醫用二氧化碳培養箱注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第39號）

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醫用二氧化碳培養箱注冊技術(shù)審查指導原則
（2020年第39號）

　　本指導原則旨在指導注冊申請人對醫用二氧化碳培養箱注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

　　本指導原則是對醫用二氧化碳培養箱的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

　　本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于生物細胞、組織和細菌等人體來(lái)源樣本培養的醫用二氧化碳培養箱。

　　根據2017年9月4日發(fā)布的《醫療器械分類(lèi)目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號），管理類(lèi)別為二類(lèi)，分類(lèi)編號為22-14-01。

　　二、技術(shù)審查要點(diǎn)

　　（一）產(chǎn)品名稱(chēng)要求

　　產(chǎn)品的名稱(chēng)應為通用名稱(chēng)，并符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）、《醫療器械分類(lèi)目錄》、國家/行業(yè)標準等相關(guān)法規和規范性文件的要求。

　　建議使用的名稱(chēng)有：醫用二氧化碳培養箱、二氧化碳培養箱等。

　　（二）產(chǎn)品的結構和組成

　　醫用二氧化碳培養箱通常由溫度控制系統、氣體濃度控制系統、濕度控制系統、電子顯示系統及圍護結構組成，也可包括內門(mén)加熱系統、污染物控制系統以及附件。

　　1.溫度控制系統：通過(guò)對箱體加熱并監控箱內溫度，使箱內溫度恒定。

　　按加熱方式不同，可將醫用二氧化碳培養箱分為氣套式（又稱(chēng)直熱式）和水套式。

　?。?）氣套式醫用二氧化碳培養箱：通過(guò)分布在內腔外壁的加熱絲直接對內箱體進(jìn)行加熱，采用隔熱系統和表面散熱等方式使培養箱內溫度均衡。

　?。?）水套式醫用二氧化碳培養箱：一般具有一個(gè)獨立的熱水間隔間（即水套），通過(guò)電熱絲給水套內的水加熱，熱水在箱體內循環(huán)流動(dòng)，將熱量傳遞到箱體內部，使箱內溫度恒定。

　　2.氣體濃度控制系統：醫用二氧化碳培養箱的氣體濃度控制系統可包括二氧化碳濃度控制系統及氧氣濃度控制系統（若含有）。二氧化碳濃度可通過(guò)熱導傳感器（TC）、紅外傳感器（IR）或超聲傳感器等進(jìn)行探測;氧氣濃度可通過(guò)氧電池型氧氣濃度傳感器、氧化鋯型氧氣濃度傳感器等進(jìn)行探測。

　　3.濕度控制系統：目前大多數的二氧化碳培養箱是被動(dòng)控制濕度，即通過(guò)盛水盤(pán)中水的蒸發(fā)作用產(chǎn)生濕氣;少數產(chǎn)品采用主動(dòng)加濕（包括蒸汽發(fā)生器、加熱水盤(pán)、噴霧器等）。

　　4.電子顯示系統：主要用于溫度、濕度、氣體濃度等參數的顯示。

　　5.圍護結構：用于醫用二氧化碳培養箱的培養空間結構的組成及保溫。通常包括箱體、外門(mén)和內門(mén)。

　　6.內門(mén)加熱系統：部分醫用二氧化碳培養箱還具備內門(mén)加熱系統，能加熱內門(mén)，有效防止內門(mén)形成冷凝水。

　　7.污染物控制系統：用于醫用二氧化碳培養箱對污染的控制及消除，包括但不限于：濕熱消毒、干熱滅菌、紫外消毒、過(guò)氧化氫消毒等。還可增加空氣過(guò)濾器、濾膜過(guò)濾或腔內的循環(huán)風(fēng)扇，凈化腔內環(huán)境。

　　8.附件：一般包括隔板以及固定隔板的附件，也包括需用人工取出的盛水盤(pán)等。

　　（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

　　1.工作原理：

　　產(chǎn)品以消耗電能的手段實(shí)現熱量的轉移，從而主動(dòng)制造出所需的培養環(huán)境。氣套式二氧化碳培養箱通過(guò)加熱元件直接加熱工作室（內膽）實(shí)現熱量的轉移。水套式二氧化碳培養箱通過(guò)加熱元件加熱水，通過(guò)水的傳熱加熱工作室（內膽）實(shí)現熱量的轉移。

