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可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查要點(diǎn)探討

發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:

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  引言:金屬骨科植入物是應用最廣的大類(lèi)醫療器械之一,隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展,可降解材料的應用,越來(lái)越多可降解金屬骨科植入物注冊進(jìn)入審評審批進(jìn)程,對于監管和企業(yè)來(lái)說(shuō),可降解金屬骨科植入物的安全有效性風(fēng)險防控是一個(gè)新的課題,一起來(lái)看器審中心的相關(guān)見(jiàn)解。

可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查要點(diǎn)探討(圖1)

  可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查要點(diǎn)探討

  一、前言

  鎂元素是人體新陳代謝的必需元素,在骨科領(lǐng)域是骨生長(cháng)代謝的必需元素,鎂的缺乏會(huì )引起骨吸收和骨質(zhì)疏松。作為人體內的第二大陽(yáng)離子元素,60%的鎂存在于骨骼中。成人每日推薦攝入量為375mg,多余的通過(guò)尿液排出。鎂金屬的密度為1.74-1.84g/cm3,彈性模量41-45GPa,相對于現在臨床上應用的不銹鋼鈦合金等惰性金屬材料,其密度和彈性模量更接近人體骨組織。這些性能為鎂金屬作為骨科植入物打下了良好的基礎。

  同時(shí)鎂金屬可以和體液發(fā)生化學(xué)作用,通過(guò)腐蝕逐步降解為離子狀態(tài),避免了部分植入產(chǎn)品二次取出的風(fēng)險。因此近些年可降解金屬研究是一個(gè)熱點(diǎn),生物可降解金屬材料文獻數量迅速增長(cháng)。而我國2014-2018年生物可降解金屬材料相關(guān)文獻被引總數全世界遙遙領(lǐng)先,說(shuō)明我國部分自主創(chuàng )新材料和產(chǎn)品已經(jīng)達到甚至領(lǐng)先國際水平。

可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查要點(diǎn)探討(圖2)

  對產(chǎn)品已上市情況進(jìn)行梳理,目前國際市場(chǎng)上取得CE認證的有MAGNEZIX螺釘(德國Syntellix AG)、RESOMET/K-MET螺釘(韓國U&I)以及高純鎂螺釘(中國宜安科技股份有限公司)。國內市場(chǎng)上高純鎂螺釘(中國宜安科技股份有限公司)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗,MAGNEZIX螺釘(德國Syntellix AG)通過(guò)了創(chuàng )新產(chǎn)品審批。相對于我國的材料和產(chǎn)品研發(fā)情況,產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程目前進(jìn)行較緩慢。為了解決轉化過(guò)程中的各種問(wèn)題,提前應對醫療器械領(lǐng)域新技術(shù)、新材料,促進(jìn)新材料轉化,藥監局推進(jìn)了《醫療器械監管科學(xué)研究》,科技部也支持了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃《新型醫用金屬材料及植入器械產(chǎn)品標準及其審評科學(xué)基礎研究》2018YFC1106700,來(lái)研究醫療器械新材料在合成、加工過(guò)程的風(fēng)險因素,建立醫療器械新材料新工藝風(fēng)險控制接受標準體系、非臨床風(fēng)險體外模擬判定體系,促進(jìn)我國醫療器械新材料新技術(shù)的轉化,加快搶占全球生物制造技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點(diǎn)。

  針對現階段可降解鎂金屬骨科植入物市場(chǎng)研發(fā)情況,本文主要以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例,基于臨床需求和風(fēng)險防控對產(chǎn)品設計研發(fā)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行討論。

  二、審查關(guān)注點(diǎn)

  臨床上對于骨科植入物的需求,鎂金屬骨科植入物要具備以下三點(diǎn):1.生物相容性好,無(wú)毒副作用;2.可降解,避免二次手術(shù)取出;3.力學(xué)能夠滿(mǎn)足使用部位要求。鎂金屬作為可降解材料區別于惰性金屬材料的主要風(fēng)險點(diǎn)在于:1.降解產(chǎn)物的生物相容性;2.降解速率快,力學(xué)性能與骨組織修復速度不匹配。因此在審評的時(shí)候既要滿(mǎn)足臨床上的要求,又要把控鎂金屬的風(fēng)險。下面從這幾個(gè)部分進(jìn)行介紹:1.材料基礎;2.生物相容性,3.產(chǎn)品力學(xué)性能;4.動(dòng)物實(shí)驗;5.生產(chǎn)工藝;6.包裝和貨架有效期。

