北京藥監印發(fā)《北京市醫療器械無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認檢查要點(diǎn)指南（2023版）》

北京市藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)《北京市醫療器械無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認檢查要點(diǎn)指南（2023版）》的通知

發(fā)布時(shí)間：2023年12月08日

京藥監發(fā)〔2023〕276號

各區市場(chǎng)監管局，房山區燕山市場(chǎng)監管分局，市市場(chǎng)監管局機場(chǎng)分局，北京經(jīng)濟技術(shù)開(kāi)發(fā)區管理委員會(huì )商務(wù)金融局，市藥監局各分局，各相關(guān)事業(yè)單位：

為深入貫徹落實(shí)醫療器械生產(chǎn)監管相關(guān)法規要求，進(jìn)一步規范北京市醫療器械生產(chǎn)監督檢查工作，持續強化醫療器械生產(chǎn)科學(xué)監管，市藥監局組織對《無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認檢查要點(diǎn)指南（2013版）》進(jìn)行了修訂，形成《北京市醫療器械無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認檢查要點(diǎn)指南（2023版）》，現印發(fā)給你們，請參照執行。

特此通知。

北京市藥品監督管理局

2023年12月6日

附件：北京市醫療器械無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認檢查要點(diǎn)指南（2023版）

北京市醫療器械無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認
檢查要點(diǎn)指南（2023版）

無(wú)菌包裝也叫無(wú)菌屏障系統，其封口過(guò)程直接影響到醫療器械的保護、無(wú)菌保持、無(wú)菌打開(kāi)和使用等諸多方面，是一個(gè)非常重要的特殊過(guò)程。本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助北京市醫療器械監管人員增強對醫療器械無(wú)菌包裝的封口過(guò)程的認知和把握，指導全市醫療器械監管人員對醫療器械無(wú)菌包裝封口過(guò)程控制水平的監督檢查工作。同時(shí)，為醫療器械注冊人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“生產(chǎn)企業(yè)”）在無(wú)菌包裝封口環(huán)節的管理要求提供參考和依據，規范無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認工作，保障無(wú)菌醫療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。

本指南中涉及或引用的國家相關(guān)法律、法規、規章、標準、檢查指南等發(fā)生內容或效力變化時(shí)，要以當時(shí)執行的最新版為準。必要時(shí)，北京市藥品監督管理局應重新研究修訂，以確保本指南持續符合要求。

一、適用范圍

本指南僅限于無(wú)菌包裝封口確認的部分，并未包含無(wú)菌包裝材料微生物屏障、滅菌過(guò)程、標簽適應性、存儲和運輸適應性等相關(guān)的其他驗證內容。

本檢查指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實(shí)施醫療器械注冊質(zhì)量管理體系現場(chǎng)核查、醫療器械生產(chǎn)許可現場(chǎng)核查、醫療器械生產(chǎn)監督檢查等涉及無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認檢查的參考資料。

二、無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認

無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認的目的是通過(guò)一系列試驗和文件記錄，證實(shí)可以持續提供可被接受的無(wú)菌包裝封口過(guò)程。

進(jìn)行無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認，首先應組建一個(gè)過(guò)程確認小組以確保過(guò)程確認工作的進(jìn)行。確認小組的成員一般來(lái)自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、采購等部門(mén)的工作人員。確認小組應制定過(guò)程確認方案并按照方案完成過(guò)程確認工作。

無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認應至少按順序包括安裝確認、運行確認和性能確認。

（一）安裝確認（IQ）

安裝確認用來(lái)證明設備已被正確安裝和計量，保證設備可以保持關(guān)鍵過(guò)程受控。一般情況下，安裝確認考慮的方面至少應包括：

1.設備設計特點(diǎn)；

2.安裝條件，如布線(xiàn)、效用、功能、工作電源等；

3.安全性；

4.設備的標稱(chēng)運行參數；

5.隨附的文件、印刷品、圖紙和說(shuō)明書(shū)等；

6.配件清單；

7.軟件確認；

8.環(huán)境條件，如潔凈度、溫度和濕度；

9.形成文件的操作者培訓；

10.操作手冊和程序，如包裝封口設備操作規程。

應規定關(guān)鍵過(guò)程參數，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時(shí)間等，這些關(guān)鍵過(guò)程參數應得到控制和監視，當超出預先確定的限值時(shí)應有報警和警示系統或停機。關(guān)鍵過(guò)程儀器、傳感器、顯示器、控制器等應經(jīng)過(guò)校準并有校準時(shí)間表。

