淺談解析輸尿管支架發(fā)展情況及注冊審查要點(diǎn)

導語(yǔ)：本文介紹了輸尿管支架的基本情況，包括其材料、形狀、使用方法和植入時(shí)間的不同導致的醫療器械管理類(lèi)別的區別，境內注冊和進(jìn)口注冊的獲批情況。然后詳細討論了輸尿管支架的審評過(guò)程，包括產(chǎn)品名稱(chēng)要求、管理類(lèi)別、指導原則和標準、臨床評價(jià)方式等內容。在技術(shù)審評部分，風(fēng)險管理、技術(shù)要求、檢測報告、生物相容性評價(jià)和物理化學(xué)性能研究的要求及常見(jiàn)問(wèn)題。以期為諸君提供點(diǎn)滴參考。

第一部分 輸尿管支架發(fā)展情況

這類(lèi)產(chǎn)品通常為由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造的管狀結構，單端或雙端有環(huán)狀彎曲。放置于腎臟與膀胱之間，通過(guò)對人體輸尿管進(jìn)行支撐和引流，用于治療輸尿管堵塞和狹窄。在體內滯留時(shí)間小于或大于等于30天。

監管信息：

產(chǎn)品名稱(chēng)要求可采用相關(guān)國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱(chēng)或者以產(chǎn)品的組成和特征為依據命名。產(chǎn)品名稱(chēng)中可帶有表示特征和描述性詞語(yǔ)，例如親水涂層、輸尿管支架、一次性使用無(wú)菌輸尿管支架等。

管理類(lèi)別：根據之前撰寫(xiě)的2024年醫療器械人必備的研發(fā)工具網(wǎng)站大全中的醫療器械分類(lèi)查詢(xún)網(wǎng)站http://app.nifdc.org.cn/biaogzx/dataGk.do，我可以看到根據植入時(shí)間的長(cháng)短分為小于30天或大于等于30天，分別按照II類(lèi)和III類(lèi)進(jìn)行管理。分類(lèi)編碼為14-05-05。

指導原則及標準：

輸尿管支架注冊審查指導原則

YY/T 0872《輸尿管支架試驗方法》

需要注意的是本指導原則的適用范圍為II類(lèi)的輸尿管支架，即植入時(shí)間小于30天的輸尿管支架。

臨床評價(jià)方式：?

通過(guò)查詢(xún)之前介紹的2024「最全」醫療器械臨床評價(jià)推薦路徑選擇，對于14類(lèi)字目錄的14-05-05，我們可以看出輸尿管支架II類(lèi)或III類(lèi)均通過(guò)免臨床評價(jià)的方式進(jìn)行。需要注意的是豁免情況不包括使用新型材料、新作用機理、新功能的產(chǎn)品。

獲批情況：

截止2024年5月20日，我國境內注冊獲證85個(gè)，進(jìn)口注冊證34個(gè)。微信公眾號內容回復 輸尿管支架 即可獲得excel版本。

第二部分 輸尿管支架技術(shù)審評關(guān)注要點(diǎn)

淺談無(wú)源植介入類(lèi)醫療器械技術(shù)審評關(guān)注點(diǎn)，詳細介紹了注冊受理、補正之間的關(guān)系，以及注冊申報涉及的申請表、證明性文件、綜述資料、研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、檢測報告、生物相容性評價(jià)、生物安全性評價(jià)、貨架有效期驗證、生產(chǎn)制造信息以及說(shuō)明書(shū)和標簽等12類(lèi)常見(jiàn)問(wèn)題及解析。因此本文主要介紹其不同點(diǎn)。

1.綜述資料

（1）結構組成：輸尿管支架通常由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造，單端或雙端具有環(huán)狀彎曲，可用于推動(dòng)器、管矯治器、管導絲等配件，也可用于縫線(xiàn)、涂層顯影材料等。輸尿管支架可按形狀分為單端彎曲或雙端彎曲，長(cháng)度、管徑等不同，以無(wú)菌形式提供。輸尿管支架位于腎盂與膀胱之間，用于支撐和引流人體輸尿管。

通?？砂扑推鳎ü埽?、矯直器（管）、導絲等配件，也可含有縫線(xiàn)、涂層、顯影材料等結構。輸尿管支架可按形狀（單端彎曲或雙端彎曲）、長(cháng)度、管徑等不同分為若干型號與規格，以無(wú)菌形式提供。

（2）禁忌癥???

