美國：FDA更新Q-submission指導原則

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　　近日美國食品藥品監督管理局（FDA）更新了《醫療器械提交的反饋申請和會(huì )議申請：Q-Submission指導原則》。此文件是對2019版Q-sub指導原則的更新，更新的主要內容如下：
　　1. 增加了STeP醫療器械安全技術(shù)計劃的Q-Sub形式；海河在1月8日發(fā)布的公眾號文章已經(jīng)和大家分享了FDA新的審核項目STeP。本次Q-Sub指導原則的更新也是為配套新的審核項目提供的新的反饋機制。
　　2. 增加了信息會(huì )議此類(lèi)Q-Sub其他適用形式的舉例。

　　雖然更新的內容很少。但是Q-Sub指導原則本身就是一份很重要的文件，它就不同的提交項目向申請人提供了與FDA進(jìn)行溝通的可行機制。下面我們就來(lái)看一下，Q-Sub指導原則的幾個(gè)重要的部分。

　　1、Q-Sub指導原則的適用范圍

　　Q-Sub包含A,B,C,D 4種常見(jiàn)溝通類(lèi)型。另外還有適用于FDA已發(fā)布的各種交互類(lèi)審核項目的交互跟蹤機制，我們稱(chēng)之為E類(lèi)型溝通機制。除此之外的溝通項目，在FDA還未提供新的溝通機制之前，FDA建議使用信息會(huì )議的方式進(jìn)行交互跟蹤，我們稱(chēng)之為F類(lèi)型溝通機制

　　2、Q-Sub類(lèi)型

　　A. 預提交（pre-sub）程序

　　預提交程序指的是正式上市前申請文件提交前，申請者向FDA提供預審核資料，就某些具體問(wèn)題提出反饋請求。該途徑可以讓FDA提前審核臨床和/或非臨床研究的方案以及其他可能的關(guān)鍵信息，申請人在獲得FDA反饋后可以在研究方案中盡可能的考慮FDA的意見(jiàn)。這樣可以有利于提高后面正式遞交文件的質(zhì)量。

　　適用的提交項目：

　　上市前申請包括臨床實(shí)驗器械豁免IDE, 上市前批注PMA,人道主義器械豁免申請HDE,自動(dòng)評定類(lèi)申請DeNovo request, 上市前準許510(k),Dual 510(k), 生物制劑許可申請BLA,實(shí)驗性新藥申請IND，附件分類(lèi)請求，臨床實(shí)驗室改進(jìn)修訂(CLIA)豁免申請

　　B. 提交資料問(wèn)題反饋請求（SIRs）

　　SIRs指的是在已提交正式文件并收到FDA的發(fā)補意見(jiàn)的情況下，申請人可以通過(guò)SIR與FDA溝通發(fā)補問(wèn)題的解決思路，從而加快正式文件的審核進(jìn)度。這個(gè)途徑類(lèi)似于我們國家的補正資料預審查機制。需要申請人注意的是，在SIR中，FDA僅會(huì )就問(wèn)題解決思路提出反饋意見(jiàn)，而不會(huì )審核任何測試相關(guān)的數據以及問(wèn)題的回復。

　　適用的上市前申請包括：
　　1）自動(dòng)III類(lèi)器械指定（De Novo request）,上市前準許510(k)，Dual 510(k)及實(shí)驗室改進(jìn)修訂豁免申請項目中hold letter里的問(wèn)題；
　　2）PMA和HDE項目中的重大缺陷、不被批準、有缺陷的批準、待批準的GMP和PAS條件的批準；
　　3）BLA申請的完全答復信函。

　　C. 研究風(fēng)險確定

　　研究風(fēng)險確定指的是申請人要求FDA確定處于計劃中的醫療器械的臨床研究是否為重大風(fēng)險（SR），非重大風(fēng)險（NSR）或可IDE豁免。對于非IDE豁免研究，申請人有責任進(jìn)行初步風(fēng)險判定（SR或NSR）并將其提交給機構審查委員會(huì )（IRB）。FDA可幫助申請人以及臨床研究者和IRB進(jìn)行風(fēng)險判定，并可以最終裁決臨床研究是重大風(fēng)險還是非重大風(fēng)險。