  1.材料基礎表征

 ?。?)化學(xué)成分:應規定材料各元素的標稱(chēng)含量并確定可接受的公差范圍,以確保同一批次和不同批次材料性能的一致性?;瘜W(xué)成分除鎂元素外,包含雜質(zhì)元素和合金元素,雜質(zhì)元素是材料不可避免的,對產(chǎn)品性能有害的,如Fe、Cu、Ni等,需嚴格控制其濃度;合金化元素,是人為添加的用來(lái)改善鎂金屬力學(xué)性能、腐蝕性能和生物學(xué)性能的,例如添加稀土元素改善力學(xué)和耐蝕性,添加Sr促進(jìn)骨修復等,應明確添加合金元素的原因和含量選擇依據。

 ?。?)材料顯微組織:材料力學(xué)如強度、韌性、延展性,耐蝕性如腐蝕速率、腐蝕形貌等都與微觀(guān)組織有很大關(guān)系,進(jìn)而影響生物反應。應關(guān)注晶粒尺度,第二相、金屬間化合物等特性(形狀、尺寸、晶體類(lèi)型、分布及比例),確定有無(wú)非金屬夾雜,研究熱處理、塑性加工后的織構、孿晶、堆垛層錯等組織特征,評估組織均勻性及穩定性,研究不同方向上的組織各向異性,確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷,提供微觀(guān)組織調控及優(yōu)選相關(guān)資料。

 ?。?)缺陷研究:提供材料制備過(guò)程中缺陷控制及檢驗研究資料,表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查,材料內部缺陷可采用超聲或射線(xiàn)進(jìn)行無(wú)損檢查。

 ?。?)材料力學(xué)性能:鎂金屬材料力學(xué)性能應能夠保證植入物產(chǎn)品臨床服役期間的支持性功能??疾觳牧系睦欤◤椥阅A?、拉伸屈服強度、抗拉強度、斷裂延伸率)、壓縮(彈性模量、壓縮屈服強度、抗壓強度、壓縮變形量)、彎曲(抗彎強度、撓度)和硬度特性,提供性能指標接受限值及其確定依據,并提供材料性能穩定性研究資料。

 ?。?)降解性能:鎂金屬的重要特性是體內可降解性能,通過(guò)腐蝕分解并逐步被人體吸收代謝,因此材料的降解性能是重點(diǎn)考量的內容??蓞⒄誈B/T 16886.15《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第15部分:金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量》和ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》進(jìn)行鎂金屬植入物降解性能的體外研究,選擇合適的降解實(shí)驗方法對以下內容進(jìn)行考量:降解產(chǎn)物成分、濃度、pH,第二相降解狀態(tài),降解速率,降解均勻性,應力作用,產(chǎn)品機械性能維持等隨降解時(shí)間的變化趨勢,體外降解實(shí)驗應反映出產(chǎn)品在整個(gè)降解過(guò)程中(完全降解或者降解穩定狀態(tài))的降解性能參數特征。

  體外測試是了解腐蝕行為重要的第一步,但是不能替代體內實(shí)驗。浸泡和電化學(xué)測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化,但不能提供體內腐蝕速率的準確估計,建議在動(dòng)物實(shí)驗中設定降解的觀(guān)察指標。

  2.產(chǎn)品機械性能

  結合申報產(chǎn)品的臨床使用以及預期失效模式,進(jìn)行產(chǎn)品機械性能研究,需考量降解過(guò)程中的損失,并提供最差情況的確定依據和測試結果的可接受依據。如鎂骨內固定螺釘,需考慮螺釘的斷裂扭轉性能、旋動(dòng)扭矩、軸向拔出、自攻等性能等。

  3.生物學(xué)評價(jià)

  根據GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分:風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與實(shí)驗》選擇生物學(xué)評價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評價(jià)。根據目前材料上市情況,應該進(jìn)行全項生物學(xué)實(shí)驗,至少包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、溶血、(亞)慢性全身毒性、遺傳毒性、骨植入、熱源、內毒素、毒代動(dòng)力學(xué)(適用時(shí))試驗。

  對于可降解鎂金屬植入物產(chǎn)品,在生物相容性試驗中,需要考慮鎂金屬降解產(chǎn)物對試驗系統的影響。應對浸提液成分、濃度、pH等進(jìn)行分析測定,浸提液中降解產(chǎn)物濃度應考量體外降解實(shí)驗中降解產(chǎn)物濃度最大值以及臨床產(chǎn)品最大用量,并提供最差情形的確定依據。注意浸提液的外觀(guān)、顏色、透明度或顆粒物的存在。如對浸提液進(jìn)行過(guò)濾、稀釋、調節pH和滲透壓等,應該在生物相容性風(fēng)險評定中進(jìn)行論證。

  需提供申報產(chǎn)品熱原試驗、細菌內毒素試驗。

  4.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究

  根據鎂金屬易腐蝕的特點(diǎn)選擇合適的包裝,并抽真空或充保護氣體,同時(shí)應與滅菌方式相適應。貨架有效期研究應重點(diǎn)考量產(chǎn)品是否有腐蝕現象。