?對產(chǎn)品材料過(guò)敏者禁用，如對硅膠過(guò)敏者。

（3）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 

輸尿管支架在臨床使用中潛在問(wèn)題主要有疼痛、膀胱刺激征、輸尿管支架移位、引流不暢和尿路感染等。

2.非臨床研究資料??

非臨床研究資料主要包括產(chǎn)品風(fēng)險管理資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、物理化學(xué)性能研究等。

（1）風(fēng)險管理資料???

風(fēng)險管理中重要的危險源分析如下表所示：?

（2）技術(shù)要求及檢測報告???

通常應考慮（但不限于）以下性能指標：

值得一提的是：如采用硅膠，化學(xué)性能則應符合YY/T 0334-2022的相關(guān)要求。輸尿管支架產(chǎn)品的部分檢驗方法可參考相應行業(yè)標準YY/T 0872《輸尿管支架試驗方法》，若對標準中的實(shí)驗方法有所修改，應說(shuō)明修改內容及原因并提交方法學(xué)驗證報告。???????

送檢產(chǎn)品應具備典型性，但這并不意味著(zhù)僅憑一個(gè)典型性說(shuō)明就能說(shuō)明問(wèn)題。具體情況進(jìn)行產(chǎn)品分析，例如，尺寸大小的差異可能是合適的。但是，型號具有很多特殊性，不能隨意選擇 ABC型號，或者無(wú)依據的選擇。在選擇 aA型號后，需要提交典型性分析。通常我們是按照每一個(gè)性能指標分析，送檢樣品在每個(gè)性能中是否具有典型性，一般典型選擇工藝實(shí)現最難或性能指標最差水平的型號進(jìn)行。

無(wú)論是注冊檢測還是委托檢測，全性能檢測都是必須的，不能拼湊。例如，如果申報產(chǎn)品有 ABC 三個(gè)型號，選擇 A型號作為典型性型號，就需要提交針對 A型號的全新檢測報告。如果此時(shí)有兩項A型號適用，但未檢測，而選擇了 B型號，那就相當于拼湊。需要注意的是，如果產(chǎn)品需要補檢，應委托具有資質(zhì)的醫療器械檢驗機構進(jìn)行。

簡(jiǎn)潔對策：

注冊檢測或者委托檢測的送檢樣品應具有典型性。

“典型性” 并不僅僅是“典型性說(shuō)明”。

注冊檢測或者委托檢測應為全性能檢測，不得 “拼湊”

涉及補檢，補檢應委托具有資質(zhì)的醫療器械檢驗機構進(jìn)行。

（3）生物相容性評價(jià)資料?

前面撰寫(xiě)過(guò)多篇關(guān)于生物學(xué)評價(jià)的文章，有興趣的可以翻一下。淺談醫療器械生物學(xué)評價(jià)路徑選擇、淺談醫療器械生物學(xué)評價(jià)的技術(shù)評審關(guān)注點(diǎn)、淺談醫療器械生物相容性評價(jià)、淺談醫療器械生物學(xué)評價(jià)操作SOP。這里主要介紹以下內容：??????

