動(dòng)物源性醫療器械注冊申報資料指導原則（食藥監辦械函[2009]519號）

?

關(guān)于印發(fā)無(wú)源植入性和動(dòng)物源性醫療器械注冊申報資料指導原則的通知

食藥監辦械函[2009]519號

發(fā)布時(shí)間：2009-12-30

　　各有關(guān)單位：

　　為加強對醫療器械注冊工作的監督和指導，全面提高注冊工作水平和審查質(zhì)量，國家局組織制定了無(wú)源植入性和動(dòng)物源性醫療器械注冊申報資料指導原則?，F印發(fā)給你們，供醫療器械注冊相關(guān)機構和人員參考。

　　附件：動(dòng)物源性醫療器械注冊申報資料指導原則（食藥監辦械函[2009]519號）.doc

國家食品藥品監督管理局辦公室
二○○九年十二月三十日

動(dòng)物源性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則
（食藥監辦械函[2009]519號）

　　一、前言

　　本指導原則旨在指導申請者/制造商對動(dòng)物源性醫療器械的注冊申報資料進(jìn)行準備。某些醫療器械可能含有動(dòng)物來(lái)源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線(xiàn)、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過(guò)程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動(dòng)物組織及其衍生物的使用可能會(huì )比非動(dòng)物來(lái)源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會(huì )增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險。因此，對于動(dòng)物源性醫療器械安全性的評價(jià)，需要考慮比常規醫療器械更多方面的內容。如果申請者/制造商在準備醫療器械注冊申報資料時(shí)有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評價(jià)醫療器械產(chǎn)品的風(fēng)險受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。

　　本指導原則是在注冊申報資料中有關(guān)的技術(shù)性文件（技術(shù)報告、風(fēng)險分析報告、注冊產(chǎn)品標準及產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)）滿(mǎn)足一般性要求的基礎上，針對動(dòng)物源性醫療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)提出的需特別關(guān)注和增加論述的內容要求。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/制造商應按照《醫療器械注冊管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫療器械臨床試驗規定》、《醫療器械標準管理辦法（試行）》、《醫療器械說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識管理規定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監械[2006]407號）、《無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》等其他相關(guān)法規文件的要求。申請人/制造商應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。申請人/制造商還應當依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學(xué)依據。

　　本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

　　二、適用范圍

　　本指導原則適用于全部或部分采用無(wú)生命動(dòng)物組織制成的或取材于動(dòng)物組織的醫療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫療器械除外）的注冊申報。本指導原則同樣適用于采用動(dòng)物組織衍生物或由動(dòng)物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫療器械產(chǎn)品注冊申報。

　　三、基本要求

　?。ㄒ唬﹦?dòng)物源性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求

　　1.境內動(dòng)物源性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料在滿(mǎn)足一般性要求的基礎上，還應增加下述內容：

　?。?）技術(shù)報告

　　對于動(dòng)物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險方面有關(guān)的技術(shù)內容。

　　鑒于不同種類(lèi)和不同數量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動(dòng)物種類(lèi)易感染病毒和傳染性病原體的種類(lèi)和程度也千差萬(wàn)別，因此動(dòng)物種類(lèi)的確定對于動(dòng)物源性醫療器械的風(fēng)險起著(zhù)重要作用。此外，動(dòng)物的地理來(lái)源、年齡、取材部位的不同也直接影響著(zhù)動(dòng)物源性材料所具有風(fēng)險的高低。

　　對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著(zhù)手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無(wú)法確保風(fēng)險降至最低。為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現不良事件時(shí)能夠及時(shí)查出原因并采取措施以防止類(lèi)似不良事件的再次發(fā)生。此外，定點(diǎn)飼養、定點(diǎn)采購、定點(diǎn)屠殺，以及根據國家相關(guān)規定進(jìn)行動(dòng)物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險的必要手段。

　　對于動(dòng)物源性材料帶來(lái)的免疫原性風(fēng)險的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和/或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。

　　因此，產(chǎn)品技術(shù)報告至少應增加以下內容：

　?、?動(dòng)物的種類(lèi)、地理來(lái)源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

　?、?對于常規定點(diǎn)飼養的動(dòng)物種類(lèi)，提供與動(dòng)物定點(diǎn)飼養單位簽訂的長(cháng)期供貨協(xié)議及飼養單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；

