缺血修飾白蛋白測定試劑盒注冊審查指導原則（2024年修訂版）（2024年第19號）

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缺血修飾白蛋白測定試劑盒注冊審查
指導原則（2024年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對缺血修飾白蛋白測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對缺血修飾白蛋白測定試劑的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和審查人員使用的指導文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則主要針對利用白蛋白鈷結合試驗（Albumin Cobalt Binding Test,簡(jiǎn)稱(chēng)ACB法)間接測算結果的試劑，從方法學(xué)考慮，本文主要指采用比色法，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計等，在醫學(xué)實(shí)驗室對人體血清中缺血修飾白蛋白進(jìn)行定量測定的臨床化學(xué)體外診斷試劑。用于單獨申報的校準品和質(zhì)控品，如有適用之處，可參考?；谄渌椒▽W(xué)的缺血修飾白蛋白測定試劑可參照本指導原則，但應根據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，應另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

注冊申報資料的撰寫(xiě)應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說(shuō)明》的相關(guān)要求。

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品名稱(chēng)由三部分組成。第一部分：被測物質(zhì)的名稱(chēng)，如缺血修飾白蛋白；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如比色法等，本部分應當在括號中列出。

2.分類(lèi)依據

根據《體外診斷試劑分類(lèi)子目錄》，缺血修飾白蛋白測定試劑產(chǎn)品類(lèi)別為：II-1用于蛋白質(zhì)檢測的試劑，管理類(lèi)別為第二類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840。

3.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括章節目錄、概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史、其他需說(shuō)明的內容等。

1.概述

應描述缺血修飾白蛋白測定試劑名稱(chēng)及其確定依據；該產(chǎn)品屬于II-1用于蛋白質(zhì)檢測的試劑，管理類(lèi)別為第二類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840；描述申報產(chǎn)品預期用途；描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節（如適用），如申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述

應明確產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況,校準品的制備方法及溯源情況等。技術(shù)原理包括反應原理，方法學(xué)，測量方法，信號處理方法，數據獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。

描述產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價(jià)，包括分析性能評估、參考區間、穩定性以及臨床評價(jià)等。

描述不同包裝規格之間的差異。

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來(lái)源（如血液）的描述。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說(shuō)明；其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應當說(shuō)明其在產(chǎn)品運輸、使用過(guò)程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。

2.2包裝描述

提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，包括包裝形狀和材料等。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較

應著(zhù)重從預期用途、主要組成成分、技術(shù)原理、溯源情況、主要性能指標、參考區間、臨床應用情況等方面寫(xiě)明擬申報產(chǎn)品與境內、外已上市同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區別。

3.預期用途

3.1預期用途

說(shuō)明產(chǎn)品用于體外定量測定人體樣本中缺血修飾白蛋白的含量，應明確具體的樣本類(lèi)型，適用的樣本類(lèi)型應結合實(shí)際的分析性能研究及臨床研究情況進(jìn)行確認。

臨床適應證：缺血修飾白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）測定可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的排除診斷及危險性分層。心肌缺血時(shí)，IMA可在數分鐘內升高，缺血緩解后6—12h左右回到基礎水平[1]，故IMA的升高被認為是心肌缺血的早期診斷指標之一，亦可對判斷預后提供參考。

此外，非冠脈缺血（如耐力運動(dòng)后24—48h）、腦缺血（卒中）、某些腫瘤、急性感染、終末期腎病、肝硬化等情況可出現IMA升高。

臨床適應證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或實(shí)驗室診斷方法。

適用人群：目標患者/人群的信息，對于適用人群包含兒童或新生兒的情況，應進(jìn)行明確。

預期使用者：專(zhuān)業(yè)人員。

3.2預期使用環(huán)境

提供申報產(chǎn)品預期使用的地點(diǎn)及可能會(huì )影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）等。

4.提供申報產(chǎn)品上市歷史（如適用）。

5.其他需說(shuō)明的內容

除申報產(chǎn)品外，還需提供測定系統的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準品、獨立軟件等的基本信息，并說(shuō)明其在測定中發(fā)揮的作用。