應有書(shū)面的維護保養和清洗時(shí)間表。

如有軟件系統，其應用也應得到確認，確保其預期功能。具體參見(jiàn)GB/T 19633.2-2015 中5.2.7。

（二）運行確認（OQ）

運行確認（OQ）是獲取安裝后的設備按運行程序使用時(shí)，其運行是在預期確定的限度內的證據，并形成文件的過(guò)程。過(guò)程參數應經(jīng)受所有預期生產(chǎn)條件的挑戰，以確保它們將生產(chǎn)出滿(mǎn)足規定要求的無(wú)菌屏障系統（封口效果）。應在上、下極限參數下生產(chǎn)無(wú)菌屏障系統，并應滿(mǎn)足預先規定的要求。對于密封應考慮以下要求：

1.規定密封寬度的完整密封；

2.通道或開(kāi)封；

3.穿孔或撕開(kāi)；

4.材料分層或分離。

注：密封寬度技術(shù)規范的示例見(jiàn)YY/T 0689.5-2009中4.3.2。

一般應根據具體的無(wú)菌包裝材料和封口設備，識別關(guān)鍵過(guò)程參數并確定各過(guò)程參數的特性曲線(xiàn)，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預熱時(shí)間等；建議利用高一級精度的設備對以上參數的特性曲線(xiàn)進(jìn)行確認；對于供應商提供極限參數或根據經(jīng)驗推知極限參數的，應在過(guò)程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；對于未知極限參數的，應通過(guò)不同的過(guò)程參數組合試驗（可以使用正交法確定過(guò)程參數組合），直到找到適宜過(guò)程參數、可接受的上限過(guò)程條件與下限過(guò)程條件。在過(guò)程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；每組過(guò)程參數一般應至少試驗10個(gè)?？梢允褂貌话餍档臒o(wú)菌包裝。應至少考慮無(wú)菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能。

（三）性能確認（PQ）

性能確認（PQ）是獲取安裝后并按運行程序運行過(guò)的設備持續按預先確定的參數運行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規范的產(chǎn)品。性能確認應證實(shí)該過(guò)程在規定的操作條件下能持續生產(chǎn)可接受的無(wú)菌屏障系統。性能確認應包括：

1.應使用帶有實(shí)際產(chǎn)品或模擬替代物的醫療器械包裝；

2.運行確認中確定的過(guò)程參數；

3.產(chǎn)品包裝要求的驗證，應至少考慮密封完整性、密封強度等方面的要求（見(jiàn)附件1，對于本身具有透氣性的材料，不要求脹破/蠕變壓力試驗），且應在滅菌前和滅菌后分別測試；

4.過(guò)程控制和能力的保證；

5.過(guò)程重復性和再現性。

對過(guò)程的挑戰應包括生產(chǎn)過(guò)程中預期遇到的各種情況，可包括但不限于：機器設置和程序變更，程序啟動(dòng)和重啟，電力故障和波動(dòng)，以及多班組（如適用）等。

挑戰過(guò)程應至少包括三組生產(chǎn)運行，用適宜的抽樣來(lái)證實(shí)一個(gè)運行中的變異性和各運行間的再現性。一個(gè)生產(chǎn)運行的周期應能說(shuō)明過(guò)程的變化。

注：這些變量包括但不限于：機器預熱，故障停機和班組更換，正常開(kāi)機和停機，以及材料的批間差等。更多要求可參考GB/T19633.2最終滅菌醫療器械包裝 第2部分“成形、密封和裝配過(guò)程的確認的要求”中相關(guān)內容。

（四）過(guò)程更改和再確認

如果設備、產(chǎn)品、包裝材料或包裝過(guò)程發(fā)生改變會(huì )影響原來(lái)的確認并會(huì )對無(wú)菌醫療器械的無(wú)菌狀態(tài)、安全性或有效性帶來(lái)影響時(shí)，應對過(guò)程進(jìn)行再確認。下列改變會(huì )對已確認的過(guò)程帶來(lái)影響：

