可降解高分子材料在醫療器械中的應用

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　　生物材料在疾病治療和醫療保健中發(fā)揮了重要的作用，按材料性質(zhì)，生物材料可分為惰性材料與可降解性材料兩種，目前生物材料的發(fā)展呈現出由惰性向可降解性（水解和酶降解）轉變的趨勢，這表明現在許多發(fā)揮臨時(shí)治療作用（幫助機體修復或再生受損組織）的生物惰性器械將被可降解材料器械替代。與惰性材料相比，可降解高分子材料是一種更為理想的醫療器械材料，惰性器械普遍存在長(cháng)期相容性差和需要二次手術(shù)的問(wèn)題，而可降解高分子材料器械不存在這些缺陷。20世紀60年代后期，人工合成的可降解高分子材料開(kāi)始應用于臨床，最近20年生物醫學(xué)中出現了一些新的醫療技術(shù)，包括組織工程，藥物控釋?zhuān)偕t學(xué)，基因治療和生物納米技術(shù)等，這些新的醫療技術(shù)都需要可降解高分子材料作支撐，它們也相應地促進(jìn)了可降解高分子材料的發(fā)展。

　　可降解高分子材料在整個(gè)降解過(guò)程中都需要具有良好的相容性，主要包括以下幾點(diǎn)：

　　1、植入人體后不引起持續的炎癥或毒性反應；
　　2、合適的降解周期；
　　3、在降解過(guò)程中，具有與治療或組織再生功能相對應的的力學(xué)性能；
　　4、降解產(chǎn)物是無(wú)毒的，能夠通過(guò)代謝或滲透排出體外；
　　5、可加工性。影響可降解高分子材料生物相容性的因素很多，材料本身的一些性能，如植入物的形狀與結構、親水親油性、吸水率、表面能、分子量和降解機理等都需要考慮。

　　醫用高分子材料有很多種，它們具有各自的特性，用于滿(mǎn)足特定的臨床需求，目前還不存在一種理想的通用型醫用高分子材料。現在主要通過(guò)設計合成具有特定功能的醫用高分子材料來(lái)滿(mǎn)足不同應用的需求，主要包括以下3種方式：

　　1、設計合成具有獨特官能團的高分子材料；
　　2、生物合成具有仿生結構的高分子材料；
　　3、使用組合計算的方法設計新型可降解高分子材料。

　　小編按種類(lèi)綜述了目前常用的可降解高分子材料的性能和降解特性，以及其在醫療器械上的應用，包括短期植入物、藥物運輸載體和組織工程支架等。

　　聚乙交酯（PGA）

　　PGA是最早應用于臨床醫學(xué)的合成可降解高分子材料，其具有很高的結晶度（45%～55%），高結晶度使它具有很大的拉伸彈性模量。PGA難溶于有機溶劑，玻璃化轉變溫度（Tg）在35～40℃之間，熔點(diǎn)（Tm）高于200℃，可以通過(guò)擠出、注塑和模壓等方式加工成型、。由于具有良好的成纖性，PGA最早被開(kāi)發(fā)成可吸收的縫合線(xiàn)。1969年，美國FDA批準上市的第一款合成可降解縫合線(xiàn)DEXON就是由PGA制成。因為PGA具有合適的降解性、優(yōu)良的初始力學(xué)性能和生物活性，PGA無(wú)紡布作為組織再生支架材料被廣泛研究，目前一種包含PGA無(wú)紡布的支架材料正用于臨床試驗。另外PGA硬腦膜替代品也在研究中，因為它具有幫助組織再生和在無(wú)縫合線(xiàn)下閉合皮膚的能力。PGA的高結晶度使它具有優(yōu)良的力學(xué)性能，在臨床上使用的可降解高分子材料中，自增強PGA是最硬的，它的模量接近12.5GPa、。因為良好的初始力學(xué)性能，PGA也被開(kāi)發(fā)為內固定系統（Biofix）。PGA通過(guò)鏈段中酯鍵的隨機斷裂（水解作用）實(shí)現降解。在水解作用下，PGA在1～2月內發(fā)生力學(xué)性能下降現象，6～12月內發(fā)生質(zhì)量損失現象。在體內，PGA降解成甘氨酸，甘氨酸可以通過(guò)尿液直接排出體外或代謝成CO2和H2O。高降解速率、降解產(chǎn)物呈酸性和難溶性限制了PGA在生物醫學(xué)中的應用，不過(guò)這些缺點(diǎn)可以通過(guò)與其它單體共聚克服。