對于已獲得批準的測定系統的其他組成部分，應當提供注冊證編號和國家藥監局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應考慮產(chǎn)品全生命周期中的各個(gè)環(huán)節，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預見(jiàn)的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)和風(fēng)險控制，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說(shuō)明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當說(shuō)明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據文件名稱(chēng)及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號以備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩定的前提下，根據產(chǎn)品研制、前期臨床評價(jià)等結果，依據國家標準，行業(yè)標準（如YY/T 1461《缺血修飾白蛋白測定試劑（盒）》）及有關(guān)文獻，按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的有關(guān)要求進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)。主要包括以下性能指標：外觀(guān)、裝量、準確度/正確度、線(xiàn)性、精密度、試劑空白、分析靈敏度等。如有組合注冊的校準品，校準品主要包括以下性能指標：外觀(guān)、裝量、水分含量（干粉適用）、均勻性等。如有組合注冊的質(zhì)控品，質(zhì)控品主要包括以下性能指標：外觀(guān)、裝量、可接受區間/值、均勻性等。具體產(chǎn)品的性能指標需結合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標或者提供此指標不適用的說(shuō)明。

產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法應進(jìn)行方法學(xué)研究，以確保檢驗方法的科學(xué)性、準確性、可重現性和可操作性。

3.2產(chǎn)品檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩定可靠的基礎上，采用在符合醫療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。有適用的國家標準品的，應當使用國家標準品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：

3.2.1申請人出具的自檢報告。

3.2.2委托有資質(zhì)的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫療器械注冊自檢管理規定》的要求提交相應資料。

4.分析性能研究

申請人應提交在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品的所有分析性能評估資料，對于每項分析性能的研究都應包括研究目的、試驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統計方法等詳細資料。分析性能研究的試驗方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》。

分析性能評估時(shí)應將試劑、儀器和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評價(jià)，評估整個(gè)系統的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括試驗時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗人員、適用儀器、試劑規格和批號、所選用的校準品和質(zhì)控品、試驗用樣本類(lèi)型及定值方法等。用于分析性能評估的樣本，應盡量與預期適用的真實(shí)臨床樣本一致，并按照說(shuō)明書(shū)描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運輸和保存。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進(jìn)行評估的資料。如試劑包含不同包裝規格，需對各包裝規格間的差異進(jìn)行分析或驗證。如不同規格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估；如不同規格間不存在性能差異，需要詳細說(shuō)明各規格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規格進(jìn)行分析性能評估。

4.1樣本穩定性

應充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類(lèi)型樣本的穩定性分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。對于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進(jìn)行評價(jià)。內容包括建議的保存條件、添加劑（如抗凝劑）和運輸條件（如涉及）等。樣本穩定性?xún)热莸难芯拷Y果應在說(shuō)明書(shū)【樣本要求】中進(jìn)行詳細描述。

4.2適用的樣本類(lèi)型

申請人應對適用的樣本類(lèi)型及添加劑進(jìn)行適用性確認。如試劑盒不僅適用于一種血液樣本類(lèi)型，則應選擇具有統計學(xué)意義數量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究。對于不具有可比性的樣本類(lèi)型，應對每種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行分析性能評估。采用抗凝劑時(shí)，應說(shuō)明抗凝劑對樣本檢測結果的影響。樣本量選擇應體現一定的統計學(xué)意義，說(shuō)明樣本的來(lái)源及制備方法。

4.3校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

目前缺血修飾白蛋白暫無(wú)有證參考物質(zhì)及參考方法，缺血修飾白蛋白校準品一般溯源至制造商選定測量程序。制造商選定測量程序應選取已上市的成熟檢測系統，溯源明確，未發(fā)生過(guò)不良反應事件，且與待評價(jià)試劑的檢測結果具有相同的計量單位。

如申報產(chǎn)品包括校準品，應當提交溯源資料。如申報產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應當提交在所有適用機型上進(jìn)行賦值和驗證的資料。

4.4正確度

對測量正確度的評價(jià)，可采用參考物質(zhì)檢測或方法學(xué)比對，申請人可根據實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。目前缺血修飾白蛋白暫無(wú)有證參考物質(zhì)及參考方法，建議申請人采用方法學(xué)比對進(jìn)行正確度研究。如有有證參考物質(zhì)及參考方法發(fā)布，優(yōu)先采用參考物質(zhì)測定進(jìn)行研究。

