眼科激光光凝機注冊審查指導原則（2022年第6號）

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國家藥監局器審中心關(guān)于發(fā)布眼科激光光凝機注冊審查指導原則的通告（2022年第6號）

2022-03-09 09:00

　　為進(jìn)一步規范眼科激光光凝機的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《眼科激光光凝機注冊審查指導原則》，現予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：眼科激光光凝機注冊審查指導原則.doc

國家藥品監督管理局
醫療器械技術(shù)審評中心
2022年3月4日

眼科激光光凝機注冊審查指導原則

　　本指導原則旨在指導注冊申請人對眼科激光光凝機注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

　　本指導原則是對眼科激光光凝機的一般要求，注冊申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

　　本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于利用激光作用于生物組織產(chǎn)生熱效應，預期用于治療視網(wǎng)膜病變的眼科激光設備。根據2017版《醫療器械分類(lèi)目錄》，產(chǎn)品管理類(lèi)別為第三類(lèi)，分類(lèi)編碼為16-05-02。

　　二、注冊審查要點(diǎn)

　?。ㄒ唬┍O管信息

　　1.產(chǎn)品名稱(chēng)

　　應為通用名稱(chēng)，并符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》和國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱(chēng)要求。產(chǎn)品名稱(chēng)由一個(gè)核心詞和不超過(guò)三個(gè)的特征詞組成。產(chǎn)品僅用于通過(guò)光熱效應作用于眼組織，產(chǎn)生凝固的效果用于治療視網(wǎng)膜疾病的目的，核心詞應為激光光凝機。若產(chǎn)品的作用機理同時(shí)包含了光致爆破效應，可命名為激光治療機。

　　通常情況下，激光設備的三個(gè)特征詞應包含脈沖特性、工作物質(zhì)和技術(shù)特征詞，特征詞中多工作物質(zhì)可以缺省。產(chǎn)品名稱(chēng)中，核心詞應體現激光設備光凝/治療的特征。特征詞通常應包含眼科，如眼科半導體激光光凝機；若申報產(chǎn)品的適用范圍不局限于眼科，可不體現，如倍頻固體激光治療機。特征詞還應根據光凝機的工作物質(zhì)，進(jìn)一步說(shuō)明產(chǎn)品特點(diǎn)，如倍頻Nd:YAG、半導體、倍頻Nd:YVO4等。若申報產(chǎn)品可激發(fā)產(chǎn)生不同波長(cháng)的激光，特征詞可增加雙波長(cháng)或多波長(cháng)的描述，如眼科多波長(cháng)固體激光治療機。

　　2.注冊單元劃分

　　根據《醫療器械注冊與備案管理辦法》第一百一十一條，同時(shí)需參考《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。結合光凝機產(chǎn)品技術(shù)點(diǎn)，注冊單元劃分建議符合以下原則：

　?。?）不同波長(cháng)的單一波長(cháng)激光設備應劃分為不同的注冊單元，例如激光器只產(chǎn)生532nm波長(cháng)與只產(chǎn)生577nm波長(cháng)的設備應劃分為不同的注冊單元。同一設備若含多個(gè)波長(cháng)，不涉及注冊單元劃分。

　?。?）結構組成不同的設備應劃分為不同的注冊單元，例如，激光主機需要和其他傳輸部件配合使用的設備，與激光模塊和裂隙燈顯微鏡集成的設備，應劃分為不同的注冊單元。

　　3.結構組成

　　應概述光凝機關(guān)鍵部件并提供結構示意圖，一般包括主機、激光應用部件（如眼內光纖/裂隙燈顯微鏡/裂隙燈適配器/間接檢眼鏡）、腳踏開(kāi)關(guān)、激光防護眼鏡等。還應詳述主機內部的結構，明確光凝機、光束傳輸部件、光束掃描控制部件（如適用）的結構。對于多種型號規格的產(chǎn)品，應列表和/或提供圖示，說(shuō)明各型號之間的異同，如：結構組成或配置的差異，不同型號主要功能的差異應當包括適應證及治療組織位點(diǎn)。

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　　應明確申報產(chǎn)品對《醫療器械安全和性能的基本原則》（附件1）中各項要求的適用性。對于不適用的要求，應當逐項說(shuō)明不適用的理由。對于適用要求，應逐項說(shuō)明為符合要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。關(guān)于證明各項要求符合性的文件，如果包含在產(chǎn)品注冊申報資料中，應當說(shuō)明其在申報資料中的具體位置。對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據文件名稱(chēng)及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。證明各項要求符合性的文件舉例：風(fēng)險分析報告第6章質(zhì)量管理體系文件《產(chǎn)品防護控制程序》。

　?。ㄈ┚C述資料

　　1.工作原理

　　根據產(chǎn)品自身結構特點(diǎn)闡述各關(guān)鍵組件的工作原理。例如，激光發(fā)生的原理、光束傳輸及控制的原理，可根據產(chǎn)品實(shí)際研發(fā)情況進(jìn)行描述，明確激光的工作物質(zhì)和激光放大方式?？山Y合光凝機結構圖和配合不同應用部件的光路圖進(jìn)行說(shuō)明。如有多個(gè)波長(cháng)，需分別描述各波長(cháng)的激光發(fā)生原理及輸出方式。舉例見(jiàn)附件2。