主要產(chǎn)生的生物學(xué)危害包括：生產(chǎn)環(huán)境控制不好、滅菌操作不嚴格、滅菌包裝破損以及及使用時(shí)操作不正規。產(chǎn)品帶菌可能引起患者使用時(shí)局部炎癥反應。生物不相容性包括形成因素、原材料器械產(chǎn)生的物質(zhì)，如硫化劑殘留的生物相容性差、包裝材料生物相容性差、包裝破損或者密封性不良，以及及引入生物相容性差的物質(zhì)。環(huán)氧乙烷滅菌后面臨解析不充分，這些因素導致產(chǎn)生毒性或者刺激，其中環(huán)境危害可以包括儲運或運行偏離預定的環(huán)境條件以及意外的機械破壞。

同時(shí)往往存在以下問(wèn)題：???

問(wèn)題一：生物學(xué)檢測報告等同于生物相容性評價(jià)資料。

應對對策：

1、按照《關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械 [2007]345號)提交生物相容性評價(jià)報告。

2、如果豁免生物學(xué)評價(jià)需要說(shuō)明原因。

3、如果開(kāi)展生物學(xué)評價(jià)需要明確路徑，在此基礎上再提交生物學(xué)檢測報告。

4、重視化學(xué)表征的作用。

5、注意考慮完全適用的強制性標準對生物相容性的具體要求。

6、注意與GB/T 16886系列標準的符合性。

7、開(kāi)展綜合的生物相容性評價(jià)。

問(wèn)題二：采用同類(lèi)產(chǎn)品的生物學(xué)檢測報告進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)時(shí)，未進(jìn)行充分評估。

應對對策：

可以采用其他型號同類(lèi)產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)報告，遵循以下條件。

1、對于可能影響生物學(xué)評價(jià)的因素進(jìn)行充分的對比。

2、基本因素主要包括：材料化學(xué)組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結構、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應商及技術(shù)規范、內包裝材料。

3、不存在差異可以采用。

4、存在差異，補充相應的化學(xué)表征或者生物學(xué)評價(jià)資料。

問(wèn)題三:不符合GB/T 16886 系列標準的要求。

應對對策：

1、明確取樣、制樣的具體情況。

2、明確浸提比例及浸提條件。

3、明確浸提介質(zhì)。

4、明確是否稀釋、稀釋的原因、稀釋倍數的確定依據。

5、試驗項目注意不要遺漏。

問(wèn)題四：無(wú)法符合GB/T16886 系列標準的要求，應該如何評價(jià)？

應對對策：

1、說(shuō)明無(wú)法符合GB/T16886 系列標準的具體原因。

2、分析與GB/T 16886 系列標準要求的差異。

3、開(kāi)展綜合評價(jià)。

如果能符合條件，就盡量符合，不能符合要怎么辦？由于醫療器械有很多種，你需要分析GB/T 16886系列標準的差異，以判斷是否加強或放松，是模擬臨床實(shí)驗還是其他情況。

（4）物理化學(xué)性能研究

?首先產(chǎn)品性能研究應當提供研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，性能指標及其確定依據所采用的標準、方法、原因和理論依據。理論基礎驗證的樣本量及依據是對制定的產(chǎn)品性能指標進(jìn)行驗證。性能驗證項目包括但不限于尺寸、外觀(guān)耐彎曲、縫線(xiàn)結合強度、適用于帶縫線(xiàn)格局取出的產(chǎn)品、醫學(xué)性的抗壓等涂層相關(guān)性的適用于帶有涂層的產(chǎn)品。應根據具體產(chǎn)品特性考慮需要增加的性能研究項目，對于以上列表的項目中如有不適用項，已經(jīng)說(shuō)明具體理由。常出現的問(wèn)題是物理化學(xué)性能研究的項目不充分。

應對對策：實(shí)際上，產(chǎn)品性能研究和產(chǎn)品技術(shù)要求的關(guān)系因產(chǎn)品類(lèi)型而異。對于成熟產(chǎn)品，如符合強制性標準的產(chǎn)品，產(chǎn)品性能研究和產(chǎn)品技術(shù)要求可能沒(méi)有明確的區分，可以直接制定并開(kāi)展研究。然而，對于新穎、創(chuàng )新的產(chǎn)品，如果沒(méi)有完全適用于的行業(yè)標準或其他標準，我們需要先進(jìn)行產(chǎn)品性能研究，以便確定產(chǎn)品技術(shù)要求。

