械分類(lèi)目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結構和預期目的為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》《無(wú)源植入器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等相關(guān)規范性文件的要求。本產(chǎn)品特征詞可包括“增材制造”“聚醚醚酮”。

　　2.分類(lèi)編碼

　　根據《醫療器械分類(lèi)目錄》，分類(lèi)編碼為13或17，請結合具體產(chǎn)品預期用途，完善二級和三級分類(lèi)編碼。管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

　　3.注冊單元劃分的原則和實(shí)例

　　產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。

　　4.型號規格

　　需提供產(chǎn)品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產(chǎn)品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等方面加以描述。

　　5.結構組成

　　需提供所含組件描述、選用材料及符合標準、材料牌號信息、表面處理方式、交付狀態(tài)及有效期信息。

　?。ǘ┚C述資料

　　1.器械及操作原理描述

　　1.1提供產(chǎn)品各型號的幾何結構外形圖，充分描述產(chǎn)品結構信息。

　　1.2申報資料中需明確相關(guān)材料牌號/商品名及符合的標準。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號/商品名及符合標準不應超過(guò)原產(chǎn)國上市證明文件/說(shuō)明書(shū)批準的范圍。

　　1.3提供增材制造聚醚醚酮植入物的關(guān)鍵尺寸信息，如長(cháng)度、寬度、高度、直徑等體現產(chǎn)品設計特征的尺寸及公差。

　　1.4明確各型號產(chǎn)品的劃分依據。

　　1.5提供產(chǎn)品工作原理/作用機理。

　　1.6提供產(chǎn)品結構及關(guān)鍵尺寸的設計依據。

　　2.產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證

　　產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評價(jià)資料結論一致。適用范圍的描述需清晰準確。

　　注冊申請人需根據申報產(chǎn)品的設計特征，進(jìn)一步說(shuō)明其具體的適用人群、預期使用環(huán)境等信息。

　　描述產(chǎn)品的禁忌證（包括絕對禁忌證、相對禁忌證），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

　　3.包裝說(shuō)明

　　提供產(chǎn)品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無(wú)菌屏障系統等信息。

　?。ㄈ┓桥R床資料

　　1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

　　注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》）。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，需對風(fēng)險管理過(guò)程進(jìn)行評審。評審需至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當地實(shí)施，綜合剩余風(fēng)險是可接受的。評審結果需形成風(fēng)險管理報告。申報資料格式需符合現行有效的《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求。

　　對于增材制造聚醚醚酮植入物，注冊申請人還需關(guān)注產(chǎn)品設計研發(fā)、生產(chǎn)制造環(huán)節的相關(guān)風(fēng)險，具體可參考附錄《增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求》。

　　2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

　　產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據有關(guān)國家標準、行業(yè)標準、國際標準制訂，或經(jīng)過(guò)驗證。

　　2.1產(chǎn)品型號/規格及其劃分的說(shuō)明

　　列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號、規格，明確產(chǎn)品型號、規格的劃分說(shuō)明。需包含以下產(chǎn)品相關(guān)信息：

　　2.1.1明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號/商品名及符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準。

　　2.1.2提供各型號產(chǎn)品的結構圖并標識關(guān)鍵尺寸。

　　2.1.3提供產(chǎn)品關(guān)鍵尺寸信息，如長(cháng)度、寬度、高度、直徑等。

　　2.2性能指標

　　產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標需包括以下適用內容：

　　2.2.1產(chǎn)品表面質(zhì)量，包括外觀(guān)、表面缺陷和表面粗糙度。

　　2.2.2產(chǎn)品重要部位尺寸和公差。

　　2.2.3產(chǎn)品的力學(xué)性能，如硬度，強度等。

　　2.2.4多孔結構形貌，如多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、孔內部連通性、多孔結構的厚度等。

　　2.2.5滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌性能。

　　2.2.6若滅菌使用的方法涉及出現殘留，需對允許的殘留量進(jìn)行規定，如采用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

　　2.3檢驗方法

　　產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法;自建檢驗方法需提供相應的方法學(xué)依據及理論基礎，同時(shí)保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時(shí)可附相應圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

　　2.4附錄

　　如產(chǎn)品結構圖示復雜，則注冊申請人可以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結構圖示。