　　2.作用機理

　　應詳述產(chǎn)品發(fā)生的激光與生物組織相互作用（明確作用的色基）的機理。應當分別描述不同波長(cháng)、不同激光輸出方式（工作模式）下作用于何種靶組織，采用了何種能量參數范圍，滿(mǎn)足了什么樣的臨床需求，可治療什么樣的疾?。ㄟm應證）。

　　3.適用范圍和禁忌證

　　不同波長(cháng)的激光應分別描述適用范圍/適應證。如：在醫療機構中使用，532nm及659nm可用于視網(wǎng)膜光凝；577nm可用于視網(wǎng)膜和脈絡(luò )膜血管和結構異常的視網(wǎng)膜光凝。視網(wǎng)膜光凝的適應證包括增殖型和嚴重非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變、脈絡(luò )膜新生血管、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜撕裂和脫離、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等。

　　禁忌證應說(shuō)明光凝機不適宜應用的某些疾病、情況或特定的人群。例如，全視網(wǎng)膜光凝的禁忌證包括角膜感染性炎癥、嚴重的葡萄膜炎合并滲出、屈光間質(zhì)混濁不能看清視網(wǎng)膜等。光凝治療的禁忌證包括禁忌黃斑拱環(huán)內（直徑500μm）病灶光凝治療、近視性脈絡(luò )膜新生血管的光凝治療等。

　　4.與其他同類(lèi)產(chǎn)品的區別

　　應提供同品種對比產(chǎn)品（在國、內外已上市產(chǎn)品）或前代產(chǎn)品的信息，并闡述申請注冊的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品研究開(kāi)發(fā)所參照的理由。描述產(chǎn)品有哪些改進(jìn)，改進(jìn)的意義是什么，解決了哪些技術(shù)問(wèn)題或臨床問(wèn)題。同時(shí)，在對比表中需說(shuō)明申請注冊產(chǎn)品和參照產(chǎn)品在工作原理、作用機理、結構組成、性能指標以及適用范圍等方面的異同。

　　5.包裝說(shuō)明

　　提供整機的外包裝及內部各組件的包裝情況。如產(chǎn)品組成中包含一次性使用無(wú)菌附件（如眼內光纖），則提供該附件與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。

　　6.明確與其配合使用的裝置

　　光凝機配合不同應用部件，如裂隙燈顯微鏡適配器、眼內光纖、全視網(wǎng)膜光凝適配器、多點(diǎn)掃描適配器等，應說(shuō)明其連接方式，提供配合使用裝置的相關(guān)信息，如生產(chǎn)企業(yè)、型號、注冊證書(shū)（如有）。

　?。ㄋ模┓桥R床資料

　　1.產(chǎn)品風(fēng)險分析

　　眼科激光光凝機主要的風(fēng)險包括能量危害、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、與使用有關(guān)的危害、功能失效及老化有關(guān)的危害等，可參考YY/T 0316的條款對每種可能涉及的危害識別評估，形成風(fēng)險分析管理報告。舉例見(jiàn)附件3。

　　2.產(chǎn)品性能研究

　　應明確所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。結合產(chǎn)品的作用機理詳述性能指標（如功率/能量、脈寬、重復頻率等）確定的依據，并提供各激光輸出方式（脈沖、脈沖串等）的波形圖。研究資料中性能、功能指標的確定依據應明確，不能籠統地描述為“依據同類(lèi)產(chǎn)品特點(diǎn)”、“依據產(chǎn)品的臨床需求確定”，應說(shuō)明是產(chǎn)品的什么特點(diǎn)，何種臨床需求。對于參考同類(lèi)產(chǎn)品確定的，應提供同類(lèi)產(chǎn)品的相關(guān)資料。適用的國家標準、行業(yè)標準中，如果有不適用的條款，也應將不適用的條款及理由予以說(shuō)明。對于依據國家標準、行業(yè)標準設定的指標，如性能參數可參考YY 1289，應關(guān)注標準中是否給出了具體的數值，對于未給出具體要求的，應說(shuō)明申報產(chǎn)品性能指標確定的依據。對于特殊功能，應詳細說(shuō)明工作原理和作用機理并提交相應的驗證資料。如產(chǎn)品組成中包含透鏡，則應明確透鏡對申報產(chǎn)品輸出中心波長(cháng)的透過(guò)率，并提交支持性資料。

　　光凝機的關(guān)鍵性能參數應能反映技術(shù)特征并在產(chǎn)品技術(shù)要求中體現，至少包括峰值波長(cháng)、光束發(fā)散角（或會(huì )聚角）、光斑尺寸、脈沖功率/能量范圍、激光輸出方式、脈沖特性等；掃描功能（若有）應給出掃描參數，至少包括：掃描圖形及排列方式、圖形尺寸、光斑尺寸、掃描次數、點(diǎn)個(gè)數、點(diǎn)間隙等；若光凝機以脈沖串的方式進(jìn)行輸出，還應給出子脈沖寬度和間隔的設定依據。

　　還應詳述產(chǎn)品調節能量的方式，如調節能量還是調節脈寬或調節功率。若是調節脈寬或功率，提供詳細對應數據表（不同能量下的脈寬和功率）。如果能量參數相比已上市的產(chǎn)品做出改進(jìn),應詳細說(shuō)明改進(jìn)是如何實(shí)現的。是通過(guò)設計改進(jìn)、關(guān)鍵元器件更換、還是因為生產(chǎn)工藝改進(jìn)或試驗方法更改、軟件調節激光輸出方式等。

