可吸收高分子材料介紹及其在植入醫療器械中的應用

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　　可吸收高分子材料介紹，及其在植入醫療器械中的應用。

　　1、植入產(chǎn)品的定義

　　國家食品藥品監督管理局《醫療器械分類(lèi)規則》（局令第15號）第八條中對“植入器械”的定義為：任何借助外科手術(shù)，器械全部或者部分進(jìn)入人體或自然腔道中；在手術(shù)過(guò)程結束后長(cháng)期留在體內，或者這些器械部分留在體內至少30天以上。

　　我國已成為僅次于美國的世界第二大醫療器械市場(chǎng)，植入醫療器械屬于第三類(lèi)醫療器械的高端產(chǎn)品，是醫療器械產(chǎn)業(yè)中重要的產(chǎn)品門(mén)類(lèi)。

　　2、可植入材料分類(lèi)及介紹

　　可植入人體的材料按材料種類(lèi)可分為：金屬材料、高分子材料、無(wú)機材料、復合材料、生物材料等。按材料與組織的相互作用關(guān)系可分為：可降解材料和非降解材料。

　　可降解材料是指在生物體內能被逐漸破壞（包括形態(tài)、結構破壞和性能蛻變），其降解產(chǎn)物能被機體吸收代謝、或自行分解而消失。在這個(gè)過(guò)程中，不應產(chǎn)生對人體有害的副產(chǎn)物。

　　對于體內可降解的高分子材料來(lái)言，一般分為天然與合成兩大類(lèi)。天然高分子材料包括明膠、甲殼素、透明質(zhì)酸、纖維素等；合成高分子材料包括聚α-羥基酸、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈等，其中聚α-羥基酸是目前可降解吸收材料領(lǐng)域研究和應用最為廣泛的高分子材料。

　　2.1 天然高分子材料

　　2.1.1 明膠

　　沒(méi)有固定的結構和相對分子量，由動(dòng)物皮膚、骨、肌膜、肌魅等結締組織中的膠原部分降解而成為白色或淡黃色、半透明、微帶光澤的薄片或粉粒；是一種無(wú)色無(wú)味，無(wú)揮發(fā)性、透明堅硬的非晶體物質(zhì)，可溶于熱水，不溶于冷水，但可以緩慢吸水膨脹軟化，明膠可吸收相當于重量5-10倍的水。

　　2.1.2 甲殼素

　　甲殼素(Chitin)又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，化學(xué)名為(1,4)-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-葡聚糖，主要存在于蝦、蟹、蛹及昆蟲(chóng)等動(dòng)物外殼以及菌類(lèi)、藻類(lèi)植物的細胞壁中。殼聚糖(Chitosan)是甲殼素脫乙?；蟮漠a(chǎn)物，是甲殼素最基本、最重要的衍生物。下圖是甲殼素、殼聚糖分子結構示意圖：

　　純凈的甲殼素和殼聚糖均為白色片狀或粉狀固體，常溫下能穩定存在。因殼聚糖分子中帶有游離氨基，在酸性溶液中易成鹽，呈陽(yáng)離子性質(zhì)，是至今為止發(fā)現的唯一帶陽(yáng)離子電荷的堿性多糖，具有良好的抗菌止血作用。

　　2.1.3 透明質(zhì)酸

　　透明質(zhì)酸HA是由（1,3）-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡糖-（1,4）-O-β-D-葡糖醛酸雙糖重復單位所組成的直鏈多聚糖，分子結構示意圖如下：

　　HA對強酸、強堿、熱、自由基及透明質(zhì)酸酶敏感，容易發(fā)生降解等特性，限制了它用于制備對硬度、機械強度和穩定性有一定要求的生物材料。水分子通過(guò)氫鍵被固定在透明質(zhì)酸分子形成的網(wǎng)絡(luò )中，不易流失。

　　研究表明，透明質(zhì)酸能夠吸附約為其本身重量1000倍的水分，是目前自然界中發(fā)現的保水性最好的天然物質(zhì)。不過(guò)天然透明質(zhì)酸在人體中的維持周期極短，因此一般采用物理或化學(xué)交聯(lián)的方法來(lái)增加透明質(zhì)酸抗酶解的能力，延長(cháng)其在體內的保持時(shí)間。