　　聚乳酸（PLA）

　　丙交酯（LA）是手性分子，存在兩種立體異構體：左旋LA（L–LA）和右旋LA（D–LA），它們的均聚物都是半結晶的。外消旋LA（DL–LA）則是L–LA和D–LA的混合物，其聚合物是無(wú)規的。聚L–LA（PLLA）的結晶度（0%～37%）由分子量和加工參數決定，其Tg為60～65℃，Tm約為175℃。因為它的親水性比PGA差，所以它的降解速率比PGA低。PLLA具有高拉伸強度、低斷裂伸長(cháng)率和高拉伸彈性模量（接近4.8GPa），是理想的醫用承重材料，如骨固定器械?，F在市場(chǎng)上的PLLA骨固定器械有BioScrew，Bio-Anchor，MeniscalStinger等。另外，PLLA也可制成高強度的手術(shù)縫合線(xiàn)。1971年，PLLA手術(shù)縫合線(xiàn)經(jīng)美國FDA批準上市，它具有比DEXON更加優(yōu)良的性能。PLLA也可用于其它一些醫療領(lǐng)域，如韌帶修復與重建、藥物洗脫支架、靶向藥物運輸等。2007年，美國FDA批準了一種可注射的PLLA制品（Sculptra），用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）引起的面部脂肪損失或萎縮。PLLA的降解速率緩慢，高分子量的PLLA在體內完全降解需要2～5.6a的時(shí)間，結晶度和孔隙度等因素可以影響它的降解速率。在水解作用下，PLLA在6個(gè)月內出現力學(xué)性能下降現象，但要經(jīng)過(guò)很長(cháng)的時(shí)間后才會(huì )出現質(zhì)量損失現象。因此，為了獲得更好的降解性能，研究者將L–LA與GA或DL–LA共聚。ResomerLR708便是一種由L–LA與DL–LA（質(zhì)量比70∶30）共聚得到的無(wú)規共聚物。PDLLA因為L(cháng)–LA和D–LA的隨機分布形成了無(wú)規共聚物，Tg在55～60℃之間，強度大幅下降，這是由分子鏈的無(wú)規排列造成的。在水解作用下，PDLLA在1～2個(gè)月內出現力學(xué)性能下降現象，在12～16個(gè)月內出現質(zhì)量損失現象。與PLLA相比，PDLLA具有低強度和高降解速率的特點(diǎn)，是藥物運輸載體和組織再生支架（低強度）的理想材料。PLA通過(guò)鏈段中酯鍵的隨機斷裂（水解作用）實(shí)現降解，初級降解產(chǎn)物為乳酸，乳酸為人體正常代謝的副產(chǎn)物，通過(guò)檸檬酸循環(huán)，乳酸可進(jìn)一步降解為CO2和H2O。

　　共聚物（PLGA）

　　研究發(fā)現，LA與GA的質(zhì)量比在25/75~75/25時(shí)，PLGA為無(wú)規共聚物，R.A.Miller等的研究表明，LA與GA的質(zhì)量比為50/50的PLGA具有最快的降解速度。

　　不同單體質(zhì)量比的PLGA已經(jīng)廣泛應用于臨床。商品名為PurasorbPLG的PLGA便是一種半結晶共聚物，其中LA與GA質(zhì)量比為80/20；多股縫合線(xiàn)Vicryl中L–LA與GA的質(zhì)量比為10/90，它的升級版VicrylRapid也已經(jīng)上市，經(jīng)過(guò)輻照后的升級版降解速度更快；