　　3.同一注冊單元內檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

　　同一注冊單元內所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。

　　4.研究資料

　　4.1物理和機械性能研究

　　根據產(chǎn)品適用范圍，結合產(chǎn)品植入部位承力模式、適用的具體產(chǎn)品技術(shù)審查指導原則要求，明確植入物各項動(dòng)、靜態(tài)力學(xué)性能要求，提供性能驗證報告。并提供性能指標的確定依據和臨床可接受性論證資料。例如，個(gè)性化顱骨修復體需要評價(jià)抗沖擊性能。

　　4.2化學(xué)/材料表征研究

　　明確終產(chǎn)品材料的物理和化學(xué)性能指標，包括但不限于紅外光譜、玻璃化轉變溫度、熔融溫度、冷卻結晶溫度、黏度、重金屬總量、結晶度、密度等。同時(shí)，提供各項性能指標要求的確定依據及可接受性論述。

　　同時(shí)，需關(guān)注聚醚醚酮合成工藝可能產(chǎn)生的單體殘留和溶劑殘留，以及生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的殘留。必要時(shí)，依據《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導原則》對植入物原材料及加工過(guò)程引入的可瀝濾物的分析和評價(jià)。

　　4.3生物學(xué)特性研究

　　根據GB/T 16886系列標準要求，結合植入物的物理和化學(xué)信息、與人體接觸性質(zhì)和時(shí)間等，對終產(chǎn)品滿(mǎn)足生物學(xué)要求進(jìn)行評價(jià)，生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)通?？赡馨毎拘?、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應、遺傳毒性、致癌性。必要時(shí)開(kāi)展生物學(xué)試驗。

　　增材制造聚醚醚酮植入物應重點(diǎn)關(guān)注可瀝濾化學(xué)物質(zhì)的存在及毒性的可接受性。

　　4.4細菌內毒素

　　需要針對細菌內毒素進(jìn)行驗證。

　　4.5清潔、滅菌研究

　　描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL）。增材制造聚醚醚酮植入物的無(wú)菌保證水平（SAL）需達到10-6。

　　4.5.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

　　對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線(xiàn)種類(lèi)、輻照劑量及相關(guān)的驗證報告（其中具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準）。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過(guò)程控制報告（具體可參照GB 18279系列標準）。

　　需評價(jià)滅菌方法（包括不同輻照源）對于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據。

　　若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標及應采取的具體處理方法和條件，論述可接受性并提供研究資料。

　　4.5.2最終使用者滅菌

　　對于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝驗證報告。

　　4.6動(dòng)物試驗研究

　　請根據《醫療器械動(dòng)物試驗研究技術(shù)審查指導原則第一部分：決策原則》要求，結合動(dòng)物試驗“替代、減少和優(yōu)化”原則及醫療器械風(fēng)險管理原則判定開(kāi)展動(dòng)物試驗的必要性。如需開(kāi)展動(dòng)物試驗，請參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究技術(shù)審查指導原則第二部分：實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行研究方案設計和實(shí)施質(zhì)量保證工作。具體產(chǎn)品適用情形還可參考相關(guān)醫療器械產(chǎn)品技術(shù)審查指導原則。

　　4.7穩定性研究

　　4.7.1貨架有效期

　　注冊申請人需參照《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。

　　4.7.2運輸穩定性

　　注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì )對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

　?。ㄋ模┡R床評價(jià)資料

　　該產(chǎn)品尚未列入免于進(jìn)行臨床評價(jià)的醫療器械目錄，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求，根據產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征、已有臨床數據等情形，選擇恰當的臨床評價(jià)路徑，包括同品種醫療器械評價(jià)路徑和/或臨床試驗路徑。

　?。ㄎ澹┊a(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

　　按照《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》要求編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿。

　?。┵|(zhì)量管理體系文件

　　1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，提供生產(chǎn)工藝流程圖。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝概述、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測試的環(huán)節及相關(guān)證明性資料。確認關(guān)鍵工藝點(diǎn)，并對生產(chǎn)工藝的可控性、穩定性進(jìn)行確認。

　　2.明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工序，提供特殊過(guò)程的確認資料以及關(guān)鍵工序的驗證資料。對于可能影響終產(chǎn)品性能的內容，如打印工藝，后處理工藝，清洗工藝等，需提供詳細的工藝驗證資料。

　　3.明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標準。

　　三、參考文獻

　　[1]《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號）

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　　[13]《無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號文）[Z].

　　[14]《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）[Z].

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　　[16]《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊技術(shù)審查指導原則》（2020年第48號）[Z].

　　[17]《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術(shù)審查指導原則》（2020年第48號）[Z].

　　[18]《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國家藥監局2021年第75號通告）[Z].