　　2.1.4 纖維素

　　纖維素（Cellulose）是由葡萄糖組成的大分子多糖。不溶于水及一般有機溶劑。是植物細胞壁的主要成分。纖維素與氧化劑發(fā)生化學(xué)反應，生成結構不同的氧化纖維素，具有良好的止血作用；經(jīng)羧甲基化后得到的是羧甲基纖維素（CMC），其水溶液具有增稠、成膜等作用，在醫學(xué)領(lǐng)域應用非常廣泛。

　　2.2 合成高分子材料

　　在這一類(lèi)高分子材料中，聚原酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯等材料，表面溶蝕型降解材料，主要用于藥物控釋體系，在此不多介紹。聚α-羥基酸類(lèi)材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，是作為第一批被FDA批準用于臨床的、也是迄今研究最廣泛、應用最多的化學(xué)合成類(lèi)可降解高分子材料。降解產(chǎn)物為乳酸和羥基乙酸，乳酸在體內最終以二氧化碳和水的形式排出。羥基乙酸可參與三羧酸循環(huán)或以尿的形式排出體外。

　　2.2.1聚羥基乙酸（PGA）

　　PGA，又稱(chēng)聚乙醇酸、聚乙交酯，是乙醇酸的聚合物，具有簡(jiǎn)單規整的線(xiàn)性分子結構，是簡(jiǎn)單的線(xiàn)性脂肪族聚酯，結晶度較高，一般為40% ~80%，不溶于常用的有機溶劑。

　　分子結構示意圖如下：

　　PGA具有良好的生物降解性和生物相容性，其降解產(chǎn)物為H2O和CO2。早在70年代，用其作為材料的縫合線(xiàn)既已商品化，目前已開(kāi)發(fā)有骨折固定材料、人工血管和組織修復網(wǎng)架。

　　2.2.2 聚乳酸（PLA）

　　PLA，又稱(chēng)聚丙交酯，是以乳酸為單體得到的聚合物，熱穩定性好，加工溫度170～230°C，有良好的抗溶劑性，可用多種方式進(jìn)行加工，如擠壓、紡絲、雙軸拉伸，注射吹塑。分子結構示意圖如下：

　　PLA具有良好的生物降解性和生物相容性，其降解產(chǎn)物為H2O和CO2。它是手性分子，存在兩種立體異構體，有4種不同形態(tài)的聚合物，即PLLA、PDLA、D,L-PLA（PDLLA）以及meso-PLA。PLLA和PDLA是半結晶狀高分子，機械強度好；D,L-PLA是無(wú)定型高分子，常用作藥物控釋載體。

　　2.2.3 羥基乙酸-乳酸共聚物（PLGA）

　　PLGA由乳酸和羥基乙酸聚合而成的非定型聚合物，其玻璃化溫度在40-60 °C之間。純的乳

　　酸或羥基乙酸聚合物比較難溶，與之不同的是，PLGA展現了更為廣泛的溶解性，它能夠溶解于更多更普遍的溶劑當中。分子結構示意圖如下：

　　PLGA具有良好的生物相容性，降解產(chǎn)物是乳酸和羥基乙酸，同時(shí)也是人代謝途徑的副產(chǎn)物，所當它應用在醫藥和生物材料中時(shí)不會(huì )有毒副作用。通過(guò)調整單體比例，可改變PLGA的降解時(shí)間。

　　2.2.4 聚己內酯（PCL）

　　PCL由ε己內酯單體開(kāi)環(huán)聚合而成，屬于聚合型聚酯，其分子量與歧化度隨起始物料的種類(lèi)和用量不同而異。分子結構示意圖如下：

　　PCL生物相容性很好，細胞可在其基架上正常生長(cháng)，降解產(chǎn)物為H2O和CO2。因存在較長(cháng)的疏水性亞甲基鏈段，故降解速度比PGA和PLA減慢得多。體內完全吸收和排除需要2-4年。