4.4.1參考物質(zhì)測定

參考物質(zhì)包括具有互換性的有證參考物質(zhì)、公認的參考品、標準品，參考測量程序賦值的臨床樣本等。不可采用產(chǎn)品校準品、申報試劑檢測系統定值的質(zhì)控品進(jìn)行正確度評價(jià)。

采用至少兩個(gè)濃度的參考物質(zhì)，代表臨床意義相關(guān)的高、低濃度水平，進(jìn)行多次重復測定，根據測定結果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有一個(gè)水平，且無(wú)合理稀釋方法，亦可在說(shuō)明原因的基礎上，僅采用一個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價(jià)，結果應在申請人給定范圍內。

4.4.2方法學(xué)比對

采用參考方法或國內/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類(lèi)試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時(shí)檢測一批臨床樣本，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說(shuō)明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學(xué)解釋?zhuān)瑪M申報試劑與參比方法相比不會(huì )產(chǎn)生差異結果。

在實(shí)施方法學(xué)比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進(jìn)行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進(jìn)行比對試驗。方法學(xué)比對時(shí)應注意質(zhì)量控制、樣本類(lèi)型、濃度分布范圍并對結果進(jìn)行合理的統計學(xué)分析。相關(guān)系數r2≥0.95，相對偏差應不超過(guò)±15%。

4.4.3測試白蛋白濃度在（43—47）g/L區間內的40份健康人血清樣本的IMA值，計算各樣本IMA/ALB(白蛋白)的值，比值的95%在1.4—1.8范圍內即符合要求；當比值中有3個(gè)或3個(gè)以上數值不在1.4—1.8范圍內時(shí)，應進(jìn)行120份健康人血清樣本的試驗，95%樣本的比值在1.4—1.8范圍內即符合要求[2]。

4.5精密度

應根據各測量條件對檢測結果影響程度的分析，設計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復性、中間精密度和再現性。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區間高、中、低在內的3～5個(gè)水平，應有醫學(xué)決定水平或參考區間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應確保樣本的穩定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6分析靈敏度

用試劑測試（73.0—83.0）U/mL范圍內的樣本，記錄在試劑參數規定讀數點(diǎn)下的吸光度差值（△A）[3]，換算為78.0U/mL的吸光度差值（△A）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

4.7試劑空白吸光度

用試劑測定空白樣本，記錄試劑參數規定讀數點(diǎn)主波長(cháng)下吸光度值（A），應A≥0.6?？瞻讟颖究梢杂眉兓蛏睇}水。

4.8 空白限（LoB）、檢出限(LoD)和定量限(LoQ)

4.8.1空白限、檢出限與定量限的建立

空白限（LoB），檢出限(LoD)，定量限(LoQ)的建立需分別選擇多個(gè)獨立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內進(jìn)行研究。

空白限一般由多個(gè)獨立的空白樣本（無(wú)分析物）的測定結果，經(jīng)計算獲得；檢出限一般由多個(gè)低濃度（含有分析物）樣本的測定結果結合空白限（或單獨計算）獲得。定量限應滿(mǎn)足預設正確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。

4.8.2空白限、檢出限與定量限的驗證

空白限、檢出限及定量限的驗證，每個(gè)項目需選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內進(jìn)行試驗。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測結果，計算與4.8.1研究獲得的空白限、檢出限及定量限呈現一致性的檢測結果比例，如果比例符合統計學(xué)要求/預設的臨界值，則空白限、檢出限及定量限得到驗證。

4.9分析特異性

4.9.1干擾試驗

應充分考慮干擾物質(zhì)對檢測結果的影響。申請人可參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》并結合實(shí)際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。

常見(jiàn)的內源性干擾物質(zhì)包括抗凝物質(zhì)、膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等，常見(jiàn)的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（如防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過(guò)程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物；亦應考慮文獻中已報道的對類(lèi)似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。申請人應根據產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗證。