　　區別于同類(lèi)產(chǎn)品的特征是技術(shù)審評關(guān)注的重點(diǎn)，除了描述能量參數的設置（功率或能量、脈寬、重復頻率等），產(chǎn)品調節能量的方式（調脈寬還是調頻率），脈沖特征，還應提交激光脈沖形成機制（軟件調、開(kāi)關(guān)調、Q開(kāi)關(guān)的光電器件調等），波形實(shí)測圖、光束質(zhì)量（光斑均勻性、光斑能量分布圖、光斑圖形）等研究資料。

　　3.生物相容性評價(jià)研究

　　生物相容性評價(jià)可根據GB/T 16886.1和《關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審評指南的通知》的要求進(jìn)行。應對產(chǎn)品各結構組成（如：主機、激光應用部件（如眼內光纖/裂隙燈顯微鏡/裂隙燈適配器/間接檢眼鏡、激光防護眼鏡等）與患者和使用者接觸部分的生物相容性進(jìn)行評價(jià)。應以列表的形式明確各部位材質(zhì)（包括名稱(chēng)\牌號\結構式\分子式等）。如應用新材料，建議詳述其理化性能和生物學(xué)特性。如在說(shuō)明書(shū)中明確“使用者需佩戴手套操作、患者需使用墊紙等”，可不對接觸部分進(jìn)行生物相容性評價(jià)?？蓞⒖肌夺t用激光光纖產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》、《裂隙燈顯微鏡注冊技術(shù)審查指導原則》中的相關(guān)要求。眼內激光光纖若開(kāi)展生物學(xué)試驗的應考慮評價(jià)眼刺激。

　　4.清洗消毒滅菌工藝研究

　　光凝機的主機、裂隙燈顯微鏡、激光防護眼鏡、間接檢眼鏡等若涉及終端用戶(hù)消毒及滅菌，制造商應當明確推薦的消毒及滅菌工藝（方法和參數）以及所推薦消毒及滅菌方法確定的依據。

　　眼內激光光纖一般應為一次性使用無(wú)菌產(chǎn)品，應明確是生產(chǎn)企業(yè)滅菌后交付還是用戶(hù)滅菌。應明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平，并提供滅菌確認報告。對于采用輻照滅菌的，應當提供最大可接受劑量、滅菌劑量以及劑量分布的研究。如果滅菌使用的方法容易出現殘留，應當明確殘留物的信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

　　5.產(chǎn)品有效期及包裝研究

　　光凝機的主機、裂隙燈顯微鏡、激光防護眼鏡、間接檢眼鏡等使用期限一般主要取決于使用過(guò)程中部件及元器件的損耗、老化等，應按照聲稱(chēng)的使用期限進(jìn)行老化/疲勞試驗，也可對影響設備使用期限的關(guān)鍵部件進(jìn)行老化/疲勞試驗，例如設備中不可更換（或更換成本高）的部件，并提供相應的研究資料。研究資料應能證明上述部件按照所聲稱(chēng)的使用期限，經(jīng)過(guò)老化/疲勞試驗后，產(chǎn)品性能和安全仍符合預期的要求。使用期限也可基于已有數據進(jìn)行合理的推斷、分析、計算得出，但應提供詳細的說(shuō)明及支持性資料?？蓞⒖肌队性瘁t療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則》的要求。

　　無(wú)菌包裝的眼內激光光纖，可參照YY/T 0681.1、YY/T 0681.2、YY/T 0681.3、YY/T 0681.4的條款提交貨架有效期和包裝研究資料，不同包裝的產(chǎn)品需分別提供。貨架有效期的研究資料應當能證明在有效期內光纖的安全有效性。

　　注冊申請人應結合聲稱(chēng)的儲運條件開(kāi)展包裝和環(huán)境試驗研究，并論述研究設置的合理性?？蓞⒖枷嚓P(guān)標準進(jìn)行論述，例如GB/T14710。應模擬在貯存和運輸過(guò)程中的情形開(kāi)展研究，證明產(chǎn)品在所聲稱(chēng)的儲運條件下不會(huì )發(fā)生性能、功能改變，包裝系統具有保護產(chǎn)品的能力。經(jīng)過(guò)模擬試驗后，觀(guān)察包裝外觀(guān)是否有不可接受的異?，F象，對產(chǎn)品進(jìn)行性能測試，證明運輸和環(huán)境測試后產(chǎn)品能夠保持其完整性和功能性。

　　6.軟件及網(wǎng)絡(luò )安全研究

　　產(chǎn)品結構組成中若包含作為醫療器械組成部分（嵌入式軟件和/或獨立軟件）的軟件，應按照《醫療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》的要求提供一份單獨的醫療器械軟件描述文檔，內容包括基本信息、實(shí)現過(guò)程和核心算法三部分內容，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復雜程度。同時(shí)，應出具關(guān)于軟件版本命名規則的聲明，并明確軟件完整版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)行所用的標識版本。

　　產(chǎn)品若符合《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊技術(shù)審查指導原則》中的適用情形，應提交網(wǎng)絡(luò )安全描述文檔，并在產(chǎn)品技術(shù)要求中規定相應的性能指標。

　　7.其他安全有效性的研究資料

　　對于臨床醫生來(lái)講，在一定條件下，若凝固同一組織的能量恒定，功率提高，手術(shù)時(shí)間減少，手術(shù)效率會(huì )提高。由于眼內各組織厚度值較低，尤其是視網(wǎng)膜組織，功率提高也許會(huì )傷害視神經(jīng)細胞，增加視野范圍減小、視功能減退的風(fēng)險；若調整脈寬、脈沖間隔，延長(cháng)手術(shù)時(shí)間，會(huì )導致熱能量累積，增加傳導至周邊組織的風(fēng)險，也會(huì )影響視野范圍、視功能。因此，應當提交量效關(guān)系及熱損傷的研究資料。