　　PANACRYL是另一種商業(yè)化的PLGA縫合線(xiàn)。另外PLGA也應用于其它醫療方面，如網(wǎng)絲（VicrylMesh）、植皮材料和硬腦膜替代品等，組織工程植皮便是使用了VicrylMesh作為支架材料。PLGA中的酯鍵因水解作用斷裂，其降解速率受很多因素影響，如：LA與GA質(zhì)量比、分子量、材料的形狀和結構等。PLGA具有易于加工和降解速率可控的特點(diǎn)，被美國FDA批準可應用于人體，在可控藥物/蛋白運輸系統、組織工程支架等領(lǐng)域得到廣泛研究。PLGA具有促進(jìn)細胞吸附和增殖作用，該性質(zhì)使它具有潛在的組織工程應用，很多研究已經(jīng)制備了微米–納米級PLGA三維支架。圖1列出了不同方法得到的3種PLGA結構。

　　PLGA另外的一個(gè)重要應用是藥物載體和靶向釋放，PLGA能夠以微球、微囊、納米球和納米纖維等多種形式存在，藥物的釋放參數可以通過(guò)調節PLGA的性能加以控制。因PLGA是整體侵蝕降解，即表面和內部同時(shí)降解，所以它很難達到零級釋放的效果。

　　聚己內酯（PCL）

　　PCL是一種半結晶線(xiàn)性聚酯，由相對便宜的單體ε-己內酯（ε-CL）直接通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合得到。PCL的可加工性好，易溶于很多有機溶劑，具有較低的Tm（55～60℃）和Tg（–60℃）。PCL的拉伸強度很低（23MPa），斷裂伸長(cháng)率很高（700%）。另外，它還可與多種高分子共聚。PCL的降解周期為2～3a，常被作為長(cháng)期藥物控釋載體，其中微米–納米級PCL藥物運輸載體正處于研究階段。PCL也被用于組織工程支架材料，H.Tseng等采用3種不同的方法增加PCL的親水性，之后與聚乙二醇（PEG）共混制成各向異性水凝膠纖維支架，該支架具有良好的生物相容性和可控性的結構，是一種潛在的心臟瓣膜組織工程支架材料。ZhaoJing等制備了PCL–PEG共聚物的膠束狀納米粒子，該粒子可作為苦鬼臼脂素（抗癌藥物）的運輸載體，在體外（37℃）及磷酸鹽緩沖液（PBS，PH=7.4）中，96h可釋放70%的藥物，與Higuchi方程十分吻合，因而含有PPP的PCL–PEG共聚物納米微粒有望成為注射制劑。因為PCL的降解速率很慢，為了獲得較快的降解速率，研究者已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾類(lèi)含有PCL的共聚物。將ε-CL與DL-LA共聚可獲得更快的降解速率，同樣，ε-CL還可與GA共聚制成手術(shù)縫合線(xiàn)，它的硬度比PGA小，單絲縫合線(xiàn)MONACRYL便是這樣的一款產(chǎn)品。另外由ε-CL，LA，GA和PEG組成的多嵌段共聚物可應用于藥物控釋系統，它主要作為中小型生物活性分子的載體（SynBiosys），B.J.Hong等發(fā)現了一種制備PCL基小干擾RNA（siRNA）載體的方法，制備過(guò)程簡(jiǎn)單便利，它對腫瘤細胞增殖有明顯的抑制作用。

　　聚二惡烷酮（PDS）

　　雖然PLA和PGA可制成通用型可降解多絲縫合線(xiàn)，但多絲縫合線(xiàn)在使用中存在高的感染風(fēng)險，在穿透組織時(shí)多絲縫合線(xiàn)也存在較大的摩擦力，故很多研究者在尋找適合制成單絲縫合線(xiàn)的高分子材料。PDS便是一種適合制成單絲縫合線(xiàn)的可降解高分子材料，在20世紀80年代，第一款PDS單絲縫合線(xiàn)PDS上市。另外，PDS固定螺釘（OrthosorbAbsorbablePins）也被應用于骨科，它主要用于小骨及軟骨的固定與修復。PDS是無(wú)色半結晶高分子，它可由p-二惡烷酮開(kāi)環(huán)聚合得到，Tg為–10～0℃。作為聚酯的一員，它的降解也是通過(guò)鏈中酯鍵的隨機斷裂實(shí)現。高結晶度和親水性使PDS具有適中的降解速率。在體內，PDS降解為乙醛酸，可通過(guò)尿液排出體外，也可進(jìn)一步降解為甘氨酸，與GA降解產(chǎn)物一致。和PGA相比，PDS的拉伸彈性模量（接近1.5GPa）很低。在水解作用下，PDS在1～2內發(fā)生力學(xué)性能下降現象，6～12月內發(fā)生質(zhì)量損失現象。