　　[19]《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》（國家藥監局2021年第75號通告）[Z].

　　[20]《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（2021年第73號）[Z].

　　[21]《決策是否開(kāi)展醫療器械臨床試驗技術(shù)指導原則》（2021年第73號）[Z].

　　[22]《醫療器械臨床評價(jià)等同性論證技術(shù)指導原則》（2021年第73號）[Z].

　　[23]《醫療器械注冊申報臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則》（2021年第73號）[Z].

　　[24] GB/T 12417.1-2008《無(wú)源外科植入物骨接合與關(guān)節置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》[S].

　　[25] GB/T 35351-2017《增材制造術(shù)語(yǔ)》[S].

　　[26] GB/T 39329-2020《增材制造測試方法標準測試件精度檢驗》[S].

　　[27] YY/T 0640-2016《無(wú)源外科植入物通用要求》[S].

　　[28]YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規范》[S].

　　[29]ISO F2026-17 Standard Specification for Polyetheretherketone （PEEK） Polymers for Surgical Implant Applications[S].

　　[30]YY/T 1707-2020 《外科植入物植入醫療器械用聚醚醚酮聚合物及其復合物的差式掃描量熱法》[S].

　　[31]GB/T 1033.1-2008《塑料非泡沫塑料密度的測定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》[S].

　　[32]ISO 19227-2018 Implants for surgery—Cleanliness of orthopedic implants—General requirement[S].

　　附錄：增材制造聚醚醚酮植入物風(fēng)險管理資料要求

　　附錄

增材制造聚醚醚酮植入物風(fēng)險管理資料要求

　　注冊申請人應提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。該風(fēng)險管理報告應說(shuō)明：

　　-風(fēng)險管理計劃已被適當地實(shí)施;

　　-綜合剩余風(fēng)險是可接受的;

　　-已有恰當的方法獲得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠(chǎng)后流通與臨床應用的信息。

　　除此之外，風(fēng)險管理報告還應扼要說(shuō)明：

　　-在產(chǎn)品研制的初期階段，對風(fēng)險管理活動(dòng)的策劃，和所形成的風(fēng)險管理計劃;

　　-說(shuō)明已識別了產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害，并對其危害產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行了估計和評價(jià);

　　-在降低風(fēng)險措施方面，考慮了相關(guān)安全標準和相關(guān)產(chǎn)品標準，并有針對性地實(shí)施了降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施;

　　-通過(guò)產(chǎn)品性能、成分等測試、生產(chǎn)工藝檢驗、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動(dòng)對風(fēng)險控制措施的有效性實(shí)施驗證;

　　注冊申請人對設計開(kāi)發(fā)，生產(chǎn)制造等過(guò)程中有關(guān)可能的危害識別，相關(guān)風(fēng)險控制措施實(shí)施舉例如下：

　　一、設計開(kāi)發(fā)風(fēng)險與質(zhì)控

　?。ㄒ唬┽t工交互

　　設計開(kāi)發(fā)中醫工交互過(guò)程的風(fēng)險，例如醫學(xué)團隊不能掌握工程團隊的制造能力，或工程團隊在設計中難以理解醫學(xué)需求等。為避免此類(lèi)的風(fēng)險，注冊申請人需按照《個(gè)性化匹配骨植入物及工具醫工交互質(zhì)控審查指導原則》對增材制造聚醚醚酮植入物的設計開(kāi)發(fā)中醫工交互全流程進(jìn)行質(zhì)量控制，確保設計開(kāi)發(fā)中各個(gè)環(huán)節的可追溯性，建議注冊申請人及企業(yè)建立互聯(lián)網(wǎng)交互平臺實(shí)現設計開(kāi)發(fā)中的醫工交互及其可追溯性;

　?。ǘ┯跋駭祿杉椭亟?/p>

　　注冊申請人需根據《無(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》明確醫學(xué)影像采集使用的軟硬件設備及采集和重建過(guò)程的關(guān)鍵要素。例如，CT數據采集需明確切片間距/層數、掃描層厚、單層分辨率/像素數、視野和體位;三維重建需明確閾值分割、圖像修正（如降噪、平滑、填充等）、被簡(jiǎn)化或省略的幾何特征及其原因。