　　量效關(guān)系及熱損傷研究應為申報產(chǎn)品臨床前的體內外試驗（離體及在體的動(dòng)物試驗、臺架試驗等）、臨床試驗等一項或多項研究所獲得數據的分析和總結。至少應評價(jià)光凝機在不同波長(cháng)下的各種工作模式、激光輸出方式等對臨床使用（應包括各種適應證或各種類(lèi)型的組織）的影響，并提交研究報告。應在使用說(shuō)明書(shū)中給出相關(guān)的信息，如梯度功率與光凝組織厚度的量效關(guān)系。

　　8.動(dòng)物試驗

　　8.1決策開(kāi)展動(dòng)物試驗

　　可參考《醫療器械動(dòng)物試驗研究技術(shù)審查指導原則第一部分：決策原則》。在申報產(chǎn)品的研發(fā)早期，設計輸入及輸出的階段時(shí)，為降低注冊申請人研究負擔，激光產(chǎn)品的性能評估（光凝效率、熱損傷范圍）可選擇臺架試驗或離體組織試驗。如已有上述情形的初步研究或證據時(shí)，也可直接開(kāi)展動(dòng)物試驗研究。當體外試驗不能充分評估光凝機在臨床應用中的安全有效性的風(fēng)險時(shí)，需要開(kāi)展體內動(dòng)物試驗。通過(guò)體內動(dòng)物試驗可以更客觀(guān)、完整的提供支持光凝機作用于眼內組織的可行性、安全性的證據。

　　應當對申報產(chǎn)品能量參數的設置、激光與靶組織的作用機理、適用范圍及適應證等因素進(jìn)行綜合考量，結合已有的研究或證據，開(kāi)展適當的風(fēng)險分析評估后，決策是否需要開(kāi)展動(dòng)物試驗。決策時(shí)至少應當評估以下幾種情形：

　　8.1.1相比于已上市的產(chǎn)品，選擇一種新的激光波長(cháng)作用于原適用范圍中的靶組織（視網(wǎng)膜）。例如：已上市的產(chǎn)品中，激光器波長(cháng)設置為綠光采用532nm或黃光采用577nm或紅光采用659 nm、810nm，而申報產(chǎn)品采用一種全新的波長(cháng)的情況；

　　8.1.2相比于已上市的產(chǎn)品，選擇一種新的激光作用機理作用于原適用范圍中的靶組織。例如：申報產(chǎn)品的輸出方式是通過(guò)軟件控制調制出閾值下的脈沖波實(shí)現生物刺激效應，而已上市產(chǎn)品采用的是連續波及脈沖波的情況；

　　8.1.3相比于已上市的產(chǎn)品，選擇一種新的能量參數范圍作用于原適用范圍中的靶組織，如申報產(chǎn)品設置的治療參數（功率或能量、脈寬、脈沖間隔、光斑大小等）與已上市產(chǎn)品有明顯差異，可能引發(fā)新的安全性風(fēng)險的情形。

　　對于風(fēng)險評估后決策需要開(kāi)展動(dòng)物試驗的情況，若需要開(kāi)展臨床試驗，動(dòng)物試驗應在臨床試驗前完成。動(dòng)物試驗可以為臨床試驗的方案提供依據，預測在臨床試驗中可能出現的不良事件，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔的風(fēng)險。動(dòng)物試驗還可作為臨床評價(jià)的重要資料。

　　8.2動(dòng)物試驗類(lèi)型及目的

　　應能反映光凝機不同波長(cháng)下的各種工作模式或激光輸出方式與臨床應用的量效關(guān)系及熱損傷情況，應包括驗證申報產(chǎn)品不同能量參數對視網(wǎng)膜光凝及周邊非治療區域熱擴散情況，且研究結果應能用于評價(jià)申報產(chǎn)品的可行性、安全性。

　　建議詳細說(shuō)明選擇試驗動(dòng)物模型的依據。動(dòng)物數量可按照試驗設計需求自行設定。如選擇的動(dòng)物模型對于產(chǎn)品應用于人體的安全有效性分析具有局限性，應對研究結果的影響進(jìn)行詳細說(shuō)明。

　　動(dòng)物試驗應能觀(guān)察到產(chǎn)品作用于動(dòng)物之前、之后不同時(shí)間點(diǎn)的組織狀態(tài)，研究中應選擇的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，應有合理依據。由于動(dòng)物模型和人體之間組織損傷與愈合應答存在差異以及不同激光產(chǎn)品能量參數設置存在差異性，因此本指導原則推薦用于評估安全性的最終觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)僅供參考。

　　建議考慮對產(chǎn)品不同模式下的能量參數包括功率或能量、光斑大小、脈寬及脈沖間隔（若有）等關(guān)鍵性能參數進(jìn)行評價(jià)，且結果應能滿(mǎn)足臨床使用需求。

　　推薦術(shù)前、術(shù)后對組織狀態(tài)進(jìn)行影像學(xué)評估，如光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查或組織病理學(xué)評估。

　　試驗研究中，建議盡可能對臨床相關(guān)的安全性事件進(jìn)行觀(guān)察，如視網(wǎng)膜前和視網(wǎng)膜下纖維化/增殖、脈絡(luò )膜新生血管形成、視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜穿孔等。