　　聚羥基脂肪酸酯（PHA）

　　PHA類(lèi)可降解高分子材料包括聚3-羥基丁酸酯（PHB），聚4-羥基丁酸酯（P4HB），PHB與聚3-羥基戊酸酯的共聚物（PHBV）等，其中，PHB的應用最為廣泛。1920年，研究者首次發(fā)現巨大芽孢桿菌可產(chǎn)生PHB。此后，研究發(fā)現其它幾種菌株也可產(chǎn)生PHB。PHB是一種半結晶的全同（立構）聚合物，熔點(diǎn)在160～180℃之間。PHB的降解屬于表面侵蝕降解，異于常見(jiàn)的整體侵蝕降解。除了細菌制備的方法，研究者也開(kāi)發(fā)出了化學(xué)合成的工藝，B.Panchal等通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合反應，由單體β-丁內酯制備了PHB，它與細菌制得的PHB是等同的。3-羥基丁酸酯（HB）與3-羥基戊酸（HA）的共聚物P（HB–HV）具有與PHB相似的半結晶結構，它的Tg為–5~20℃，隨HV含量的不同，P（HB–HV）的Tm下降幅度也不同。PHB和P（HB–HV）易溶于有機溶劑，容易加工成各種形狀和結構的制品，因P（HB–HV）易碎性減弱，它更適合用于生物材料。另外P（HB–HV）具有壓電的特性，這一特性使它可應用于骨科，因電刺激能促進(jìn)骨愈合。PHB作為藥物運輸載體時(shí)可達到零級釋放的效果，但它的降解周期較長(cháng)。為了改善它的降解性能，研究者常將它與親水性物質(zhì)共聚，一般為PEG。A.V.Murueva等制備了PHA系列微球作為藥物運輸載體，微球載藥量對微球大小和ζ電位都有影響，載藥后ζ電位減小，微球平均直徑變大，制備的PHA系列微球具有優(yōu)良的生物相容性。PHA類(lèi)可降解高分子材料具有抗感染方面的潛在用途，研究表明PHA藥物運輸系統在感染部位能夠提供和維持合適的抗生素溶度。PHA已經(jīng)廣泛應用于醫療器械、心血管組織工程、神經(jīng)導管組織工程、骨組織工程、軟骨組織工程、藥物運輸載體和醫療保健。