　　3、降解機制

　　可降解吸收高分子材料的降解主要為化學(xué)水解和酶解兩大類(lèi)，前者是化學(xué)反應，后者是生化反應。通過(guò)水解或者酶解反應，從而使高分子主鏈斷裂，分子量逐漸變小，以致最終成為可被人體吸收的單體或代謝成H2O和CO2。

　　聚酯等大部分合成高分子材料以化學(xué)水解為主，降解速率主要受到主鏈官能團的控制。對于固體材料的降解有本體降解和表面溶蝕之分。如果材料的降解從表面開(kāi)始，一層一層的被剝離，則為表面溶蝕型；如果實(shí)心材料的內外同時(shí)降解，則為本體降解。聚乳酸為本體降解，因為疏水性不夠強。聚酸酐等材料表面疏水性極強，導致其表面的降解速率明顯大于水擴散到其內部的速率，為典型的表面溶蝕。

　　天然高分子材料則以酶解為主，降解速率主要受酶的類(lèi)型、濃度以及材料的序列的影響。

　　4、應用現狀及研發(fā)方向

　　隨著(zhù)人類(lèi)生活質(zhì)量的提高，世界各國對各種醫用產(chǎn)品的需求越來(lái)越大，市場(chǎng)前景廣闊，植入醫療器械產(chǎn)業(yè)在世界各國尤其是發(fā)達國家頗受重視。近年來(lái)，越來(lái)越多的可吸收產(chǎn)品被開(kāi)發(fā)出來(lái)并成功的應用于人體。

　　4.1 生物可吸收血管支架

　　血管支架是指在管腔球囊擴張成形的基礎上，在病變段置入內支架以達到支撐狹窄閉塞段，減少血管彈性回縮及再塑形，保持血流通暢的目的。完全生物可吸收支架研究最多的是冠脈支架，被稱(chēng)為冠脈介入的“第四次革命”，將有可能主導未來(lái)10年的冠脈支架市場(chǎng)。

　　用于可吸收支架的可降解高分子材料主要有聚乳酸、聚羥基乙酸、羥基乙酸-乳酸共聚物、乳酸-己內酯共聚物、聚氨酯等，降解時(shí)間從可幾個(gè)月到三年以上。

　　4.1.1 目前已上市及處于臨床研究階段的產(chǎn)品

　　1）Absorb藥物洗脫生物可吸收血管支架（ABBOTT Vascular），于2011年獲得CE認證，2012年開(kāi)始在全球30多個(gè)國家正式銷(xiāo)售，是首個(gè)已上市的生物可吸收藥物洗脫支架，其工作原理與金屬支架相似，即通過(guò)恢復血流量發(fā)揮作用，用于治療冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）。該產(chǎn)品以PLLA為支架材料，以帶依維莫司Everolimus的PDLLA為支架內層構成。主要通過(guò)化學(xué)水解作用降解，降解產(chǎn)物被巨噬細胞吞噬，完全降解時(shí)間約2～3年。

　　2）DESolve 生物可吸收支架（Elixir Medical），處于臨床試驗研究階段。以PLLA為支架材料，含有兩種新型抗增殖藥物（Novolimus和Myolimus）作為涂層，完全降解時(shí)間約2～3年。

　　3）IDEAL生物可吸收支架（Bioabsorbable Therapeutics,Inc），處于臨床前研究階段。以含有水楊酸的聚酸酐為骨架，帶有西羅莫司(Sirolimus)涂層。

　　4）REVA和ReZolve生物可吸收支架（REVA Medical），處于臨床研究階段。以酪氨酸類(lèi)聚碳酸酯為骨架材料，帶有西羅莫司(Sirolimus)涂層，并采用新穎的獨特滑行、螺旋鎖設計，從而具有更強的徑向支撐力，減少了支架的急性回縮率。完全降解時(shí)間約18～24個(gè)月。

　　5）Igaki-Tamai支架( Kyoto Medical Planning Co. Ltd．），是第一個(gè)應用于人體的完全可降解支架，2007年獲CE認證，僅在歐洲獲準用于外周血管的介入治療，用于心血管的臨床試驗仍在進(jìn)行之中。該產(chǎn)品以PLLA為骨架材料，沒(méi)有藥物涂層，完全降解時(shí)間約2～3年。