　?、?對于常規定點(diǎn)屠宰的動(dòng)物種類(lèi)，提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

　?、?對所執行的檢疫標準的描述，以及所取材動(dòng)物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動(dòng)物檢疫合格證、動(dòng)物防疫合格證、對動(dòng)物進(jìn)行防疫接種的獸醫衛生合格證等；

　?、?制造商對保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來(lái)源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標識、動(dòng)物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；

　　注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。

　?、?對生產(chǎn)過(guò)程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過(guò)程的描述及有效性驗證數據或相關(guān)資料（具體內容可參見(jiàn)本章第（二）節）；

　?、?對清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過(guò)程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實(shí)驗數據或相關(guān)資料。

　?。?）風(fēng)險分析報告

　　對于動(dòng)物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險的分析、控制以及殘余風(fēng)險的分析。

　　鑒于使用動(dòng)物源性材料所帶來(lái)的潛在風(fēng)險，申請者/制造商需具體說(shuō)明在所申報的醫療器械中使用動(dòng)物源性材料同使用非動(dòng)物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價(jià)使用動(dòng)物源性材料的風(fēng)險/受益比。

　　對于不同的動(dòng)物源性醫療器械，其免疫原性風(fēng)險也會(huì )因取材動(dòng)物的種類(lèi)、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險的基礎上再對其進(jìn)行有效地控制。

　　對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析需包括動(dòng)物的飼養、運輸、屠宰，動(dòng)物源性材料的取材、加工處理，以及動(dòng)物源性醫療器械在人體的使用等各個(gè)環(huán)節。

　　因此，產(chǎn)品風(fēng)險分析報告應至少增加以下內容：

　?、?使用動(dòng)物源性材料的原因，對于所用動(dòng)物源性材料可否用其他材料替代，以及動(dòng)物源性材料與其他材料的比較分析；

　?、?對動(dòng)物在飼養過(guò)程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析（包括飼養方式、飼養條件、飼料種類(lèi)、防疫情況、運輸等方面）和相應的控制措施；

　?、?對取材和加工處理等過(guò)程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應的控制措施；

　?、?對產(chǎn)品使用過(guò)程中人體可能由動(dòng)物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應的控制措施；

　?、?對產(chǎn)品使用過(guò)程中人體可能因為接觸動(dòng)物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應的控制措施。

　?。?）注冊產(chǎn)品標準

　　作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動(dòng)物的種類(lèi)和部位應在注冊產(chǎn)品標準中予以明確。當產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險很大程度上取決于生產(chǎn)過(guò)程控制時(shí)，應在注冊產(chǎn)品標準中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標。這些控制指標可能是通過(guò)生物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指標，也可能是通過(guò)物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標（例如殘留細胞數量、雜蛋白含量等）。注冊產(chǎn)品標準的編制說(shuō)明中應給出制定這些具體指標及檢測方法的科學(xué)依據以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。

　?。?）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

　　出于對患者知情權的考慮，應在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中明示出產(chǎn)品取材于何種動(dòng)物的何種組織。

　　2.境外動(dòng)物源性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料

　　境外動(dòng)物源性醫療器械應用于人體的風(fēng)險同境內動(dòng)物源性醫療器械一致，因此新增的技術(shù)內容可參照境內動(dòng)物源性醫療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對于動(dòng)物源性醫療器械的管理方式不同，導致相關(guān)技術(shù)資料的格式不盡相同，因此對技術(shù)資料的格式和編排順序可以不遵循本指導原則，但對技術(shù)內容應全部涵蓋，若有不適用的條款應逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據。

　?。?）動(dòng)物源安全性技術(shù)資料

　　這一部分的資料可參照境內醫療器械產(chǎn)品技術(shù)報告和風(fēng)險分析報告的內容，至少應包括：

　?、?使用動(dòng)物源性材料的原因，對于所用動(dòng)物源性材料可否用其他材料替代，以及動(dòng)物源性材料與其他材料的比較分析；

　?、?對所取材動(dòng)物的種類(lèi)、地理來(lái)源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

　?、?對飼養、取材和加工處理等過(guò)程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過(guò)程中人體可能由動(dòng)物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應的控制措施；