　　聚三亞甲基碳酸酯（PTMC）

　　PTMC是一種脂肪族聚酯彈性體，它的力學(xué)強度不高，通常作為軟組織再生支架或藥物運輸載體。PTMC在體內外的降解速率差別很大，其在磷酸鹽緩沖液（pH=7.4）中2a內不發(fā)生降解，但將其植入鼠背部皮下中，很快就發(fā)生降解，主要表現為PTMC的形狀發(fā)生了變化，但其分子量并沒(méi)有發(fā)生改變，這表明PTMC在體內發(fā)生了表面侵蝕降解。不同分子量的PTMC具有不同的降解速率，高分子量PTMC的降解速率比低分子量PTMC的要快得多，這可能是因為低分子量PTMC親水性好一些，親水性的表面使脂肪分解酵素活性降低，降解速率減慢。ZengNi等制備了PTMC屏障薄膜，用于口腔頜面外科手術(shù)中引導骨再生，與膠原蛋白薄膜相比，PTMC膜可誘導生成較多的骨組織。JiangXinyi等為了提高藥物對血腦屏障的穿透和改善藥物在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中的濃度，制備了2-脫氧-D-葡萄糖改性的PEG–PTMC共聚物納米微粒，該微粒具有均勻分布的理想尺寸（71nm）、較高的包封率和適當的紫杉醇負載量，體外和體內試驗表明該微粒具有優(yōu)良的血腦屏障穿透能力和對顱內腫瘤細胞的靶向作用。PTMC的力學(xué)性能較差，研究者多將它與其它線(xiàn)性?xún)弱ス簿垡愿纳扑牧W(xué)性能，不過(guò)PTMC及其共聚物均具有良好的降解性和生物相容性。R.A.Wach等制備了PLLA–三亞甲基碳酸酯（TMC）共聚物與甲基纖維素（MC）混合多孔性導管支架，其中MC作為生物活性物質(zhì)（如生長(cháng)因子）的載體。理化性能和毒性測試結果表明，該導管非常適合用于神經(jīng)導管再生，該導管可用于損傷后外周神經(jīng)系統的再生。GA和TMC的共聚物已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為柔性縫合線(xiàn)（Maxon）和骨科固定器械（Acufex），另外將GA，TMC和二氧雜環(huán)乙烷共聚可制得低剛性的共聚物，降解周期3～4個(gè)月，可用于制作縫合線(xiàn)（BioSyn）。

　　聚氨酯（PUR）和聚醚氨酯（PEU）

　　不可降解PUR和PEU具有良好的生物相容性和力學(xué)性能，可用于制作長(cháng)期醫學(xué)植入物，如心臟起搏器、人工血管等。因不可降解PUR具有良好的生物學(xué)性能和多樣性的合成途徑，研究者開(kāi)始嘗試發(fā)展可降解PUR。PUR一般通過(guò)二異氰酸酯與二醇/二胺的縮聚反應制備，但是常見(jiàn)的二異氰酸酯，如4，4'-二苯基甲烷二異氰酸酯（MDI）、甲苯-2，4-二異氰酸酯（TDI）等毒性太大，故研究者開(kāi)發(fā)其它脂肪族二異氰酸酯[如1，4-丁烷二異氰酸酯（BDI）、六亞甲基二異氰酸酯（HDI）、琥珀酰氯（LDI）、異佛爾酮二異氰酸酯（IPDI）和賴(lài)氨酸三異氰酸酯等]來(lái)合成可降解PUR。LDI與DL–LA，CL及其它單體反應可制備降解PEU，它的性能可以在很大范圍內進(jìn)行調節。在這些PEU中，脂肪族聚酯構成軟段，多肽構成硬段。J.Podporska-Carroll等利用相逆轉技術(shù)制備了聚（酯-氨酯）脲（PEUU）三維多孔支架，將人骨肉瘤MG–63細胞接種到支架中培養4周，結果表明該支架具有支持細胞吸附，生長(cháng)和增殖的作用，是一種潛在的松質(zhì)骨替代品。J.R.Martin等制備了選擇性降解的聚硫縮酮氨酯（PTK–UR）組織工程支架，它可被細胞產(chǎn)生的活性氧（ROS）選擇性降解，從而實(shí)現組織生長(cháng)和材料降解之間的協(xié)調，ROS是調節細胞功能的關(guān)鍵介質(zhì)，特別是在炎癥和組織愈合部位，機體對植入物的自然反應便是產(chǎn)生炎癥和ROS。另外研究者也制備了對PH敏感的PUR，它可以自組裝形成膠束，有望成為多功能活性細胞內藥物運輸載體。在組織工程中，研究者正在開(kāi)發(fā)PEU（Degrapol）作為支架材料；在骨科中，研究者開(kāi)發(fā)出了一種可注射的雙組分PUR（PolyNova），它以液體的形態(tài)在關(guān)節鏡下使用，在原位中體溫下聚合后提供合適的連接和支撐力，展現出來(lái)的性能等同或優(yōu)于常用的骨水泥，另外它還可以促進(jìn)細胞粘附和增殖。