研究完成后，我們需要從眾多性能指標中篩選出關(guān)鍵性能指標，以制定產(chǎn)品技術(shù)要求。在實(shí)際操作中，產(chǎn)品性能研究往往多于產(chǎn)品技術(shù)要求。例如，核磁兼容性、疲勞強度等項目不適合定制產(chǎn)品技術(shù)要求，最終需要以研究資料形式提交。因此，在開(kāi)展產(chǎn)品性能研究時(shí)，應關(guān)注研究項目的重要性，確保全面覆蓋產(chǎn)品特性。

關(guān)于發(fā)補要求，審評員可能會(huì )要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中補充性能指標，我們應盡量滿(mǎn)足這些要求，并同步開(kāi)展相應的性能研究。自檢報告和委托測試報告不能替代性能研究報告，這兩者是分開(kāi)的思路。如果某些項目確實(shí)被減少，我們需要根據產(chǎn)品具體情況進(jìn)行分析，以確保產(chǎn)品技術(shù)要求的完整性和合理性。

簡(jiǎn)潔對策：

1、合理并充分的選擇產(chǎn)品性能研究項目。

2、產(chǎn)品性能研究報告不接受自檢報告、委托測試報告告等。

3、發(fā)補要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中補充的性能指標盡量不遺漏。

我們需要關(guān)注性能研究中的兩個(gè)重要方面：樣本量和檢測方法。首先，樣本量的選擇至關(guān)重要。為了確保研究結果具有代表性，我們需要使用足夠的樣本進(jìn)行性能研究。僅使用一個(gè)樣本的結果具有很差的代表性，無(wú)法被接受。一般我們根據風(fēng)險評價(jià)里的風(fēng)險等級，參考GB/T 4087-2009選擇置信度和可靠性，選擇樣本量，然后參考GB/T 3359-2009附表D.4和附表E.4取K值，然后根據實(shí)際測試結果反算k值驗證樣本量的合理性。

其次，檢測方法的科學(xué)性和可溯源性也是性能研究的關(guān)鍵。在制定產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)，我們會(huì )優(yōu)先選擇完全適用的國家標準。若無(wú)法滿(mǎn)足需求，可以考慮推薦性標準或醫療器械標準。在找不到相應方法的情況下，我們可以選擇其他相關(guān)標準，如紡織品標準。如果仍無(wú)法解決問(wèn)題，我們可以自定義檢測方法。但自定義方法需要提供驗證資料，特別是對于具有特性和個(gè)性的性能指標，這些指標非常重要。推薦順序：強制性標準>推薦性標準/醫療器械標準    >其他標準>自定義標準。這里比較容易忽略的標準為團體標準，很多時(shí)候我們可以從其中找到很多的方法，詳細可參考創(chuàng )新醫療器械如何進(jìn)行設計輸入？

在實(shí)際操作中，我們應觀(guān)察檢測結果的趨勢，并對其進(jìn)行統計分析。這將有助于明確性能指標的制定依據。然而，這部分容易出現問(wèn)題。例如，某性能指標在性能驗證報告中顯示數據集中在 40-50 之間，但產(chǎn)品技術(shù)要求卻設定為 100。這種情況下，由于產(chǎn)品技術(shù)要求制定不夠科學(xué)合理，評價(jià)產(chǎn)品的能力會(huì )受到影響。同時(shí)技術(shù)要求的制定應結合實(shí)測水平，不能說(shuō)你測試都是80-100N，你設定＞15N就有些不合理啦。

因此，在制定產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)，我們應充分考慮樣本量和檢測方法的科學(xué)性及可溯源性，以確保性能研究的結果具有實(shí)際意義。

簡(jiǎn)潔對策：

1、樣本量應充分。

2、檢測方法需科學(xué)、可溯源。

3、檢測結果推薦進(jìn)行統計學(xué)分析。

4、明確性能指標的制定依據。

5、產(chǎn)品技術(shù)要求常見(jiàn)問(wèn)題及解析

?（4）穩定性研究??????