　　動(dòng)物試驗舉例詳見(jiàn)附件4。

　　9.產(chǎn)品技術(shù)要求

　　應按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求結合激光產(chǎn)品的特點(diǎn)設置條款，存在多種型號的，應明確不同型號之間的異同。若含有軟件，應明確軟件發(fā)布版本和軟件完整版本號的命名規則。

　　性能指標中須對激光輸出特性參數做出要求，對與光凝機配合使用的各附件分別做出要求，還應給出軟件功能、網(wǎng)絡(luò )安全、環(huán)境適應性和安全的要求。激光性能參數可參照YY 1289的適用條款進(jìn)行要求，若包含圖形掃描功能，還應制定：掃描圖形、圖形尺寸、光斑尺寸、掃描次數、點(diǎn)個(gè)數、點(diǎn)間隙等掃描參數；若脈沖串包含子脈沖，還應制定脈沖串寬度、脈沖串間隔、子脈沖寬度、子脈沖間隔等參數。

　　配合使用的附件可根據申報的適用性做出相應要求，如光纖可參照YY/T 0758，裂隙燈顯微鏡可參照YY 0065，間接檢眼鏡可參照YY 0633的要求制定。腳踏開(kāi)關(guān)應符合YY 1057的要求；激光防護鏡上應標明防護的波長(cháng)（或波長(cháng)范圍），可見(jiàn)光透射比≥30%；光密度值≥4。

　　軟件功能及網(wǎng)絡(luò )安全可根據產(chǎn)品的實(shí)際情況編寫(xiě)。如軟件功能包括數據導出功能、視頻或圖像的記錄功能等。網(wǎng)絡(luò )安全功能給出：數據接口、存儲格式和傳輸協(xié)議、用戶(hù)訪(fǎng)問(wèn)控制程序、軟件更新的程序等。

　　此外，還應注意控制裂隙燈顯微鏡及目鏡處激光輻射保證反射或透射至醫生處的能量在安全范圍內，應參照行標合理設置激光器的峰值波長(cháng)允差范圍，應給出各激光輸出方式下的波形實(shí)測圖。

　　10.檢驗報告

　　檢驗產(chǎn)品典型性：原則上，同一注冊單元選擇結構最復雜、功能最多、技術(shù)指標最高的型號進(jìn)行性能和電氣安全檢測。如果檢測一個(gè)型號不能覆蓋其他型號的全部性能功能，則可對其他型號不能覆蓋的部分進(jìn)行差異檢測。EMC檢測如有典型型號覆蓋的應當由檢測機構出具相關(guān)文件。技術(shù)審評重點(diǎn)關(guān)注檢測內容是否與產(chǎn)品技術(shù)要求一致，應包括所有的產(chǎn)品結構組成。

　?。ㄎ澹┡R床評價(jià)資料

　　光凝機不屬于列入《免于臨床評價(jià)醫療器械目錄》中的產(chǎn)品，應當依據所申報產(chǎn)品的結構組成、性能參數和預期用途等，按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求，提供相應的臨床評價(jià)資料。

　?。┊a(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》、GB9706.1、GB7247.1、GB9706.20、YY0505中有關(guān)產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)及標簽的相關(guān)要求。說(shuō)明書(shū)至少應包含以下內容：產(chǎn)品型號規格及功能；產(chǎn)品的適用范圍及適應證、禁忌證、不良反應/副作用；產(chǎn)品安裝和使用說(shuō)明或者圖示；符合ISO15004的相關(guān)內容（若適用）；設備的基本參數相關(guān)內容應與產(chǎn)品技術(shù)要求、檢驗報告等其他注冊資料一致；生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期、運輸、儲存條件。適應證應明確具體的術(shù)式或疾病，如：中心性漿液性脈絡(luò )膜視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞/視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞引起的黃斑水腫，脈絡(luò )膜新生血管。應當明確產(chǎn)品在醫療機構使用；應明確目標用戶(hù)及其操作該產(chǎn)品應當具備的技能/知識/培訓。

　　警告及注意事項至少包括：使用資質(zhì)的要求，如只能由經(jīng)過(guò)培訓的專(zhuān)業(yè)的醫務(wù)人員操作；電磁兼容方面相關(guān)的警告及措施；不應放置在影響本產(chǎn)品運行和性能的位置的警告；應給出清洗、消毒、滅菌的說(shuō)明；對于一次性使用的附件或部件，應有不可重復使用的警告；對檢修人員、銷(xiāo)售商及相關(guān)人員，應提供說(shuō)明如何檢修產(chǎn)品的調整裝置及其工作過(guò)程。應提示治療光束對周邊人員造成潛在的能量危害并提供相應的防護措施。

　　標簽應當符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》。醫療器械標簽因位置或者大小受限而無(wú)法全部標明上述內容的，至少應當標注產(chǎn)品名稱(chēng)、型號、規格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標簽中明確“其他內容詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)”。

　　三、參考文獻

　　[1] Peng Q, Juzeniene A, Chen J Y, et al. Lasers in medicine [J]. Reports on Progress in Physics, 2008, 71（5）: 1–28.