  5.臨床前動(dòng)物實(shí)驗

  為觀(guān)察鎂金屬骨科植入物的體內降解性能、代謝轉歸和局部組織反應、骨長(cháng)入效果等,建議使用適當的動(dòng)物模型進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗。產(chǎn)品定型前考慮到動(dòng)物福利和成本,可采用小動(dòng)物模型進(jìn)行作用原理、可操作性、安全性等方面的驗證,產(chǎn)品定型后可采用大動(dòng)物模型進(jìn)行研究。對于可降解產(chǎn)品,可根據體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時(shí)間,以確定觀(guān)察期,其觀(guān)察期通常設置三個(gè)時(shí)間點(diǎn):沒(méi)有或僅有少量降解、降解過(guò)程中(建議包括降解達到或超過(guò)50%質(zhì)量損失的時(shí)間點(diǎn))、組織反應達到穩定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)選擇合理地影像學(xué)(氣囊、骨組織修復、植入物降解)、組織病理學(xué)、組織形態(tài)學(xué)以及新生骨生物力學(xué)性能指標等。對體內完全降解持續時(shí)間較長(cháng),結合已有的階段性動(dòng)物實(shí)驗結果能夠充分說(shuō)明產(chǎn)品的安全性和初步可行性的前提下,可開(kāi)展首次人體試驗,但在開(kāi)展臨床試驗的同時(shí)需繼續完成動(dòng)物實(shí)驗。

  6.生產(chǎn)工藝

  生產(chǎn)工藝原理和過(guò)程(如對真空度的控制、工業(yè)純鎂中各元素的蒸汽壓差異、2次純化、合金熔煉方法、擠壓速率等)影響材料的成分組成、微觀(guān)結構,進(jìn)而影響產(chǎn)品的力學(xué)性能和腐蝕性能等,應提供相應的質(zhì)控資料。對于鎂金屬易腐蝕的特性,應關(guān)注切削液、清洗液成分及驗證資料,注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程,說(shuō)明過(guò)程控制點(diǎn)及控制標準。

  7.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

  根據YY/T 0316-2016附錄E,表1提示性列舉了可降解骨科植入物可能存在危險的初始事件和環(huán)境,由于產(chǎn)品功能、結構和適用范圍的不同,申請人還應根據自身產(chǎn)品特點(diǎn)及同類(lèi)產(chǎn)品臨床上的不良事件確定其他危險(源)。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險,應采取控制措施,確保風(fēng)險降低到可接受的程度。

表1 初始時(shí)間和環(huán)境示例

通用類(lèi)別 初始事件和環(huán)境示例
不完整的要求

設計參數不恰當:產(chǎn)品合金元素選擇不當,導致生物相容性差、降解快或機械性能不足;

性能要求不恰當:性能參數與實(shí)際需求情況不匹配,例如接骨螺釘拔出力弱,旋入阻力大、腐蝕快等。

制造過(guò)程 制造過(guò)程的控制不充分:冶金工藝、機加工過(guò)程和后處理控制不當,材料缺陷,微觀(guān)組織不均勻,內應力高。
運輸和貯存 不適當的包裝或環(huán)境:包裝防護不當,運輸和貯存過(guò)程中損壞、污染或無(wú)菌失效;環(huán)境中含氧量和水分高導致鎂金屬腐蝕。
清潔滅菌 未按照清潔和滅菌工藝驗證參數進(jìn)行:加工助劑、清洗液殘留導致鎂金屬腐蝕或化學(xué)物質(zhì)引發(fā)炎癥;滅菌方式選擇不當,鎂金屬腐蝕或無(wú)菌水平達不到要求。
處置和廢棄 提供的信息不充分或使用錯誤:能否與其他金屬植入物配合使用或體內有其他植入物的影響應給與提示
人為因素 缺少必要的警告說(shuō)明;使用不適當的產(chǎn)品規格;操作說(shuō)明過(guò)于復雜或簡(jiǎn)單,不易懂。
由缺乏技術(shù)的/未經(jīng)培訓的人員使用:使用者/操作者未經(jīng)培訓或培訓不足

  8.說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

  鎂金屬與其他金屬配合使用可能會(huì )產(chǎn)生電偶腐蝕,改變產(chǎn)品臨床預期的降解速率,因此說(shuō)明書(shū)中應在說(shuō)明書(shū)予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對于體內含有其他金屬植入物的患者,應進(jìn)行警示。

  三、總結

  新材料的轉化伴隨著(zhù)挑戰和機遇,可降解鎂金屬骨科植入物的轉化過(guò)程中需不斷建立新方法、新工具、新標準,破除舊標準的不實(shí)用性,探索新的監管道路,實(shí)現產(chǎn)品的風(fēng)險精準控制,加速我國新材料產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

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