　　4.1.2 研發(fā)前景

　　當前，生物可降解支架在臨床中的應用仍被限制，僅僅用于簡(jiǎn)單的冠狀動(dòng)脈病變。隨著(zhù)未來(lái)臨床試驗的不斷進(jìn)行，生物可降解支架的有效性及安全性將得到系統的評價(jià)，使其能廣泛應用于臨床治療。就目前的研究結果看，以下問(wèn)題有待于解決：

　　1）改善支架強度，提高徑向支撐力。

　　2）減輕局部炎癥反應。

　　3）降低亞急性期和晚期的血栓形成率。

　　在材料方面，PLA盡管具有良好的生物相容性，但降解后的乳酸會(huì )刺激局部血管引起炎癥反應?？煽紤]采用己內酯、三亞甲基碳酸酯等進(jìn)行共聚改性，降低羧基含量；或者引入堿性基團改性聚合物，以中和聚乳酸降解產(chǎn)物。一些新的聚合物的應用如酪氨酸衍生的聚碳酸酯、水楊酸基聚酐和聚氨酯化合物等，可改進(jìn)支架的機械性能。

　　4.2 面部注射填充類(lèi)產(chǎn)品

　　隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，皮膚中的透明質(zhì)酸含量逐漸減少，導致真皮脫水，皺紋加深，失去彈性。

　　用于面部注射填充的可吸收材料主要包括：透明質(zhì)酸、羥基磷灰石鈣、肉毒素、聚乳酸等。

　　4.2.1 交聯(lián)透明質(zhì)酸

　　由于天然透明質(zhì)酸在人體中的維持周期極短，不能保證填充修飾的長(cháng)期效果，因此一般采用物理或化學(xué)交聯(lián)的方法來(lái)增加透明質(zhì)酸抗酶解的能力，延長(cháng)其在體內的保持時(shí)間。通常采用的交聯(lián)劑有BDDE和DVS。

　　國外通常把透明質(zhì)酸皮膚填充劑按物態(tài)來(lái)分，分為單相和雙相。雙相的產(chǎn)品是由交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠顆粒和非交聯(lián)透明質(zhì)酸溶液組成（凝膠顆粒狀和液體狀），單相的產(chǎn)品通常就是單一的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠（液體狀）。

　　有代表性的國外產(chǎn)品如美國Genzyme公司的Hylaform系列，采用DVS交聯(lián)劑，為雙相產(chǎn)品；瑞典Q-Med公司的Restylane/ Perlane系列產(chǎn)品，采用BDDE交聯(lián)劑，為雙相產(chǎn)品。而且這兩個(gè)公司的產(chǎn)品后續都增加了含0.3%利多卡因的規格。德國Adoderm公司的Varioderm系列產(chǎn)品，采用DVS交聯(lián)劑，交聯(lián)度高達70-90%，為單相產(chǎn)品。

　　國內產(chǎn)品目前也有十幾個(gè)品牌上市，體內存留時(shí)間一般為6-12個(gè)月。CFDA批準的適應癥均為“面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇溝皺紋”。與國內不同的是，FDA對某些型號的產(chǎn)品增加了“21歲以上的患者粘膜下層的注射豐唇”。

　　4.2.2聚乳酸微球

　　法國Sanofi-Aventis公司生產(chǎn)的Sculptra，主要成分為聚PLLA，2009年獲美國FDA批準用于改善臉部皺紋。它是由PLLA微球、羧甲基纖維素、甘露醇組成，使用前加入無(wú)菌水形成懸浮液后使用，體內存留時(shí)間可達2年。其缺點(diǎn)是使用時(shí)溶解相對較慢，注射后有可能會(huì )出現皮下結節。

　　通過(guò)在PLLA上引入聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，形成嵌段共聚物。聚乙二醇類(lèi)親水性好，制成微粒后，裸露在微粒表面的聚乙二醇基團會(huì )與水親和，降低表面張力，可防止加工過(guò)程中漂浮于水相表面而分散不均。植入人體后親水性增加，有利于細胞粘附增殖，使微粒不易遷移或聚集，降低炎癥反應級別和發(fā)生幾率。

