無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）（2022年第12號）

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國家藥監局器審中心關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）的通告（2022年第12號）

2022-03-16 16:30

　　為進(jìn)一步加強無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）》，現予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）.doc

國家藥品監督管理局
醫療器械技術(shù)審評中心
2022年3月15日

　　附件

無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）

　　本指導原則旨在指導注冊申請人進(jìn)行無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究及注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

　　本指導原則是對無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

　　本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可采用，但宜提供詳細的研究資料和驗證資料。如果有其他法規和指導性文件涉及某類(lèi)醫療器械穩定性研究的具體規定，建議注冊申請人結合本指導原則一并使用。藥械組合醫療器械中藥物部分穩定性研究還宜參考藥品相關(guān)指導性文件。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

　　本指導原則是原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布的《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》（2017年修訂版）的再修訂版。

　　一、適用范圍

　　本指導原則主要適用于無(wú)源植入性醫療器械的穩定性研究及相關(guān)注冊申報資料的準備。穩定性研究一般包含貨架有效期、使用穩定性和運輸穩定性。無(wú)源非植入性醫療器械根據產(chǎn)品實(shí)際情況和風(fēng)險分析結果參照適用部分執行。

　　貨架有效期和運輸穩定性研究包含器械本身性能穩定性和包裝性能穩定性?xún)煞矫?。當醫療器械材料比較穩定時(shí)，宜主要考慮包裝穩定性的驗證。若某一醫療器械的產(chǎn)品性能和包裝性能不會(huì )隨時(shí)間推移而發(fā)生顯著(zhù)性改變，則可能不需進(jìn)行貨架有效期驗證。

　　二、注冊審查要點(diǎn)

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　　1.貨架有效期影響因素

　　影響醫療器械貨架有效期的因素有很多，此處列舉了部分與無(wú)源植入性醫療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內容：

　　外部影響因素主要包括：

　　- 儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等；

　　- 運輸條件，例如運輸過(guò)程中的震動(dòng)、沖撞。

　　內部影響因素主要包括：

　　- 醫療器械中各原材料/組件自身隨時(shí)間的推移而發(fā)生退化的特性，如某些高分子材料、某些藥械組合產(chǎn)品中的藥物成分等；

　　- 醫療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用；

　　- 醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)）之間可能發(fā)生的相互作用；

　　- 醫療器械中各原材料/組件、包裝材料因生產(chǎn)工藝而造成的影響，如生產(chǎn)過(guò)程中采用的輻照滅菌工藝等；

　　- 醫療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；

　　- 無(wú)菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。

　　內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標，當不能達到預期性能時(shí)可能造成器械失效。注冊申請人宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制，使其對醫療器械技術(shù)性能指標造成的影響降至最低。

　　此外，產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)時(shí)還需考慮以下因素對貨架有效期設定的影響：

　　- 原輔材料的影響，如供應商、質(zhì)量標準、穩定性等；

　　- 生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架有效期；

　　- 生產(chǎn)環(huán)境，如無(wú)菌醫療器械生產(chǎn)場(chǎng)所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

　　- 包裝，例如在不同尺寸包裝容器中的液體產(chǎn)品可能因為與容器接觸的比表面積不同而具有不同的貨架有效期；

　　- 其他影響因素，如生產(chǎn)設備改變的影響及設備所用清洗劑、脫模劑的影響。

　　當以上因素發(fā)生改變時(shí)，可能導致貨架有效期的改變，必要時(shí)重新驗證。

　　2.貨架有效期驗證過(guò)程

　　注冊申請人需對貨架有效期進(jìn)行研究，證明在其規定的貯存運輸條件下，產(chǎn)品在貨架有效期內滿(mǎn)足使用要求。

　　醫療器械貨架有效期的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，并在產(chǎn)品的驗證、改進(jìn)過(guò)程中不斷進(jìn)行確認。

　　注冊申請人需合理設計醫療器械貨架有效期驗證方案，并依據方案開(kāi)展驗證，當驗證結果不支持設定的貨架有效期時(shí)，可對產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)或根據已有的驗證結果重新設定貨架有效期。

　　3.貨架有效期驗證內容

　　3.1驗證試驗類(lèi)型

　　醫療器械貨架有效期的驗證試驗通?？煞譃榧铀俜€定性試驗、實(shí)時(shí)穩定性試驗兩類(lèi)。

　　3.1.1加速穩定性試驗

　　加速穩定性試驗是將樣品貯存在某一較高的溫度，以縮短時(shí)間來(lái)模擬實(shí)時(shí)老化的試驗。

　　加速穩定性試驗設計是建立在假設材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數基礎上的。該函數以碰撞理論為基礎，確認化學(xué)反應產(chǎn)生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行：

　　r：反應進(jìn)行的速率；A：材料的常數（頻率因子）；φ：表觀(guān)活化能（eV）；k：波爾茲曼常數（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