研究的干擾物濃度應覆蓋臨床樣本中的最高濃度（最差情形），并對干擾的程度進(jìn)行量化。將研究結果在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行描述，明確干擾物質(zhì)影響的最大濃度。待評價(jià)的樣本濃度建議采用至少2個(gè)分析物水平的樣本，其濃度應在醫學(xué)決定水平或參考區間上/下限附近。

4.9.2交叉反應（如適用）

交叉反應研究需對可能的交叉反應物質(zhì)進(jìn)行檢測，對檢測結果設定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應，應評估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測結果在接受范圍內，可認為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應，應明確不產(chǎn)生交叉反應的物質(zhì)濃度上限。

建議選擇高濃度的交叉反應物質(zhì)進(jìn)行驗證，應提供用于交叉反應驗證物質(zhì)的來(lái)源、制備、濃度等基本信息。

4.10測量區間和可報告區間

4.10.1線(xiàn)性區間和測量區間

線(xiàn)性區間的研究所用的樣本基質(zhì)應盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當建立試劑的線(xiàn)性區間時(shí)，需配制較預期線(xiàn)性區間更寬的至少9個(gè)不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復檢測，根據可接受線(xiàn)性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數。采用重復檢測均值和預期值進(jìn)行直線(xiàn)回歸分析，建議采用加權最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線(xiàn)性回歸方程、線(xiàn)性相關(guān)系數（r）及線(xiàn)性偏差，判斷結果是否滿(mǎn)足可接受標準。

當驗證試劑的線(xiàn)性區間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線(xiàn)性區間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復檢測2次。

測量區間，也稱(chēng)分析測量區間，在該區間內，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規測量程序步驟中的其他前處理情況下，檢測結果的線(xiàn)性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內。測量區間下限為定量限，線(xiàn)性區間包含測量區間。

4.10.2可報告區間

如對超出測量區間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應研究合適的稀釋液和稀釋倍數，從而確定試劑的可報告區間?？蓤蟾鎱^間下限為檢出限，上限為測量區間上限╳稀釋倍數。

5.穩定性研究資料

一般應包含研究方案、報告和數據三部分內容。

5.1實(shí)時(shí)穩定性

提交至少三批申報產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩定性

提交申報產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩定性的研究資料，應包括所有組成成分的開(kāi)瓶穩定性。適用時(shí)提交復溶穩定性、機載穩定性及凍融次數研究資料等。如產(chǎn)品中包含校準品，還應提交校準頻率或校準穩定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預期的條件下運輸的研究資料，應說(shuō)明產(chǎn)品正確運輸的環(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。運輸穩定性研究可結合于實(shí)時(shí)穩定性研究中。試劑的穩定性研究應注意選取代表性包裝規格進(jìn)行研究。

試劑穩定性?xún)热莸难芯拷Y果應在說(shuō)明書(shū)【儲存條件及有效期】中進(jìn)行詳細描述。

6.參考區間

應詳細說(shuō)明參考區間的確定方法或依據。具體可參考《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》進(jìn)行建立或驗證。

要確保參考區間的可溯源性，記錄確定參考區間的所有步驟，包括參考個(gè)體的選擇、分析前因素、樣本檢測以及統計分析方法等。

如參考已發(fā)布實(shí)施的臨床檢測參考區間標準等驗證參考區間，應依據《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》中“（二）參考區間的驗證”章節相關(guān)條件進(jìn)行驗證，如驗證通過(guò)，可直接采用經(jīng)驗證的參考區間；如驗證不通過(guò)，應建立參考區間。

參考區間的建立應參考《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》中“（一）參考區間的建立”章節相關(guān)要求，提交建立參考區間所采用樣本來(lái)源及詳細的試驗資料。研究樣本來(lái)源應覆蓋年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。應明確參考人群的篩選標準，研究各組（如性別、年齡等）例數通常應不低于120例。（注：研究例數不低于120例是為了保證能正確估計參考限的90%置信區間。申請人應根據預設的置信水平進(jìn)行樣本研究例數的選擇并符合統計學(xué)要求。）

參考值研究結果應在說(shuō)明書(shū)【參考區間】項中進(jìn)行相應說(shuō)明。

7.其他資料

7.1三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

7.2證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價(jià)資料

根據體外診斷試劑臨床評價(jià)的相關(guān)要求，該項目已列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人可按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》要求進(jìn)行臨床評價(jià)。

