增材制造金屬植入物理化性能均一性研究指導原則（2022年第4號）

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國家藥監局器審中心關(guān)于發(fā)布增材制造金屬植入物理化性能均一性研究指導原則的通告（2022年第4號）

2022-03-01 14:00

　　為進(jìn)一步規范增材制造金屬植入物理化性能均一性研究的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《增材制造金屬植入物理化性能均一性研究指導原則》，現予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：增材制造金屬植入物理化性能均一性研究指導原則.doc

國家藥品監督管理局
醫療器械技術(shù)審評中心
2022年2月28日

　　附件

增材制造金屬植入物理化性能
均一性研究指導原則

　　增材制造（也稱(chēng)三維打印、3D打?。┦且粋€(gè)涉及多物理場(chǎng)相互耦合作用的制造過(guò)程，其制造產(chǎn)品的質(zhì)量穩定性受較為復雜且繁多的因素所影響。增材制造金屬植入物理化性能均一性是指經(jīng)增材工藝（包括熱處理、表面處理）制造的金屬植入物產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“植入物”）打印質(zhì)量的一致性，主要體現于植入物在成形室的不同位置、不同成形方向、同一工藝參數下同批次內、不同批次間生產(chǎn)的產(chǎn)品間，以及產(chǎn)品質(zhì)量與設計預期間的一致性，以下簡(jiǎn)稱(chēng)質(zhì)量均一性。為指導注冊申請人對增材制造金屬植入物的質(zhì)量均一性更好地進(jìn)行風(fēng)險識別和控制，同時(shí)為審評機構對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考，助力該類(lèi)產(chǎn)品的創(chuàng )新發(fā)展，特制定本指導原則。

　　本指導原則是對增材制造金屬植入物注冊申報時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量均一性的一般要求，不對其具有約束性，注冊申請人需依據具體產(chǎn)品的特性（如實(shí)體、多孔、表面質(zhì)量、特定結構等）和臨床實(shí)際使用情況確定本指導原則各項要求的適用性，并針對產(chǎn)品特性充分考慮最差情形、可接受的偏差范圍進(jìn)一步充實(shí)和細化注冊申報資料的相關(guān)內容。

　　本指導原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于采用粉末床熔融工藝，包括選區激光熔融（SLM）、電子束熔化（EBM）制造的用于患者匹配醫療器械的金屬植入物。其他增材制造工藝和定制式醫療器械不屬于本指導原則范圍，但相關(guān)產(chǎn)品或情形可參照本指導原則的適用部分。

　　二、質(zhì)量均一性的基本要求

　　質(zhì)量均一是為了確保在同一增材制造工藝參數下，植入物產(chǎn)品間及產(chǎn)品與設計預期的質(zhì)量差異在可接受的偏差范圍內。注冊申請人需明確所評價(jià)或對比產(chǎn)品的典型性、一致性（如在成形室的不同位置、不同方向、不同批次等），并確定可接受的偏差范圍。

　　在性能研究中，注冊申請人需對產(chǎn)品在化學(xué)成分、幾何結構、顯微組織、力學(xué)性能等方面的一致性進(jìn)行評價(jià)或對比。具體包含：化學(xué)成分、尺寸、多孔結構、內部質(zhì)量（缺陷、金屬粉末殘留等）、顯微組織、表面質(zhì)量（表面缺陷、表面粗糙度）、動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能（剪切性能、壓縮性能、拉伸性能、彎曲性能、扭轉性能）、耐腐蝕性和金屬離子析出等。

　　注：增材制造金屬植入物在進(jìn)行質(zhì)量均一性評價(jià)時(shí)，成形方向和位置的描述可參考ISO/ASTM 52921中的規定，并在各研究中詳細記錄試樣成形位置、成形方向以及取樣方向等信息。

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　　提供植入物化學(xué)成分信息及符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準（如有相關(guān)標準），提供由相關(guān)標準推薦方法進(jìn)行的化學(xué)成分測試結果。對于無(wú)適用標準產(chǎn)品，還需提供化學(xué)成分含量接受限制定依據并開(kāi)展化學(xué)成分檢測方法學(xué)研究和驗證。產(chǎn)品間化學(xué)成分的波動(dòng)需在可接受的質(zhì)控范圍內。

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　　明確植入物的尺寸，用通用量具、專(zhuān)用檢具或測量?jì)x器檢測，不同產(chǎn)品均需符合相應的設計尺寸及公差要求。

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　　評價(jià)植入物的多孔結構特征，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、內部連通性等，不同產(chǎn)品均需符合質(zhì)控要求。

　?。ㄋ模﹥炔抠|(zhì)量

　　采用合適的方法進(jìn)行內部質(zhì)量（缺陷、金屬粉末殘留等）的檢測，并記錄樣品成形方向及擺放位置，不同產(chǎn)品的測試結果均需符合質(zhì)控要求。

　?。ㄎ澹╋@微組織

　　明確植入物顯微組織特征（適用于含有全致密實(shí)體結構的植入物）。需明確樣品在熱處理等工藝過(guò)程與植入物產(chǎn)品實(shí)現過(guò)程的一致性。取樣時(shí)，需從相應產(chǎn)品或隨爐樣上取樣，記錄試樣成形位置、成形方向，以及取樣方向，取樣觀(guān)察面需至少包含沿成形方向面和垂直成形方向面，不同觀(guān)察面的差異需在明確的可接受范圍內。

　?。┍砻尜|(zhì)量

　　需明確植入物表面為非機加工還是機加工表面（不包括內表面），對有質(zhì)量不均一風(fēng)險的表面予以臨床可接受性評價(jià)，確保差異在可接受質(zhì)控范圍內。