　　[2] 國家食品藥品監督管理總局關(guān)于發(fā)布醫療器械分類(lèi)目錄的公告（2017年第104號） [EB/OL]. https://www. nmpa.gov. cn/ylqx/lqxggtg/ylqxqtgg/20170904150301537.html

　　[3] 國家藥品監督管理局關(guān)于發(fā)布醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導原則的通告（2021年第75號）[EB/OL]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210927153130147.html?type=pc&m=

　　附件：1.醫療器械安全和性能的基本原則舉例
　　　　　2. 眼科激光光凝機的工作原理及作用機理
　　　　　3. 眼科激光光凝機風(fēng)險分析資料要求
　　　　　4. 動(dòng)物試驗舉例

　　附件1

醫療器械安全和性能的基本原則舉例

　　附件2

眼科激光光凝機的工作原理及作用機理

　　一、工作原理

　　光凝機一般包括主機、激光應用部件（如眼內光纖、裂隙燈顯微鏡、裂隙燈適配器、間接檢眼鏡）、和/或其他輔助設備，有些是主機、激光應用部件與裂隙燈顯微鏡集成一體（如圖1所示）。以半導體泵浦的固體532nm激光為例，說(shuō)明光凝機激光發(fā)生的原理（如圖2所示），激光二極管發(fā)射泵浦光，泵浦光經(jīng)過(guò)聚焦準直后照射至激光工作物質(zhì)（Nd:YVO4），發(fā)生受激輻射后激發(fā)出1064nm光子；1064nm光子在全反鏡和輸出鏡之間反射，互相之間不斷發(fā)生相干放大形成1064nm激光；1064nm激光經(jīng)過(guò)倍頻晶體后，發(fā)生非線(xiàn)性光學(xué)效應中的二次諧波效應，一部分轉化為532nm激光，透過(guò)輸出鏡形成532nm激光輸出；532nm激光經(jīng)過(guò)偏振片和分光鏡，小部分被發(fā)射至能量探測器，轉化為電信號反饋至控制及安全電路，大部分輸出至光纖聚焦鏡，經(jīng)過(guò)光纖聚焦鏡后，與調節至同光路的瞄準光，一起從激光耦合口輸出（如圖3所示），通過(guò)激光應用部件，如眼內光纖、裂隙燈顯微鏡、裂隙燈適配器、間接檢眼鏡將激光引導到患者眼中。

　　二、作用機理

　　1.不同波長(cháng)的激光會(huì )被眼內不同的色素組織吸收，如視網(wǎng)膜色素上皮層或脈絡(luò )膜中的黑色素、血液中的血紅蛋白、葉黃素等（如圖4所示）。532nm為綠光，血紅蛋白和黑色素吸收高，黃斑區的葉黃素吸收少，視網(wǎng)膜色素上皮層吸收較多；560nm、577nm為黃光，氧合血紅蛋白吸收率最大，黑色素吸收少，葉黃素吸收相對較少, 脈絡(luò )膜毛細血管淺層吸收較多。810nm為近紅外光，血液中的血紅蛋白吸收較少，光透射率較高；與可見(jiàn)光波段相比，黑色素吸收較少，穿透力強，脈絡(luò )膜動(dòng)靜脈血管吸收較多而葉黃素幾乎不吸收。

　　2.常見(jiàn)的激光與組織的相互作用可分為熱效應、光化效應、光致爆破效應、壓強效應和生物刺激效應。當激光作用于人體組織時(shí)，這些效應很多都是同時(shí)發(fā)生的，并沒(méi)有嚴格的界限，在一定的條件下，以某種效應為主。光凝機涉及的主要包括兩種效應：

　?。?）激光熱效應，組織吸收激光能量后轉為熱能，激光能量被視網(wǎng)膜色素上皮層或脈絡(luò )膜中的黑色素和血液中的血紅蛋白吸收并產(chǎn)生熱量，導致組織溫度升高，蛋白質(zhì)變性產(chǎn)生凝固現象。

　?。?）生物刺激效應，也稱(chēng)為光的生物學(xué)效應。低強度激光照射組織，可引起部分細胞因子發(fā)生變化，達到刺激部分受體的目的，起到調節作用。

　　激光器與組織產(chǎn)生不同的效應決定不同臨床應用情形，如：

　　視網(wǎng)膜光凝，通過(guò)激光的熱效應，針對視網(wǎng)膜微血管缺血區或毛細血管無(wú)灌注區進(jìn)行治療，阻止眼內新生血管的發(fā)生和發(fā)展，改變視網(wǎng)膜區域的缺氧狀態(tài)?？捎糜谥委熖悄虿∫暰W(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等。

　　通過(guò)激光的生物學(xué)刺激效應，產(chǎn)生“閾值”（激光凝固組織所需的能量的臨界值）下的脈沖波，作用于視網(wǎng)膜色素上皮層，視網(wǎng)膜色素上皮細胞產(chǎn)生中等程度損傷，引起部分因子發(fā)生變化，如：血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）下調，熱休克蛋白70（HSP70）上調等?？梢詼p少新生血管及改變血管通透性，用于治療中心性漿液性脈絡(luò )膜視網(wǎng)膜病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫。

　　附件3

眼科激光光凝機風(fēng)險分析資料要求

　　產(chǎn)品風(fēng)險分析資料是對產(chǎn)品的風(fēng)險管理過(guò)程及其評審的結果予以記錄所形成的資料。

　　眼科激光光凝機的設計應能夠保證，當單個(gè)元件、部分發(fā)生故障時(shí)，不會(huì )引起不能接受的危害。應對由單個(gè)故障條件引起的，并與產(chǎn)品各功能有關(guān)的危害加以識別。對于每種危害，其產(chǎn)生傷害的可能性都應進(jìn)行評估，要考慮各種危害控制，以及對各故障條件引起的傷害可能性進(jìn)行評估。