　?。ㄈ┲踩胛锝Y構設計驗證

　　建議根據GB/T 12417.1第4.1節所述功能特性，結合產(chǎn)品特性對植入物的結構與功能特性進(jìn)行描述。包括但不限于以下方面：

　　1.植入物能否恢復患者植入部位的外形和功能。例如，個(gè)性化胸肋骨替代假體用于治療胸骨腫瘤切除造成的胸肋骨缺損的修復，起到保護臟器、恢復胸壁外觀(guān)效果的功能。個(gè)性化顱骨修復體適用于填補顱骨缺損、恢復外輪廓形態(tài)，保護顱腦的功能;

　　2.植入物是否為自體骨/異體骨或其他填充材料預留了空間;

　　3.植入物設計是否考慮了與周?chē)墙M織和其他組織結構的連接和固定。例如，顱骨修復體需與顱骨接骨板釘、顱骨鎖等部件配合固定;

　　4.植入物設計是否存在缺陷，例如：引發(fā)積液風(fēng)險。

　?。ㄋ模┲踩胛锪W(xué)性能驗證

　　注冊申請人需對植入物的力學(xué)性能進(jìn)行驗證。對于患者匹配產(chǎn)品，植入物的性能驗證需涵蓋其注冊申報的所有尺寸范圍?？赏ㄟ^(guò)有限元分析、等效模型臺架試驗或二者結合的形式驗證。有限元分析報告中需根據植入物的解剖位置、應用范圍、使用條件、預期性能、預期壽命和失效后果，明確植入物的額定安全系數及其評判方式。鑒于植入物種類(lèi)的多樣化，注冊申請人需自行提供個(gè)性化植入物的安全系數計算報告及額定安全系數的取值依據。對于不同類(lèi)型植入物，建議安全系數的計算原理如下：對于替代部分骨骼、長(cháng)期直接承擔人體載荷的植入物，需以材料的疲勞極限為破壞應力進(jìn)行安全系數計算;對于短期承擔部分人體載荷或不直接替代承載骨骼的植入物，以材料的屈服極限或強度極限為破壞應力進(jìn)行安全系數計算。有限元模型的建立和分析方法建議遵照《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊技術(shù)審查指導原則》和《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術(shù)審查指導原則》。

　　在植入物力學(xué)性能研究資料中，還需明確植入物在人體內與骨或其他組織結構之間的即刻和遠期固定方式，并證明連接方式的可靠性。建議在力學(xué)分析中對連接部件的安全性予以體現，或單獨驗證連接部件的可靠性。

　　此外，由于增材制造產(chǎn)品在性能調控方面的優(yōu)勢和特殊性，需考慮臺架試驗、有限元模型中各部件材料屬性與終產(chǎn)品或模擬體內受力環(huán)境中采用各材料的一致性。

　?。ㄎ澹﹤€(gè)性化設計優(yōu)化和驗證

　　增材制造聚醚醚酮植入物的設計開(kāi)發(fā)可能需通過(guò)有限元分析方法對植入物的結構進(jìn)行優(yōu)化設計和強度驗證，其風(fēng)險主要來(lái)自于模型與實(shí)際情況的差異性以及模型的誤差，包括但不限于：

　　1.有限元模型的幾何模型、材料屬性、邊界條件、載荷、接觸屬性等要素與植入物在體內的實(shí)際力學(xué)環(huán)境的一致性與差異性;

　　2.對于增材制造產(chǎn)品，力學(xué)性能各向異性不可避免且在設計中難以預知，可能會(huì )導致在實(shí)際服役過(guò)程中沿力學(xué)性能薄弱方向破壞或失效;

　　3.有限元模型的數值誤差。

　　二、生產(chǎn)制造風(fēng)險

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　　需選取與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能包括絲材、粒料或粉末，風(fēng)險包括：

　　1.原材料需滿(mǎn)足植入醫療器械的生物相容性要求;

　　2.在不同增材制造工藝中，聚醚醚酮原材料的理化性能的穩定性可能帶來(lái)風(fēng)險，例如擠出成形工藝中的熔體流動(dòng)速率、粉末床熔融工藝中的粉末流動(dòng)性;

　　3.原材料應在良好生產(chǎn)質(zhì)量體系下生產(chǎn)，質(zhì)量可控且批次穩定。

　　需選用與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能為絲材、粒料或粉末。提供原材料物理和化學(xué)性能質(zhì)控要求、確定依據和驗證資料，至少包括YY/T 0660標準中紅外光譜、重金屬總量、黏度和相變溫度參數和要求。粉末需至少包括外觀(guān)、顆粒形貌、堆積密度、流動(dòng)性。