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　　需明確植入物實(shí)體外表面部分的表面粗糙度，測試結果需符合設計要求和臨床需求。

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　　需對植入物的力學(xué)性能進(jìn)行評價(jià)，包括動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能（剪切性能、壓縮性能、拉伸性能、彎曲性能、扭轉性能等），注冊申請人可根據植入物特性選擇測試項目開(kāi)展檢測和研究，測試項目需覆蓋臨床需求。測試結果需符合所制定的可接受標準，同時(shí)需明確該接受標準的臨床可接受性。取樣時(shí)需考慮選取不同方向及位置的測試樣品進(jìn)行測試對比，闡述不同方向及位置力學(xué)性能的差異。

　　上述性能指標測試時(shí)可在植入物上直接取樣，也可采用同爐批次樣塊、可代表植入物的打印試樣等替代植入物開(kāi)展檢測，闡述選擇樣塊/試樣與植入物的一致性，檢測樣塊需可代表植入物化學(xué)成分、多孔結構等方面特征。對需經(jīng)表面處理、熱處理等工藝的植入物，需選擇與其工藝一致的樣塊進(jìn)行檢測。

　?。ň牛┠透g性和金屬離子析出

　　植入物的表面形貌、物相組成與成形方向相關(guān)，從而導致耐腐蝕性存在差異，因此需對植入物的耐腐蝕性和金屬離子析出的可能性及行為進(jìn)行研究，不同擺放情形均需滿(mǎn)足臨床可接受性。

　　三、質(zhì)量均一性的工藝要求

　　在性能研究中，注冊申請人需對增材制造所使用的軟件、設備、粉末原材料、增材制造工藝及后處理工藝、人員等方面可能造成質(zhì)量不均一的典型要素進(jìn)行闡述，說(shuō)明影響因素、可能的風(fēng)險、質(zhì)控指標等。注冊申請人需明確經(jīng)驗證的數值可波動(dòng)范圍及臨床可接受性。此部分研究需結合本指導原則第二部分的要求開(kāi)展。

　?。ㄒ唬┲踩胛镔|(zhì)量均一性工藝要求相關(guān)要素

　　1.軟件

　　增材制造所使用的模型文件需符合GB/T 35352的要求，需對三維設計軟件輸出的模型文件進(jìn)行驗證，包括不同軟件輸出模型的一致性（如適用）以及輸出模型文件與增材制造設備之間的兼容性，確保輸出模型數據的正確性、完整性和可重復性，需明確所使用軟件名稱(chēng)和版本號。對軟件更新或升級的情況，必要時(shí)進(jìn)行再次確認。

　　2.設備

　　需明確增材制造過(guò)程及熱處理、表面處理所使用的設備，并建立完善的設備安裝確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在規定的的環(huán)境中被正確地使用。定期對設備的控制程序進(jìn)行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免由控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，需及時(shí)確認。需闡述不同設備（如適用）使用同一工藝參數進(jìn)行制造產(chǎn)品質(zhì)量之間的差異性，并明確差異的控制方法和臨床可接受性。

　　3.粉末原材料

　　粉末作為產(chǎn)品成形的原材料，其特性直接影響產(chǎn)品的各項性能。需提供詳細的材質(zhì)單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等，并需明確其所符合的標準（如適用）。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質(zhì)證明文件、供銷(xiāo)關(guān)系證明文件（如供銷(xiāo)協(xié)議）、質(zhì)量標準及驗證報告。注冊申請人需對粉末可回收次數、新舊粉末混合比例（如適用）等進(jìn)行規定，并提供同批次粉末連續使用以及不同批次粉末對打印過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量均一性影響的驗證資料。

　?。ǘ┲踩胛镔|(zhì)量均一性相關(guān)工藝參數要求

　　1.增材制造工藝參數

　　根據選用的增材制造工藝并結合植入物性能要求，明確增材制造工藝參數，并對工藝參數進(jìn)行驗證，評估使用該參數制造的產(chǎn)品性滿(mǎn)足預期性能要求情況，并驗證增制造工藝的穩定性。如果工藝參數發(fā)生變化，需論證相關(guān)性能不低于原有要求。

　　研究下列參數對植入物質(zhì)量均一性的影響，包括植入物在打印空間中的能量源功率密度、放置位置、成形方向、打印層厚、放置間距，以及打印支撐物的位置、類(lèi)型和數量等，并考慮多批次連續/不連續加工對工藝穩定性的影響。

　　2.后處理工藝參數

　　因增材制造的成形原理與傳統的機加工成形原理不同，導致其生產(chǎn)的產(chǎn)品性能受到一定影響，例如：極高的冷卻速度使Ti-6Al-4V中生成了小晶團尺寸的針狀α'結構，這延遲了塑性變形的開(kāi)始，從而造成了Ti-6Al-4V的高強度和較低的延展性，需通過(guò)熱處理工藝來(lái)優(yōu)化金相結構，使其具備更好的力學(xué)性能。增材制造產(chǎn)品需要熱處理提升機械性能或解決制造缺陷的情況下，熱處理工藝作為特殊工藝，注冊申請人需結合自身產(chǎn)品的性能要求，選擇合適方法并進(jìn)行驗證。后處理還可能包括機加工、熱等靜壓、支撐物或殘留粉末的去除、清洗及表面處理等。需評估后處理工藝對植入物質(zhì)量均一性的影響，并制定相應的質(zhì)量控制方法和流程。

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