　　一、眼科激光光凝機可能存在的危險

　　以下列出了眼科激光光凝機可能存在的危險情況，但不受以下危險的限制：

　　1.能量危險

　　在眼科激光光凝機的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和操作使用中，出現的能量危險，包括電氣危險、電場(chǎng)或磁場(chǎng)危險、非電離輻射危險、熱能危險和機械危險。

　　2.生化危險

　　生物相容性問(wèn)題或藥敏物質(zhì)導致患者的傷害。

　　3.操作危險

　　由于隨附資料不全面、標記不充分引起的誤操作導致的危險，也包括設備功能退化、治療數據錯誤、配件安全錯誤以及網(wǎng)絡(luò )安全防護不足等引起的危險。

　　4.信息危險

　　由不完整或錯誤的標記、說(shuō)明書(shū)、警告說(shuō)明導致的危險，也包括由于安裝說(shuō)明、維修說(shuō)明等資料不足引起的包括設備培訓、維修服務(wù)相關(guān)的危險。

　　眼科激光光凝機常見(jiàn)的危險示例見(jiàn)下表1：

表1 眼科激光光凝機常見(jiàn)的危險示例

　　二、風(fēng)險分析

　　風(fēng)險分析包括醫療器械適用范圍與安全性有關(guān)特征的判定、危害的判定、估計每個(gè)危險情況的風(fēng)險。風(fēng)險分析過(guò)程中要考慮正常使用條件下和非正常使用條件下合理的可預見(jiàn)的情況。

　　下表2為眼科激光光凝機常見(jiàn)危害、可預見(jiàn)的事件序列、危害處境和損害之間的關(guān)系舉例。

表2 眼科激光光凝機危害、可預見(jiàn)的事件序列、危害處境和損害之間的關(guān)系示例

　　三、風(fēng)險評價(jià)

　　對每個(gè)已判定的危害處境，注冊申請人應依據風(fēng)險管理計劃中制定的風(fēng)險可接受準則進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)，決定是否需要降低風(fēng)險。風(fēng)險評價(jià)的結果記入風(fēng)險管理文件中。

　　四、風(fēng)險控制

　　注冊申請人應對經(jīng)風(fēng)險評價(jià)后不可接受的或考慮可進(jìn)一步采取措施降低的風(fēng)險制定適當的風(fēng)險控制措施（一個(gè)或多個(gè)），把風(fēng)險降低到可接受的水平。在制定降低風(fēng)險的控制措施方案時(shí)，應充分考慮產(chǎn)品國家標準、行業(yè)標準中有關(guān)降低風(fēng)險的措施。應確保降低風(fēng)險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，對每項風(fēng)險控制措施實(shí)施予以驗證，并應對措施的有效性實(shí)施驗證。注冊申請人應對采取降低風(fēng)險的控制措施后的剩余風(fēng)險以及是否會(huì )引發(fā)新的風(fēng)險進(jìn)行評價(jià)。以上降低風(fēng)險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風(fēng)險評價(jià)等信息可以記入風(fēng)險管理報告中。

　　五、綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價(jià)

　　注冊申請人應對綜合剩余風(fēng)險是否可接受給出結論性意見(jiàn)，并對運用恰當的方法獲得與本產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)信息與臨床應用的信息進(jìn)行闡述并做出承諾。

　　風(fēng)險管理報告應由最高管理者（法人代表）或其授權的代表簽字批準。

　　附件4

動(dòng)物試驗舉例

　　一、試驗目的

　　觀(guān)察兔的視網(wǎng)膜光凝反應，熱損傷范圍，并評估量效關(guān)系，考核產(chǎn)品治療視網(wǎng)膜疾病的可行性、安全性。

　　二、試驗方案設計基本要求

　　1.可選擇設對照組。選擇已在中國獲準上市、具有相同的適用范圍的眼科激光光凝機進(jìn)行隨機平行對照。試驗組和對照組光凝位點(diǎn)應在眼底相同的象限內的相近點(diǎn)位。眼內各組織生理狀態(tài)、光凝點(diǎn)數量應相當，光凝機能量參數設置應相同/相似。象限區域及光凝點(diǎn)位的設置應確保照射光斑不重疊，光斑之間的間隔應滿(mǎn)足臨床需求。應設置可反映申報產(chǎn)品量效關(guān)系的能量參數進(jìn)行試驗，且應當能夠涵蓋產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能參數范圍，如波長(cháng)、光斑大小、激光輸出方式、功率、脈寬及脈沖間隔（若有）、占空比（若有）等關(guān)鍵參數。

　　2.確保每次光凝前，眼組織都處于相同的生理狀態(tài)，且能證明可用于開(kāi)展動(dòng)物試驗。通過(guò)OCT反映眼底視網(wǎng)膜各層厚度，通過(guò)眼底照相機成眼底彩照反映眼底狀態(tài)，應能滿(mǎn)足開(kāi)展動(dòng)物試驗的要求。

　　3.評估試驗過(guò)程應滿(mǎn)足動(dòng)物試驗方法學(xué)的需要，至少應當包括：評估設備及操作人員應相同，觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應統一，評估標準應統一，并應對評估者設盲。