　　4.3 可吸收疝修補產(chǎn)品

　　傳統的小孔徑補片因補片較堅硬，術(shù)后腹壁的順應性受限，增加病人異物感。因此可吸收補片和部分吸收的復合補片成為研究趨勢。

　　4.3.1可吸收補片

　　這類(lèi)補片主要是PGA和PLGA網(wǎng)片，3個(gè)月左右可被完全吸收。臨床上最早報道用于修補受傷的脾和腎。此類(lèi)材料不能單獨作為腹部疝的永久性修補材料，可作為腹膜缺損修補材料和有污染創(chuàng )面的腹部切口疝缺損的暫時(shí)性修補材料，可以在不引起并發(fā)癥的情況下臨時(shí)恢復腹壁連續性，幫助患者度過(guò)疾病危險期，再用不可吸收的補片進(jìn)行二期修補。目前已上市產(chǎn)品有：Dexon補片（PGA）和Vicryl補片(PLGA）。

　　4.3.2 可吸收復合補片

　　這類(lèi)材料的設計是以聚丙烯網(wǎng)為骨架，然后在其網(wǎng)狀結構的表面通過(guò)編織或化學(xué)結合的方法添加可吸收的生物材料。

　　其目的是減少異物（聚丙烯）的用量，提高補片的柔軟度和重量。補片上的可吸收材料一般在體內2周內開(kāi)始降解，隨后補片的骨架網(wǎng)被間皮層覆蓋。目前國際市場(chǎng)應用的可吸收材料復合型補片主要有以下幾種：

　　1）Parietex（SOFRADIM PRODUCTION）補片：由多股聚酯纖維與純化的氧化膠原蛋白I組成，以可吸收、防粘連聚乙二醇和甘油覆蓋。

　　2）Proceed Surgical mesh（Ethicon,Inc）補片：具有4層結構，有聚丙烯網(wǎng)片嵌入到兩層可吸收的聚對二氧環(huán)己酮(PDS)，下方再加一層可吸收的氧化再生纖維素膜。該補片在植入后14天內開(kāi)始裂解，6個(gè)月左右完全吸收。

　　3）Sepramesh IP（Genzyme Biosurgery）由兩層結構組成，一層是大孔徑的聚丙烯，另一層是PGA，在PGA表面覆蓋含有透明質(zhì)酸鈉、羥甲基纖維素和聚乙二醇的水凝膠。該補片可吸收聚合物層的可吸收成分在48小時(shí)后變成膠樣物，但仍然在補片上存留約7天，在28天后完全吸收。

　　新的可吸收修補材料發(fā)展方向是需要同時(shí)具有輕量型補片的大孔徑結構，又具有良好的生物相容性、可吸收性和力學(xué)性能可控性。

　　4.4 可吸收結扎夾

　　最早用于外科臨床結扎的為可吸收性縫線(xiàn)，繼之出現了縫合釘、結扎夾等?？晌招缘慕Y扎夾的應用較傳統的金屬夾顯示了較大的優(yōu)越性并得到了充分的肯定。

　　目前已上市的國外產(chǎn)品主要有強生公司的可吸收生物夾，是由聚對二氧環(huán)己銅（PPDO）制成的V型夾，完全降解時(shí)間約為180天；泰科公司的Lapro-ClipTM可吸收結扎夾，是雙層結構，內層為PGA和三亞甲基碳酸酯的共聚物，降解時(shí)間約為90天，外層材料為聚甘醇酸，降解時(shí)間約為180天。國內目前只有一家上市的產(chǎn)品，雙層結構，內層為PPDO，外層為聚甘醇酸，降解時(shí)間約為180天。

　　可吸收止血結扎夾是未來(lái)這類(lèi)產(chǎn)品的趨勢，也是目前的研究熱點(diǎn)及研發(fā)方向。目前急需解決的是產(chǎn)品的原料制備問(wèn)題及產(chǎn)品結構的優(yōu)化。