　　D. 信息會(huì )議

　　信息會(huì )議指的是申請人可以自愿通過(guò)會(huì )議的方式與FDA分享產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中的信息，從而使FDA熟悉這個(gè)新產(chǎn)品。因為只是分享的目的，所以并不需要FDA給出反饋。這個(gè)機制適用于在接下來(lái)的6~12個(gè)月內有多次提交計劃的申請人。信息會(huì )議可以讓FDA了解與當前可用技術(shù)存在重大差異的新設備。

　　信息會(huì )議還可以用于記錄FDA和申請人之間的交互，但這種交互不屬于本D溝通類(lèi)型，而屬于下文提到的F信息會(huì )議的另外一種使用方法。

　　E. 其他Q-sub形式

　　除了上面列出的4種Q-Sub類(lèi)型之外，下列交互活動(dòng)的跟蹤也屬于Q-Sub。這些交互活動(dòng)的政策及程序可以在各自的指導文件中找到。
　　1）“交互程序100天會(huì )議及后續缺陷指導原則”中規定的PMA 100天會(huì )議；
　　2）“根據FDA現代化法案（FDAMA）進(jìn)行的早期合作會(huì )議”指導原則中描述的協(xié)議和確定會(huì )議；
　　3）“突破性器械計劃”指導原則中描述的與突破性器械計劃相關(guān)的提交內容
　　4）“安全技術(shù)計劃”指導原則中描述的與安全技術(shù)計劃相關(guān)的提交內容
　　5）“醫療器械附件-描述附件和分類(lèi)途徑”指導原則中描述的附件分類(lèi)需求

　　F. 信息會(huì )議的另外一種使用方法

　　一些不符合以上5個(gè)Q-Sub類(lèi)型的特殊類(lèi)型的交互方式，在FDA還沒(méi)有為它們建立新的Q-Sub方式之前，FDA可能采用信息會(huì )議的方式跟蹤這些交互。不同于D類(lèi)型溝通方式，這種溝通機制是可以要求FDA提供反饋的。例如：
　　1）其他政府機構、非營(yíng)利組織、貿易組織和專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì )就特定問(wèn)題或跨領(lǐng)域政策事項（例如，與特定的上市前申請無(wú)關(guān)的提交策略，第三方測試實(shí)驗室的非臨床測試策略）向FDA提出反饋請求；
　　2）有關(guān)醫療器械開(kāi)發(fā)工具的反饋請求；
　　3）有關(guān)認可可公開(kāi)訪(fǎng)問(wèn)的遺傳變異數據庫的反饋請求；
　　4）有關(guān)臨床研究的設計要素的反饋請求，并且這些反饋請求不屬于Pre-sub的范疇。這些請求可能包括有關(guān)NSR或IDE豁免研究的研究設計的反饋，這些研究的結果并非旨在支持后續的IDE或上市申請。
　　5）FD＆C法案第503（g）（2）（A）條所定義的組合產(chǎn)品協(xié)議會(huì )議（CPAM）。
　　6）與合規行為有關(guān)的FDA反饋請求。例如，信息會(huì )議Q-Sub可用于請求FDA給出FDA 483表中列出的檢查觀(guān)察項的反饋，以幫助申請人準備回復文件。

　　3、Q-Sub主要類(lèi)型對應的反饋機制及時(shí)間線(xiàn)

　　此外，還需要注意的是在這份新的Q-Sub的指導原則中，FDA給出的反饋時(shí)間表與之前的并沒(méi)有差別。但是根據海河最近與FDA的溝通，為了應對疫情，FDA不得不將很多資源都分配給應對新冠病毒的相關(guān)業(yè)務(wù)上，所以從2020年10月份開(kāi)始，FDA對于收到的Pre-sub的回復時(shí)間開(kāi)始有普遍性的延遲，最快也要120天后才能對相關(guān)Pre-sub文件進(jìn)行實(shí)質(zhì)審核。