　　需要注意的是，并不是所有材料/組件的老化均符合該函數的熱力學(xué)老化特性。注冊申請人在使用該函數進(jìn)行加速穩定性試驗設計之前需考慮其適用性。

　　大量化學(xué)反應的研究結果表明溫度升高或降低10℃會(huì )導致化學(xué)反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數建立加速老化簡(jiǎn)化公式：

　　AAT：加速老化時(shí)間；RT：實(shí)時(shí)老化時(shí)間；Q₁₀：溫度升高或降低10℃的老化系數；T_AA：加速老化溫度；T_RT：預設的實(shí)際貯存溫度。

　　上述公式反映了加速穩定性試驗中加速老化時(shí)間與對應的實(shí)時(shí)老化時(shí)間的關(guān)系。

　　其中，Q₁₀一般設定為2，也可保守設定為1.8。如注冊申請人在加速穩定性試驗中設定的Q₁₀大于2，則需同時(shí)提供詳細的相關(guān)研究資料。

　　設定較高的加速老化溫度TAA可減少加速穩定性試驗的時(shí)間。但是，由于較高的溫度（如高于聚合物玻璃化轉變溫度）可能導致醫療器械原材料、組件和/或包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學(xué)反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不宜超過(guò)60℃。如注冊申請人在加速穩定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦需提供詳細的相關(guān)研究資料。

　　TRT宜能夠代表產(chǎn)品實(shí)際貯存條件下的溫度，可結合預期儲存溫度范圍、已有同類(lèi)產(chǎn)品歷史數據、器械和/或包裝材料穩定性數據等設定TRT，并提供制定依據。如產(chǎn)品具有專(zhuān)用的標準或指導文件規定TRT的，宜優(yōu)先采用。

　　有些產(chǎn)品不適用于上述加速穩定性試驗設計的，需要進(jìn)行實(shí)時(shí)穩定性試驗，如某些藥械組合醫療器械產(chǎn)品中的藥物成分。

　　3.1.2實(shí)時(shí)穩定性試驗

　　實(shí)時(shí)穩定性試驗是將樣品貯存在規定的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的試驗。實(shí)時(shí)穩定性試驗中，注冊申請人宜根據產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運輸和貯存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)對產(chǎn)品進(jìn)行測試。

　　申請人可結合預期儲存溫度范圍、已有同類(lèi)產(chǎn)品歷史數據、器械和/或包裝材料穩定性數據等設定實(shí)時(shí)老化溫度。如產(chǎn)品具有專(zhuān)用的標準或指導文件規定實(shí)時(shí)老化溫度的，宜優(yōu)先采用。

　　實(shí)時(shí)穩定性試驗結果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時(shí)，應以實(shí)時(shí)穩定性試驗結果為準。

　　3.1.3 其他試驗條件的考慮

　　在加速及實(shí)時(shí)穩定性研究中，申請人宜根據產(chǎn)品特性和預期貯存條件進(jìn)行評估選擇合適的相對濕度，并提供選擇的理由和依據。一般建議相對濕度60%±10%。若濕度在有效期內對產(chǎn)品性能影響顯著(zhù)，建議申請人設置高濕度和/或低濕度等條件，對產(chǎn)品進(jìn)行最不利條件性能驗證。若相對濕度在有效期內對產(chǎn)品影響不大，可不對相對濕度進(jìn)行特殊要求。

　　如有其他因素顯著(zhù)影響產(chǎn)品的穩定性，建議設定適宜的試驗條件進(jìn)行驗證，如光照等。

　　3.2驗證試驗測試/評價(jià)項目

　　無(wú)論加速穩定性試驗還是實(shí)時(shí)穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。當沒(méi)有判定標準時(shí)，可采用零點(diǎn)時(shí)間性能數據作為測試項目的參照指標。

　　測試項目?jì)H需評估產(chǎn)品隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，包括器械自身性能測試和包裝系統性能測試兩方面。其中包裝系統性能測試主要目的是為了驗證包裝系統對微生物的屏障性能，即無(wú)菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持。如涉及產(chǎn)品的生物相容性隨時(shí)間可能發(fā)生改變的，還需進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。