　　4.試驗之前應對操作人員進(jìn)行充分的培訓，使其充分了解各工作模式（設置參數）的選擇原則，在試驗時(shí)，由操作者針對每次凝固的組織情況選取適當的工作模式（設置參數）。應對病理評價(jià)/閱片者設盲，病理學(xué)評價(jià)的人員應具有相應的資質(zhì)。試驗組和對照組試驗應由相同操作者進(jìn)行，動(dòng)物試驗操作人員也應當持證上崗。

　　三、評價(jià)指標

　　1.主要評價(jià)指標應包含：視網(wǎng)膜組織形態(tài)學(xué)及組織病理學(xué)變化。次要評價(jià)指標：與激光光凝術(shù)前相比，是否存在視網(wǎng)膜前和視網(wǎng)膜下的纖維化及增殖、視網(wǎng)膜出血、新生血管形成、激光斑擴大、視網(wǎng)膜水腫等。

　　2.光凝反應，應分析術(shù)前、術(shù)后的視網(wǎng)膜厚度、脈絡(luò )膜厚度、光斑大小及形態(tài)變化情況，術(shù)后時(shí)間點(diǎn)可設置為術(shù)后即刻、24小時(shí)、7天、1個(gè)月?？蓪υ囼瀯?dòng)物進(jìn)行梯度功率的光凝。對照組與試驗組能量參數的選取應當相同或相似，且滿(mǎn)足臨床需求。試驗結果應給出能量（梯度功率）與術(shù)前術(shù)后視網(wǎng)膜、脈絡(luò )膜厚度變化的量效關(guān)系圖，應至少包含組別、波長(cháng)、工作模式、功率范圍、視網(wǎng)膜、脈絡(luò )膜厚度值；梯度功率可通過(guò)滴定法實(shí)施，摸索治療視網(wǎng)膜脈絡(luò )膜疾病的有效能量參數范圍。通過(guò)組織病理學(xué)評價(jià)分子水平的變化。

　　3.熱損傷范圍

　?。?）應給出光凝機不同波長(cháng)、不同激光輸出方式下對試驗動(dòng)物的視網(wǎng)膜熱損傷閾值的評價(jià)。對試驗動(dòng)物實(shí)施梯度功率光凝后（時(shí)間點(diǎn)設置同光凝觀(guān)察點(diǎn)，通過(guò)OCT、組織病理學(xué)觀(guān)察末次點(diǎn)），可通過(guò)檢眼鏡/裂隙燈顯微鏡觀(guān)察視網(wǎng)膜損傷斑，計算損傷發(fā)生率（損傷斑數/照射斑數）。按照射梯度功率繪制損傷發(fā)生率與能量的關(guān)系表。內容應包含組別、波長(cháng)、工作模式、功率范圍、入射總能量范圍、照射斑數、損傷斑數。

　?。?）可以采用組織病理學(xué)或OCT等方法對熱損傷情況進(jìn)行評估。應評估不同時(shí)間點(diǎn)，試驗組與對照組的凝固帶最大寬度及最大深度、水腫、細胞空泡化等情況，提供對比表并附圖。

　　4.視網(wǎng)膜的組織病理學(xué)觀(guān)察

　　光凝反應：用常規組織病理學(xué)（HE染色）觀(guān)察視網(wǎng)膜、脈絡(luò )膜厚度的變化，觀(guān)察激光對視網(wǎng)膜各層細胞結構的影響，分析各層細胞的厚度，分析視網(wǎng)膜總厚度，以及內叢層厚度、內核層厚度、外叢層厚度、外核層厚度、感光細胞層厚度與視網(wǎng)膜總厚度的比值。用PAS染色和NG2染色觀(guān)察激光對視網(wǎng)膜微血管形態(tài)的影響，分析視網(wǎng)膜新生血管形成情況與周細胞缺失后形成的空斑化情況?？梢酝ㄟ^(guò)掃描電鏡觀(guān)察光凝反應。

　　熱損傷范圍：用常規組織病理學(xué)（HE染色）觀(guān)察凝固帶的最大寬度與最大深度，或涉及的細胞層，觀(guān)察視網(wǎng)膜水腫、滲漏等情況。

　　四、試驗報告

　　動(dòng)物試驗報告應包括但不限于以下內容：動(dòng)物模型選擇依據簡(jiǎn)介、試驗的質(zhì)量保證聲明及相關(guān)證明資料、試驗目的、試驗計劃、試驗材料、試驗機及對照機（若有）情況、試驗用設備和機器及藥品情況、試驗結果及結論。

　　試驗機及對照機情況應明確：試驗機的主機及附件，對照機的醫療器械注冊證書(shū)編號及試驗機的主機及附件。

　　試驗計劃中應詳述樣本量及分組，應說(shuō)明動(dòng)物的數量和分組。明確每只動(dòng)物光凝的眼部象限區域和各區域的光凝點(diǎn)數量。應對試驗環(huán)境、試驗步驟進(jìn)行描述，明確樣品準備、動(dòng)物準備、手術(shù)方法、手術(shù)部位、術(shù)前準備等。應對手術(shù)過(guò)程進(jìn)行詳細描述。應給出評價(jià)指標及評價(jià)標準。

　　試驗結果及結論應對眼科激光光凝機包括輸出端的試驗結果進(jìn)行整體評價(jià)。應提供完整的數據報告，包括：每種波長(cháng)在每種激光輸出方式的應用情況，主要評價(jià)指標和次要評價(jià)指標。數量設備編號，樣本編號，各評價(jià)指標的試驗結果及其分析等。熱損傷報告應提供高質(zhì)量的彩色圖像，并應清楚標明損傷區域邊緣及測量方法。