　　醫用二氧化碳培養箱通過(guò)二氧化碳傳感器，監測箱體內二氧化碳濃度，將檢測結果反饋給控制系統及電磁閥等控制元件，通過(guò)調節電磁閥開(kāi)合，實(shí)現二氧化碳轉移，調節箱內二氧化碳濃度，最終達到設定值偏差范圍之內。

　　如具有消毒/滅菌系統，以物理/化學(xué)的手段同時(shí)配合相應的控制程序或一定的消耗品（例如過(guò)氧化氫消毒），從而實(shí)現消毒/滅菌。

　　培養箱內的空氣過(guò)濾器（若有）可過(guò)濾箱內空氣中的污染微粒。

　　2.作用機理：

　　因該產(chǎn)品為非治療類(lèi)醫療器械，故本指導原則不包含產(chǎn)品作用機理的內容。

　　（四）注冊單元劃分的原則和實(shí)例

　　注冊單元劃分一般以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

　　如：水套式醫用二氧化碳培養箱和氣套式醫用二氧化碳培養箱建議劃分為不同注冊單元。容積不同導致產(chǎn)品結構、性能指標、適用范圍差異較大的，建議劃分為不同注冊單元。

　　（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

　　目前與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準列舉如下：

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

注：以上標準適用最新版本。

　　上述標準包括了產(chǎn)品經(jīng)常涉及的標準。有的企業(yè)還會(huì )根據產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

　　產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

　　如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

　　（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

　　申報產(chǎn)品的性能參數和功能應能滿(mǎn)足產(chǎn)品適用范圍的要求。

　　1.適用范圍：用于生物細胞、組織和細菌等人體來(lái)源樣本的培養。

　　2.預期使用環(huán)境：若注冊申請人無(wú)特殊的工作環(huán)境要求，培養箱的工作環(huán)境應參照YY 1621-2018的 4.1要求。

　　3.禁忌癥：產(chǎn)品無(wú)絕對禁忌癥。

　　（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

　　1.醫用二氧化碳培養箱的風(fēng)險分析資料應符合YY/T 0316-2016《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

　?。?）識別醫療器械與安全有關(guān)特性的問(wèn)題，可參考YY/T 0316-2016的附錄C。

　?。?）危險（源）、可預見(jiàn)的事件序列和危險情況，可參考YY/T 0316-2016的附錄E、I。

　?。?）風(fēng)險可接受準則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

　?。?）風(fēng)險控制的方案與實(shí)施、綜合剩余風(fēng)險的可接受評價(jià)，可參考YY/T 0316-2016的附錄F、G、J。

　　2.根據YY/T 0316-2016的附錄E，列舉了醫用二氧化碳培養箱產(chǎn)品可能涉及的危險（源）（見(jiàn)表2），企業(yè)還應根據自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應采取應對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2 產(chǎn)品主要危險（源）、可預見(jiàn)的事件序列和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系

　　由于醫用二氧化碳培養箱的原理、功能和結構的差異，本章給出的風(fēng)險要素及其示例是常見(jiàn)的而不是全部的。上述部分只是風(fēng)險管理過(guò)程的組成部分，不是風(fēng)險管理的全部。注冊申請人應按照YY/T 0316-2016《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》中規定的過(guò)程和方法，在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內建立、形成文件和保持一個(gè)持續的過(guò)程，用以判定與醫療器械有關(guān)的危害、估計和評價(jià)相關(guān)的風(fēng)險、控制這些風(fēng)險并監視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。

　　（八）產(chǎn)品的研究要求

　　1.產(chǎn)品性能研究

　　應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

　　性能指標的確定不應低于相應產(chǎn)品的現行國家及行業(yè)標準，并給出相應的研究資料。如產(chǎn)品具有相對濕度控制功能，應給出設備運行穩定后不低于制造商規定限值的研究資料。