1.會(huì )影響過(guò)程參數的原材料改變；

2.安裝新的設備部件；

3.過(guò)程和/或設備從一個(gè)地點(diǎn)移向另一個(gè)地點(diǎn)；

4.滅菌過(guò)程改變；

5.質(zhì)量或過(guò)程控制顯示有下降的趨勢。

應對再確認的必要性進(jìn)行評價(jià)并形成文件，如果不需要對原來(lái)所有方面重新進(jìn)行確認，再確認時(shí)可以?xún)H就需要再確認的方面進(jìn)行確認。如對于一臺新購買(mǎi)的設備，應重新進(jìn)行安裝確認，運行確認和性能確認均可以借鑒已有的數據；對于無(wú)菌包裝材料發(fā)生變更的，可以不再進(jìn)行安裝確認，但應重新進(jìn)行運行確認和性能確認；對于一定周期后進(jìn)行重新確認的，可以不再進(jìn)行安裝確認和運行確認，但應重新進(jìn)行性能確認，性能確認達不到要求時(shí)應重新做運行確認和性能確認。由于很多微小變動(dòng)會(huì )對過(guò)程的確認狀態(tài)帶來(lái)累積性影響，宜考慮對過(guò)程進(jìn)行周期性確認或評審。

當有充分的積累數據可供使用時(shí)，可以采用回顧性驗證，開(kāi)展回顧性驗證應具備若干必要條件，這些條件包括：有足夠連續批次合格數據；有以數值表示的檢驗結果，檢驗結果可以進(jìn)行統計分析，檢驗方法經(jīng)過(guò)驗證；有完整的生產(chǎn)批記錄，記錄中工藝條件記錄明確且有關(guān)于偏差的分析說(shuō)明；有關(guān)生產(chǎn)控制過(guò)程是標準化的，并一直處于受控狀態(tài)，如溫度、壓力、時(shí)間等。

如果這些數據只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過(guò)程數據，那么這些數據不宜作為過(guò)程確認的依據。

三、應形成的文件

1.證實(shí)符合上述要求應形成文件。

2.所有文件應保留一個(gè)規定的時(shí)間。保留期應考慮的因素有法規要求，醫療器械或滅菌屏障系統的有效期和可追溯性。

3.符合要求的文件包括但不限于性能數據、技術(shù)規范、使用確認過(guò)的試驗方法進(jìn)行試驗的實(shí)驗結果和方案，以及安裝確認、運行確認和性能確認的結果等。

4.確認、過(guò)程控制或其他質(zhì)量決定過(guò)程的電子記錄、電子簽名和電子記錄的手寫(xiě)簽名應真實(shí)可靠。

附件：1.無(wú)菌包裝封口性能測試項目

2.無(wú)菌包裝材料選擇應考慮的因素

3.術(shù)語(yǔ)和定義

4.參考依據

附件1

無(wú)菌包裝封口性能測試項目

一、無(wú)菌包裝完好性的目力檢測

可參考的標準：YY/T 0681.11-2014 無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第11部分 目力檢測醫用包裝密封完整性。

常見(jiàn)的可能出現的密封外觀(guān)特征：

（一）未密封區，當包裝未形成熱封或已形成密封但隨后又分離時(shí)就形成未密封區；

（二）非均態(tài)或欠封區，發(fā)生在因過(guò)程參數不正確，盡管形成了密封但無(wú)適宜的強度時(shí)或由于密封參數的變化過(guò)大可能引起密封出現斑點(diǎn)和斑紋；

（三）過(guò)封區，由于密封參數過(guò)載可能引起過(guò)度密封，使包裝組件發(fā)生熔化進(jìn)而變脆，從而容易開(kāi)裂；

（四）窄封，包裝在密封模中的位置不正，兩個(gè)材料偏斜，產(chǎn)品鼓脹，裁切過(guò)程中發(fā)生偏斜等這些在密封過(guò)程中有可能發(fā)生的情況產(chǎn)生窄封；