　　4.5 骨科植入物

　　在骨科領(lǐng)域，由于嚴重創(chuàng )傷、骨腫瘤、骨髓炎等多種原因所致的骨缺損十分常見(jiàn)。在許多情形下，人體骨并不能實(shí)現自身修復，例如骨組織壞死、骨關(guān)節創(chuàng )傷，人工骨替代材料修復骨缺損成為醫學(xué)重點(diǎn)。人工合成的聚合物可以準確地控制其分子量、降解時(shí)間以及其它性能，但卻沒(méi)有天然材料所包含的許多生物信息（如某些特定的氨基酸序列），使其不能與細胞發(fā)揮理想的相互作用。

　　目前已上市的聚乳酸類(lèi)骨科植入物主要有芬蘭Bioretec公司的可吸收骨接合植入物，是由聚（L乳酸-羥基乙酸）制成，用于骨折固定、骨移植等；芬蘭Inion公司的可吸收骨內固定系統，

　　由聚（L乳酸-DL乳酸），聚（L-乳酸，三亞甲基碳酸酯）制成，包括骨板、螺釘和接骨棒等；美國B(niǎo)iomet Microfixation公司的可吸收骨內固定體，用于中面部或顱面部骨骼重塑；美國Codman & Shurtleff公司的可吸收固定系統Craniosorb，由PDLA，PCL，聚對二氧環(huán)己酮PPDO，PLLA制成，用于顱面骨的重建及固定。

　　隨著(zhù)組織工程學(xué)的發(fā)展，人們對人工骨的研發(fā)方向主要有：

　　1）生物活性物質(zhì)的來(lái)源及其快速穩定的體外培養增殖。

　　2）基質(zhì)材料的生物力學(xué)強度，降解率及其與生物活性物質(zhì)的親和力。

　　3）將控釋系統引入基質(zhì)材料，使基質(zhì)材料負載的生長(cháng)因子持續釋放，利于細胞的生長(cháng)和分化，發(fā)揮其最佳的成骨能力。

　　4.6 神經(jīng)導管

　　針對外周神經(jīng)缺損，使用可吸收人工神經(jīng)導管進(jìn)行橋接，可避免自體神經(jīng)移植。另外，導管可以起到保護作用，預防神經(jīng)瘤形成和纖維組織內生。用于人工神經(jīng)導管的材料主要包括聚乳酸、聚乙醇酸、殼聚糖等。

　　Synovis Micro Companies Alliance, Inc生產(chǎn)的可吸收神經(jīng)套接管GEM Neurotube，于1999年被美國FDA批準上市并運用于臨床，是由PGA制成的網(wǎng)狀管，管壁呈波紋狀。該產(chǎn)品通過(guò)水解過(guò)程可在3-6個(gè)月內被人體吸收，用于修復指神經(jīng)缺損和恢復感覺(jué)功能神經(jīng)的缺損。

　　Polyganics BV公司生產(chǎn)的 NEUROLAC. Nerve guide，2003年獲得美國FDA批準，2004年獲得歐盟CE認證，是由PDLLA- PCL共聚物制成的導管。用于缺損2cm內外周神經(jīng)的重建。

　　神經(jīng)導管的進(jìn)一步研發(fā)方向是促進(jìn)神經(jīng)細胞的再生，解決神經(jīng)缺損較大的情況下的修復問(wèn)題。加入生長(cháng)因子，如何保持活性、使其可以在一定時(shí)間內緩慢釋放是其中的難點(diǎn)；另外，如何把材料成型為最適合的形狀且具有致密光滑的內表面、多空半透的管壁，也將是研究的重點(diǎn)。

　　4.7 尿失禁填充物

　　Salix制藥公司生產(chǎn)的Deflux，主要成分是以透明質(zhì)酸為載體的右旋糖苷微球體，球體直徑為80μm~200μm，可在內鏡下在輸尿管膀胱交界進(jìn)行注射治療壓力性尿失禁。該產(chǎn)品于2014年獲得FDA的批準用于治療壓力性尿失禁。透明質(zhì)酸降解后，糖苷微球體停留在原位3~4年或更長(cháng)時(shí)間。對于治療壓力性尿失禁，臨床證明85%的病人得到治愈或顯著(zhù)改善。
　　作者：山東省藥學(xué)科學(xué)院 夏毅然