　　若產(chǎn)品的培養溫度、二氧化碳濃度、內部容積等在現行國家及行業(yè)標準適用范圍外，應結合產(chǎn)品特點(diǎn)并可參考相關(guān)現行國家及行業(yè)標準制定相應的指標要求，給出相應的指標制定依據及驗證資料。如產(chǎn)品具有更大的內部容積，應給出箱內溫度均勻性的研究資料。

　　還應對產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中聲稱(chēng)的主要功能等方面提供研究資料，如空氣過(guò)濾器（如適用）的更換時(shí)間，溫度、二氧化碳、氧氣傳感器的校準方式、建議校準周期等。

　　2.產(chǎn)品使用期限和包裝研究

　　參照《有源醫療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則》（國家藥品監督管理局通告2019年 第23號）提供使用期限驗證資料。

　　產(chǎn)品經(jīng)環(huán)境試驗和模擬運輸試驗驗證，包裝應符合運輸和貯存的要求。

　　3.消毒/滅菌工藝研究

　　根據產(chǎn)品的特點(diǎn)、使用方式及材料特性確定何種情形下需要消毒/滅菌并推薦適當的消毒/滅菌工藝，應當明確推薦的消毒/滅菌工藝（方法和參數）以及所推薦消毒/滅菌方法確定的依據。

　　對可耐受兩次或多次滅菌的產(chǎn)品/部件，應當提供產(chǎn)品/部件相關(guān)推薦的滅菌方法耐受性的研究資料。如滅菌使用的方法容易出現殘留,應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

　　4.軟件研究

　　參照《醫療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第50號）提供相關(guān)資料。

　　若適用，還應當按照《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第13號）的要求提交相關(guān)資料。

　　5.其他資料

　　證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

　　（九）產(chǎn)品技術(shù)要求應包括的主要性能指標

　　產(chǎn)品技術(shù)要求應按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》進(jìn)行編寫(xiě)。

　　產(chǎn)品技術(shù)要求應符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規的相應要求。性能指標包括但不限于以下內容，申請人可根據產(chǎn)品自身特點(diǎn)，參考相應的國家、行業(yè)標準制定產(chǎn)品技術(shù)要求，如有不適用條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），申請人應在申報資料中說(shuō)明理由。

　　1.規格型號

　　醫用二氧化碳培養箱可按預期用途、結構組成、總有效容積等分為不同規格型號。

　　2.軟件信息

　　需對軟件名稱(chēng)、發(fā)布版本、版本命名規則等作出規定。

　　3.主要性能

　　應按照YY1621-2018的要求，制定相關(guān)性能指標。

　　若產(chǎn)品的培養溫度、二氧化碳濃度、內部容積等在YY1621-2018《醫用二氧化碳培養箱》適用范圍外，應結合產(chǎn)品特點(diǎn)并可參考該標準制定相應的指標要求。

　　4.軟件要求

　　應明確軟件全部臨床功能綱要，且應與說(shuō)明書(shū)中的功能描述一致。

　　如適用，應參照《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊技術(shù)審查指導原則》制定數據接口、用戶(hù)訪(fǎng)問(wèn)控制的要求。

　　5.電氣安全

　　應符合GB 4793.1-2007及GB 4793.6-2008的要求。

　　6.電磁兼容

　　應符合GB/T 18268.1-2010的要求。

　　7.環(huán)境試驗

　　應符合GB/T 14710-2009的要求。

　　（十）同一注冊單元內注冊檢驗代表產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

　　同一注冊單元的典型產(chǎn)品應根據產(chǎn)品風(fēng)險與技術(shù)指標的覆蓋性進(jìn)行選擇，能夠代表本單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，應考慮功能最齊全、結構最復雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。

　　注冊單元內各型號的主要安全指標、性能指標不能被代表型號全部涵蓋時(shí)，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產(chǎn)品作為代表產(chǎn)品，同時(shí)還應考慮其他型號中未被代表型號所涵蓋的安全指標及性能指標。

　　該產(chǎn)品典型型號的選取應充分考慮產(chǎn)品功能、結構組成、控制方式及產(chǎn)品其他風(fēng)險等方面，應著(zhù)重考慮以下因素：關(guān)鍵元器件（如二氧化碳傳感器）、消毒滅菌的方式、容積等。