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　　1.工藝類(lèi)型和步驟

　　需根據GB/T 35351標準要求明確所使用的增材制造工藝類(lèi)型。目前常用的工藝方法有材料擠出增材制造工藝和粉末床熔融增材制造工藝，材料擠出工藝的典型代表為熔融沉積成形。同時(shí)，明確后處理（熱處理、機械處理等）各步驟的工序。

　　2.增材制造能力匹配

　　2.1成形尺寸和精度

　　成形尺寸和精度需要滿(mǎn)足產(chǎn)品設計要求。尺寸和精度測試應選取能夠代表申報產(chǎn)品規格尺寸范圍的最差情形的標準試樣進(jìn)行測試。精度測試可參考GB/T 39329標準所規定內容實(shí)施。

　　2.2成形密度

　　明確工藝成形實(shí)體樣件的密度。建議依據GB/T 1033.1《塑料非泡沫塑料密度的測定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》進(jìn)行聚醚醚酮標準試樣的密度測試。根據測得密度與YY/T 0660標準所述的聚醚醚酮的最大密度相比，其比值為增材制造聚醚醚酮的相對密度。相對密度測試需選取能夠代表申報產(chǎn)品規格尺寸范圍的最差情形的標準試樣進(jìn)行測試。

　　3.工藝穩定性

　　為避免不同批次的增材制造聚醚醚酮植入物的物理、化學(xué)和生物學(xué)性能變化的風(fēng)險，需證明制備聚醚醚酮植入物所使用的所有增材制造設備和工藝的穩定性，確保增材制造過(guò)程中的雜質(zhì)控制。制造裝備和工藝的穩定性具體可表現在對于環(huán)境、加工精度和性能的控制。

　　3.1環(huán)境

　　涉及到醫療器械的生產(chǎn)，所使用聚醚醚酮植入物增材制造設備的加工生產(chǎn)區域（包括增材制造設備的外環(huán)境和后處理、組裝、包裝等）的潔凈度需滿(mǎn)足《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的要求，增材制造設備內部的潔凈度需不低于加工生產(chǎn)區域，設備內部潔凈度需保證長(cháng)期穩定。

　　3.2精度

　　需對不同批次增材制造精度穩定性進(jìn)行評測，依據GB/T 39329標準要求在每個(gè)校準周期對樣件精度進(jìn)行測試，用后一次測得的精度數據與前一次測得的精度數據之間的相對誤差表征增材制造精度均一性。

　　3.3性能

　　需對不同批次的增材制造性能進(jìn)行驗證，依據產(chǎn)品設計的具體性能要求，根據已有標準對每個(gè)校準周期樣件的力學(xué)性能進(jìn)行測試，用后一次測得的性能數據與前一次測得的性能數據之間的相對誤差表征增材制造性能均一性。

　　4.力學(xué)性能評價(jià)

　　增材制造逐層疊加原理使制件存在力學(xué)性能各向異性，可能導致植入物在力學(xué)性能薄弱方向被破壞，評價(jià)增材制造聚醚醚酮樣件的力學(xué)性能時(shí)需考慮各向異性問(wèn)題，并確保結果在可接受范圍內。需結合植入物實(shí)際受力情況，選取適用的測試項目驗證制件力學(xué)性能滿(mǎn)足要求。如后處理工藝可能會(huì )影響產(chǎn)品力學(xué)性能，需在增材制造和后處理工藝后進(jìn)行力學(xué)測試。

表 增材制造聚醚醚酮力學(xué)性能測試依據的標準

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　　增材制造聚醚醚酮植入物的滅菌和包裝需使用符合YY/T 0640標準第9章和第10章的相關(guān)規定。

　　在清洗、滅菌過(guò)程中，需考慮包括多孔微結構的產(chǎn)品的孔隙率、比表面積對工藝有效性的影響，提供相應的驗證資料。對于以聚醚醚酮為主體的復合材料植入物，還需確認所使用的清洗、滅菌方法對復合材料的適用性。

　　三、影響安全有效的其他因素

　?。ㄒ唬﹤€(gè)性化手術(shù)

　　植入物在臨床應用前可借助數字模型或實(shí)物模型對手術(shù)植入物過(guò)程進(jìn)行模擬，確保其可植入性。

　　臨床手術(shù)風(fēng)險主要來(lái)自于手術(shù)植入過(guò)程中定位的準確性，手術(shù)定位取決于醫生操作和配套的個(gè)性化手術(shù)導板的使用，因此術(shù)前還需考察增材制造聚醚醚酮植入物是否有配套手術(shù)工具。