　　3.3進(jìn)行驗證試驗的產(chǎn)品

　　醫療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行，適宜項目（如包裝系統性能）可采用無(wú)產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗證。

　　注冊申請人可對試驗產(chǎn)品進(jìn)行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表最?lèi)毫拥纳a(chǎn)情況，如進(jìn)行一個(gè)標準的滅菌周期后，附加一個(gè)或多個(gè)滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

　　3.4參考標準

　　建議醫療器械注冊申請人盡可能采用國家標準、行業(yè)標準和公認的國際標準中規定的方法/措施對其醫療器械產(chǎn)品貨架有效期進(jìn)行驗證，以減少驗證結果的偏差，提高驗證結論的準確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗證過(guò)程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。

　　3.5貨架有效期研究資料要求

　　注冊申請人在無(wú)源植入性醫療器械注冊時(shí)需提供詳細的貨架有效期研究資料，一般包含試驗條件（溫度/濕度、運輸條件）、測試項目、判定標準、加速老化參數（如適用）、測試時(shí)間點(diǎn)、樣品型號規格、批次及樣本量、測試數據結果及分析、試驗結論等。

　　注冊申請人若使用其生產(chǎn)的其他醫療器械產(chǎn)品的貨架有效期研究資料代替申報產(chǎn)品研究資料，需論證適宜性。

　?。ǘ┦褂梅€定性

　　宜將使用穩定性與貨架有效期研究進(jìn)行區分。產(chǎn)品應在正常使用、維護（如適用）情況下的生命周期內維持其安全性和有效性。植入部位和預期用途不同，影響其使用穩定性的因素也不同，適用時(shí)需考慮植入操作的影響。對于無(wú)源植入性醫療器械，使用穩定性一般可在性能研究中開(kāi)展驗證。

　?。ㄈ┻\輸穩定性

　　運輸穩定性通常通過(guò)模擬運輸試驗進(jìn)行，通過(guò)模擬運輸過(guò)程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動(dòng)、加速度等，產(chǎn)品不會(huì )發(fā)生性能、功能改變，包裝系統具有保護產(chǎn)品的能力。經(jīng)過(guò)模擬試驗后，觀(guān)察包裝外觀(guān)是否有不可接受的異?，F象，測試產(chǎn)品性能功能是否符合要求，證明運輸過(guò)程中的環(huán)境條件不會(huì )對醫療器械的特性和性能（包括完整性和清潔度）造成不利影響。對于含液體的醫療器械，還需考慮低溫或凍融情況。

　　運輸過(guò)程可能影響貨架有效期。如影響，模擬運輸可與貨架有效期合并進(jìn)行。模擬運輸可在老化前或老化后進(jìn)行。在老化前還是在老化后進(jìn)行，取決于是模擬先運輸至醫院儲存、還是模擬在生產(chǎn)商處儲存然后運輸兩種不同的情況。

　　三、參考文獻

　　[1]《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號）[Z].

　　[2]《醫療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第47號）[Z].

　　[3]《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監督管理局2021年第121號）[Z].

　　[4]醫療器械安全和性能的基本原則.（國家藥品監督管理局2020年第18號）[Z].

　　[5]Shelf Life of Medical Devices[Z],FDA Guidance,1991

　　[6]Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products[Z], FDA, 2008.

　　[7]Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices [Z].TuV SuD,2008.

　　[8]“USE-BY” DATE[Z]. MEDDEV 2.2/3 rev.3.1998.

　　[9]ASTM F 1980（07）,Standard Guide forAccelerated Aging of Sterile Barrier Systems for MedicalDevices[S].

　　[10]《化學(xué)藥物穩定性研究技術(shù)指導原則》[Z],國家藥品監督管理局，2005.

　　[11]王春仁.醫療器械加速老化實(shí)驗確定有效期的基本原理和方法[J].中國醫療器械信息.2008,14（5）:67-70.

　　附錄

貨架有效期驗證過(guò)程中涉及的部分標準

　　一、基本要求和質(zhì)量體系標準

　　1.ISO 11607-1 《最終滅菌醫療器械的包裝第1部分:材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統要求》

　　2.ISO 11607-2 《最終滅菌醫療器械的包裝第2部分成形、密封和裝配過(guò)程的確認要求》

　　二、包裝系統試驗方法標準

　　1.YY/T 0681系列標準

　　6.ASTM D 4169 《運輸集裝箱和系統性能測試》

　　7.ASTM F 1608 《透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗》

　　三、包裝材料標準

　　YY/T 0698系列標準