　　（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

　　應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程，可采用流程圖的形式，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。

　　本類(lèi)產(chǎn)品的關(guān)鍵過(guò)程一般包括加熱元器件的固定，保溫材料的安裝，圍護結構部件的安裝，產(chǎn)品測試檢驗等。但當上述過(guò)程中的一個(gè)或多個(gè)通過(guò)外包的方式來(lái)實(shí)現時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應對外包過(guò)程實(shí)施有效控制。

　　有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當分別明確每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的生產(chǎn)制造和檢驗等具體情況。

　　（十二）產(chǎn)品的臨床評價(jià)細化要求

　　1.若注冊申報產(chǎn)品符合《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）中“醫用培養/恒溫箱”的描述，則注冊申請時(shí)應提交以下臨床評價(jià)資料：

　?。?）提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的比對資料，證明兩者具有等同性。

　?。?）提交申報產(chǎn)品與國內已上市同品種醫療器械的比對說(shuō)明，比對內容包括基本原理、所用材料、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

　　2.超出《目錄》中所述的范圍的產(chǎn)品，可通過(guò)同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)，并按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）中相關(guān)要求提交臨床評價(jià)資料?；虬凑铡夺t療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》、《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局和國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）以及《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的要求提交臨床試驗資料。

　　（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

　　該產(chǎn)品在上市后使用中出現的可疑不良事件主要有：箱門(mén)密封性不好、密封條老化;漏氣;控溫器故障;二氧化碳傳感器測量偏移、故障;顯示器故障;箱內消毒燈管損壞等。

　　（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一般包括使用說(shuō)明書(shū)和技術(shù)說(shuō)明書(shū)，兩者可合并。說(shuō)明書(shū)、標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求，并參照YY1621-2018和相應國家標準、行業(yè)標準的要求進(jìn)行編寫(xiě)。說(shuō)明書(shū)還應關(guān)注以下內容：

　　1.產(chǎn)品適用范圍、主要性能指標、軟件發(fā)布版本。

　　2.關(guān)于加熱方式的說(shuō)明，注意事項。

　　3.關(guān)于產(chǎn)品安裝的說(shuō)明。

　　4.對于產(chǎn)品使用方法、產(chǎn)品壽命、維護保養等情況的說(shuō)明。提示產(chǎn)品所適用的水、盛水器皿及過(guò)濾器。

　　5.對于電磁兼容所聲稱(chēng)的有關(guān)內容。

　　6.對于安全性方面的注意事項，包括涉及高溫和低溫的潛在風(fēng)險及安全措施。

　　7.警示性說(shuō)明。

　　8.關(guān)于提醒使用者對培養效果進(jìn)行驗證的警示說(shuō)明。

　　9.提示使用者對耗材進(jìn)行更換。

　　10.常見(jiàn)故障及排除方法。

　　11.消毒/滅菌信息。

　　12.溫度、二氧化碳、氧氣等傳感器的建議校準周期及校準方法。

　　13. 相對濕度控制性能（如適用），應有缺水報警或用戶(hù)加水提示。

　　14.空氣過(guò)濾器或濾膜更換周期提示（如有）。

　　三、審查關(guān)注點(diǎn)

　?。ㄒ唬┊a(chǎn)品電氣安全、電磁兼容和主要性能指標是否執行了國家和行業(yè)的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準。

　?。ǘ┊a(chǎn)品注冊檢驗時(shí)，同一注冊單元中電氣安全和性能檢測典型型號的選取是否具有代表性，電磁兼容檢測是否涵蓋所有申報型號。

　?。ㄈ┊a(chǎn)品的主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過(guò)風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的風(fēng)險在合理可接受的水平之內。

　?。ㄋ模┡R床評價(jià)資料是否按照相關(guān)要求提供。

　?。ㄎ澹┱f(shuō)明書(shū)是否符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》及相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的規定。必須告知用戶(hù)的信息是否完整。

　　四、編寫(xiě)單位

　　主要編寫(xiě)單位山東省食品藥品審評認證中心;合作單位上海市食品藥品監督管理局認證審評中心、湖南省藥品審評認證與不良反應監測中心。