前期撰寫(xiě)過(guò)淺談貨架有效期研究的設計要素及常見(jiàn)問(wèn)題，其中已經(jīng)詳細介紹了貨架研究的要點(diǎn)，這里就不過(guò)多介紹了。常采用加速試驗進(jìn)行研究。

AAT：加速老化時(shí)間；RT：實(shí)時(shí)老化時(shí)間；Q₁₀：溫度升高或降低10℃的老化系數；T_AA：加速老化溫度；T_RT：預設的實(shí)際儲存溫度環(huán)境溫度。

探討加速穩定性試驗，都繞不開(kāi)這個(gè)公式。通常Q₁₀一般設定為2；當對醫療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時(shí)，Q₁₀可保守設定為1.8。

同時(shí)T_AA加速老化溫度一般不超過(guò)60℃，根據材料的特性一般可設定至50-55℃。這與材料的特性有非常大的關(guān)系，并不能一概而論。比如對于降解材料，往往可能不會(huì )超過(guò)45℃，否則對試驗結果有很大的偏差。

關(guān)于T_RT的設定，基本原則和實(shí)時(shí)穩定性研究中介紹的設定實(shí)時(shí)老化溫度的原則是相同的。對于預期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品，T_RT一般設定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結合說(shuō)明書(shū)/標簽中的預期儲存溫度、同類(lèi)產(chǎn)品歷史數據、材料和/或包裝穩定性數據等設定T_RT，建議不低于22℃。其中室溫或者環(huán)境溫度應選擇能代表實(shí)際產(chǎn)品儲存和使用條件的溫度，建議采用保守值進(jìn)行設計。

在驗證項目選擇上，應充分考慮，如產(chǎn)品技術(shù)要求制定了 10 個(gè)項目，貨架有效期的最終時(shí)間點(diǎn)建議全性能測試。若有情況變化，如原要求 10 個(gè)項目，后僅驗證兩個(gè)，請提供充分依據和理由，視情況判斷（一般很困難，不建議）。選擇時(shí)避免重復。老化實(shí)驗時(shí)，明確溫濕度條件，如選用何種條件進(jìn)行老化。注意異常值處理，可能出現偏方案、臨時(shí)斷電等異常值。遇此情況，需分析異常原因，如檢測方法原因、可接受或不可接受原因，或產(chǎn)品到達指定地點(diǎn)后貨架有效期變化等，請大家務(wù)必分析，遇異常不必隱藏。

（5）質(zhì)量體系文件-生產(chǎn)工藝控制

我們需要提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說(shuō)明生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據，生產(chǎn)過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測試的環(huán)節及相關(guān)的證明性、質(zhì)量，明確關(guān)鍵工序和特殊工序的控制參數，并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能和生物性能的影響，以及生產(chǎn)工藝的可控性、穩定性。第一，明確生產(chǎn)過(guò)程中的各種加工助劑，例如油印墨、粘合劑、硫化劑、催化劑、增塑劑等的使用劑量，并對殘留量的控制措施和接受標準提供知識性證據，并進(jìn)行安全性評估。第二，如果產(chǎn)品有多個(gè)研制生產(chǎn)場(chǎng)地，那么應當概述每個(gè)研制生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

結束語(yǔ)：本文探討了輸尿管支架的產(chǎn)品監管情況，注冊審查要點(diǎn)，包括產(chǎn)品性能研究、生物相容性評價(jià)、穩定性研究等方面，強調了樣本量和檢測方法的重要性，以及生產(chǎn)工藝控制文件的要求。掛一漏萬(wàn)請多包涵。?

作者：Endolee