申請人也可通過(guò)臨床試驗的方式進(jìn)行臨床評價(jià)；如申請人無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評價(jià)或預期用途超出豁免目錄中的描述，應進(jìn)行臨床試驗；臨床試驗的倫理、方案的制定以及報告的撰寫(xiě)等臨床試驗資料均應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》對臨床試驗資料的規定，相關(guān)資料簽章應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》和《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結果保持一致，如某些內容引自參考文獻，則應以規范格式對此內容進(jìn)行標注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。

境外試劑應當提交產(chǎn)品原文說(shuō)明書(shū)，中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內容應盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。

以下內容僅對缺血修飾白蛋白測定試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內容進(jìn)行詳細說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)其他內容應根據《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》要求進(jìn)行編寫(xiě)。

1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)，試劑名稱(chēng)由三部分組成：被測物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：缺血修飾白蛋白測定試劑（ACB法）。

2.【包裝規格】

注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進(jìn)行表述。如有貨號，可增加貨號信息。

2.1包裝規格應明確裝量（如××mL；××人份）；

2.2帶有校準品或質(zhì)控品應明確標識；

2.3與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規格一致；

2.4如不同包裝規格有與之特定對應的機型，應同時(shí)明確適用機型。

3.【預期用途】

首段內容說(shuō)明試劑用于體外定量測定人樣本中缺血修飾白蛋白的含量。

第二段應詳細說(shuō)明預期用途。包括適用人群，相關(guān)的臨床適應證和檢測目的等。并強調本產(chǎn)品要用于對心肌缺血性疾病的輔助判斷，不能作為急性心肌梗死早期識別或確診的依據。

其余段落對被測分析物進(jìn)行背景介紹、說(shuō)明相關(guān)的臨床或實(shí)驗室診斷方法；說(shuō)明與預期用途相關(guān)的臨床背景情況；說(shuō)明被測分析物與臨床適應證的關(guān)系。

4.【檢驗原理】

應結合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應結合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

如：血清白蛋白與Co2+結合后，剩余的游離Co2+與有機顯色物反應生成紅褐色產(chǎn)物，用特定波長(cháng)（如：510nm）進(jìn)行測定，通過(guò)吸光度的變化與校準曲線(xiàn)進(jìn)行比較，當測試結果以白蛋白鈷離子結合能力（ACB值）表示時(shí)，應通過(guò)相應公式轉換為IMA的值。

5.【主要組成成分】

5.1說(shuō)明試劑包含組分的名稱(chēng)、數量、裝量。說(shuō)明各組分中的核心反應成分、基質(zhì)、防腐劑等。必要時(shí)，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。多組分試劑盒應明確說(shuō)明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2產(chǎn)品如包含校準品、質(zhì)控品，說(shuō)明濃度水平、核心反應成分及其生物學(xué)來(lái)源，明確基質(zhì)、防腐劑等。此外，校準品應明確定值及其溯源性，質(zhì)控品應注明靶值和靶值范圍，若校準品或質(zhì)控品的值為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值。

5.3試劑盒中不包含但對該項檢測必需的組分，如單獨注冊的校準品/質(zhì)控品，應列明試劑的名稱(chēng)、注冊人（備案人）。如該試劑已取得注冊證號/備案號，需注明“注冊證編號（備案編號）及貨號”；如該試劑正處于注冊/備案階段，需注明“貨號及注冊證編號:（留空）/備案編號:（留空）”。

6.【儲存條件及有效期】

首段明確貨架保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個(gè)月。同時(shí)明確特殊保存條件，如禁止冷凍、光線(xiàn)和濕度要求等。

其他段落描述以下內容：

明確各組分的使用穩定性，包括開(kāi)封保存條件和保存時(shí)長(cháng)、凍融次數、機載穩定性等。

明確生產(chǎn)日期、使用期限/失效日期/有效期至見(jiàn)標簽。

若各組分的保存條件不一致，應分別描述。

若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時(shí)間。

保存溫度不應有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應直接以℃為單位。

7.【適用機型】

明確所適用的儀器類(lèi)型，應細化到具體廠(chǎng)家、型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以便指導用戶(hù)操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫(xiě)明其具體型號，避免“系列”。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內容：