　　注：該項內容可按照ISO 22442提供。

　?、?對產(chǎn)品使用過(guò)程中人體可能因為接觸動(dòng)物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應的控制措施，以及清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過(guò)程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實(shí)驗數據或相關(guān)資料；

　?、?對生產(chǎn)過(guò)程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過(guò)程的描述及有效性驗證數據或相關(guān)資料（具體內容可參見(jiàn)本章第（二）節）；

　?、?制造商對保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來(lái)源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標識、動(dòng)物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。

　　注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。

　?。?）注冊產(chǎn)品標準

　　在注冊產(chǎn)品標準中應明確所取材動(dòng)物的種類(lèi)和部位。必要時(shí)，在注冊產(chǎn)品標準中應制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標，并在標準編制說(shuō)明中給出這些具體指標及檢測方法制定的科學(xué)依據。

　?。?）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

　　出于對患者知情權的考慮，應在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中明示出產(chǎn)品取材于何種動(dòng)物的何種組織。

　?。ǘ┎《緶缁钣行则炞C資料

　　為了提高動(dòng)物源性醫療器械的安全性，生產(chǎn)過(guò)程中需有特定的滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝。因此，在境內和境外動(dòng)物源性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過(guò)程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過(guò)程的描述及有效性驗證數據或相關(guān)資料。

　　對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，應至少遵循以下原則：

　　1.指示病毒的選擇

　　首先，需要選擇與生產(chǎn)過(guò)程中采用的原材料可能含有病毒種類(lèi)的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)應有代表性（病毒大小、核酸類(lèi)型以及有無(wú)包膜），其中至少應包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。

　　表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結果會(huì )隨著(zhù)處理情況的變化而變化。

　　表1

已用于病毒清除研究的病毒舉例

　　2.效果的判定

　　驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過(guò)程中估計去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應分別進(jìn)行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不應將其計算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量<4 logs時(shí)，應盲傳三代，如無(wú)病毒檢出,才可認定是有效的病毒滅活工藝。

　　3.關(guān)于朊蛋白

　　由于目前尚無(wú)朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進(jìn)行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼炞C的認知程度，對于牛、羊源性醫療器械，可以接受按照本節第1、2條規定的原則所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著(zhù)對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應的要求也將隨時(shí)調整。

　　四、其他需要注意的問(wèn)題

　?。ㄒ唬τ谟蔁o(wú)脊椎動(dòng)物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫療器械，也應參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報者/制造商應進(jìn)行相應說(shuō)明，闡述不適用的理由。

　?。ǘ├镁哂兴幤纷宰C的動(dòng)物源性藥品作為醫療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書(shū)等），若能證明已經(jīng)達到了以上提到的對動(dòng)物源性醫療器械的要求，則可不提交相應的資料。

　?。ㄈτ谀承┙M成成分中不含動(dòng)物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過(guò)程中使用或接觸了本指導原則所包括的動(dòng)物源性材料的醫療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過(guò)程中使用了含動(dòng)物源成分的培養基），原則上也應提交相應的風(fēng)險分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，應提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗證數據或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫療器械的證明資料。

　?。ㄋ模τ谕ǔＧ闆r下不用于醫療器械方面的動(dòng)物種類(lèi)應提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

　?。ㄎ澹τ贗SO 22442-1:2007附錄C中提到的動(dòng)物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過(guò)程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過(guò)程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其他部分資料仍應符合相關(guān)法規和本指導原則的要求。

　　五、名詞解釋

　　動(dòng)物：任何脊椎或無(wú)脊椎動(dòng)物[包括兩棲動(dòng)物、節肢動(dòng)物（如甲殼綱動(dòng)物）、鳥(niǎo)、珊瑚、魚(yú)、爬行動(dòng)物、軟體動(dòng)物和哺乳動(dòng)物]，不包括人（智人）。

　　無(wú)生命的：無(wú)新陳代謝或者繁殖功能的。

　　衍生物：通過(guò)制造工藝從動(dòng)物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

　　組織性質(zhì)：指所取材動(dòng)物組織的健康狀況。

　　傳染性病原體：未被分類(lèi)的病原體、朊蛋白以及類(lèi)似的實(shí)體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。

　　去除：使病毒和傳染性病原體的數量減少的過(guò)程。

　　滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應的能力的過(guò)程。

　　六、參考文獻

　　1.ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives

　　2.《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導原則》（國藥監注〔2002〕160號），2002.5