8.1樣本采集前對患者的要求：如采集時(shí)間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

8.2樣本采集：說(shuō)明采集方法、樣本類(lèi)型及添加物等。

8.3樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數等。

9.【檢驗方法】

詳細說(shuō)明試驗操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1樣本的處理：詳細描述樣本的處理方式和步驟，需要稀釋的樣本應明確稀釋液種類(lèi)及稀釋比例。

9.2試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序等。

9.3反應步驟、反應體系和參數設置：詳細描述反應步驟和各反應步驟所需試驗條件，如pH值、時(shí)間、溫度、波長(cháng)等。明確樣本和檢測過(guò)程中各組分的用量體積。

9.4校準程序：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線(xiàn)的繪制。校準有效期及需要重新校準的情況。推薦的校準周期。

9.5質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.6試驗結果的計算或讀取，包括對每個(gè)系數及對每個(gè)計算步驟的解釋?zhuān)ㄈ邕m用）。如果可能，應舉例說(shuō)明。

10.【參考區間】

明確參考區間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區間的確定方法。應包含參考區間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統計學(xué)方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實(shí)驗室建立自己的參考區間”。

11.【檢驗結果的解釋】

11.1應根據其臨床意義對可能出現的結果進(jìn)行合理的解釋。

11.2說(shuō)明在何種情況下應對樣本進(jìn)行重復測試，以及在重復測試時(shí)需要采取的樣本處理方式。

11.3若超過(guò)線(xiàn)性區間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應說(shuō)明樣本的最大可稀釋倍數、稀釋溶液等信息。

12.【檢驗方法局限性】

綜合產(chǎn)品的預期用途、臨床背景、檢測方法等信息，對可能出現的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明，申請人選擇適用的條款在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中予以闡述。

12.1明確常見(jiàn)干擾物質(zhì)如：抗凝物質(zhì)、溶血（血紅蛋白）、高血脂、高膽紅素等對檢測結果的影響，并注明可接受的最高限值。

12.2本產(chǎn)品檢測結果僅供臨床參考，不應作為臨床診治的唯一依據，應結合患者性別、年齡、病史及其他實(shí)驗室指標等信息綜合考慮。當檢驗結果出現與臨床不符甚至相悖的情況，應分析查找原因并重新確認等。

12.3其他可能存在的問(wèn)題 。

13.【產(chǎn)品性能指標】

此項內容為分析性能研究資料和臨床評價(jià)資料的總結，應:

13.1概括描述每項分析性能研究如準確度/正確度、精密度、靈敏度、測量區間及可報告區間、分析特異性、高劑量鉤狀效應、包容性等適用項目的研究方法和結果。

13.2概括描述臨床評價(jià)包括免于臨床試驗的臨床評價(jià)和臨床試驗的方法和結果。

14.【注意事項】應至少包括以下內容：

14.1產(chǎn)品僅用于體外診斷。檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗室檢查等情況綜合考慮。

14.2使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會(huì )存在差異。

14.3如無(wú)確切的證據證明其安全性，對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。若試劑組分中，如質(zhì)控品、校準品等含有人源物質(zhì)的組分，這些組分亦應該被視為傳染源對待；對于動(dòng)物源性組分，應給出具有潛在感染性的警告。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻

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[3]曹元應.臨床醫學(xué)檢驗診斷學(xué)[M].世界圖書(shū)出版公司,2014.

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[9]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊自檢管理規定:國家藥監局公告2021年第126號[Z].

[10]國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心.定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則:國家藥監局器審中心通告2022年第32號[Z].

[11]國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則:國家藥監局器審中心通告2022年第36號[Z].

[12]國家藥品監督管理局.免于臨床試驗體外診斷試劑目錄：國家藥監局通告2021年第70號[Z].

[13]國家藥品監督管理局.免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導原則:國家藥監局通告2021年第74號[Z].

[14]國家藥品監督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則:國家藥監局通告2021年第72號[Z].

[15]國家食品藥品監督管理局.醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

[16]國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則(2023年修訂版):國家藥監局器審中心關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導原則等12項注冊審查指導原則的通告2024年第1號[Z].