（五）通道，當一個(gè)未密封路徑穿越整個(gè)預期的密封寬度時(shí)便形成通道；

（六）起皺/破裂，發(fā)生在形成密封之后因加工處理包裝而引起，一般發(fā)生在軟性基質(zhì)材料上；

（七）折疊，材料在形成密封前已經(jīng)被折疊；

（八）撕裂/針孔，一般發(fā)生在基質(zhì)材料上，如果目力檢驗不足以確定其可接受性，需進(jìn)一步評價(jià)。（同運行確認OQ中“穿孔或撕裂”）

二、密封性

應用物理試驗來(lái)證實(shí)密封的不滲透性、最小密封強度。

（一）拉伸密封強度試驗

可參考的標準： YY/T 0681.2-2010無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度；YY/T 0698.5-2009 最終滅菌醫療器械包裝材料 第5部分：透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和卷材 要求和試驗方法。

該試驗通過(guò)拉伸測試一段密封部分來(lái)測量包裝密封的強度。該法不能用來(lái)測量接合處的連續性或其他密封性能，只能測量?jì)刹牧祥g密封的撕開(kāi)力。

（二）脹破/蠕變試驗

可參考的標準：YY/T 0681.3-2010 無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第3部分：無(wú)約束包裝抗內壓破壞；YY/T 0681.9-2011 無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法  第9部分：約束板內部氣壓法軟包裝密封脹破試驗。

脹破試驗是對包裝內部逐漸加壓，直至包裝破壞；蠕變試驗是施加一個(gè)規定的壓力并保持規定的時(shí)間或直至包裝破壞。

注：拉伸強度試驗和脹破/蠕變試驗，它們是兩個(gè)獨立的試驗，就包裝密封強度而言，兩項試驗所得出的結果具有完全不同的含義。

（三）染色滲透試驗

可參考的標準：YY/T 0681.4-2021無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏。

該方法使用染色液來(lái)檢測包裝密封邊緣的泄漏，當染色液和包裝密封位置接觸一段時(shí)間后，目測檢查染色液穿透情況。

附件2

無(wú)菌包裝材料選擇應考慮的因素

醫療器械的無(wú)菌包裝直接接觸產(chǎn)品，是醫療器械產(chǎn)品的重要組成部分，可對其進(jìn)行滅菌，可進(jìn)行無(wú)菌操作（如潔凈開(kāi)啟），能提供可接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對產(chǎn)品進(jìn)行保護并且滅菌后能在一定期限內（標注的有效期）維持系統內部無(wú)菌環(huán)境。因此，無(wú)菌包裝材料的選擇和封口過(guò)程直接影響到醫療器械的保護、滅菌效果、無(wú)菌保持、無(wú)菌打開(kāi)和使用等諸多方面。

選擇何種無(wú)菌包裝材料時(shí)，一般應考慮以下幾個(gè)方面的因素：溫度范圍，壓力范圍，濕度范圍，上述三項的最大變化速率（必要時(shí)），暴露于陽(yáng)光或紫外光，潔凈度，生物負載，靜電傳導性。

無(wú)菌包裝材料應評價(jià)下列特性：

（一）微生物屏障；

（二）生物相容性和毒理學(xué)特性；

（三）物理和化學(xué)特性；

（四）與成型和密封過(guò)程的適應性；

（五）與預期滅菌過(guò)程的適應性；（見(jiàn)GB/T 19633.1-2015最終滅菌醫療器械包裝 第1部分 材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求中5.3）

（六）滅菌前和滅菌后的貯存壽命；

（七）與運輸、儲存的適應性；

（八）無(wú)菌醫療器械產(chǎn)品的有效期。

更多具體要求參見(jiàn)GB/T 19633.1-2015最終滅菌醫療器械包裝 第1部分 材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求第5章。

附件3

術(shù)語(yǔ)和定義

（一）無(wú)菌屏障系統（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）

防止微生物進(jìn)入并能使產(chǎn)品在使用地點(diǎn)無(wú)菌取用的最小包裝。

（二）微生物屏障（GB/T 19633.1-2015）

無(wú)菌屏障系統在規定條件下防止微生物進(jìn)入的能力。

（三）密封（GB/T 19633.1-2015）

表面接合到一起的結果。

注：例如，用粘合劑或熱熔法將表面連接在一起。

（四）密封完整性（GB/T 19633.1-2015）

在規定條件下密封確保防止微生物進(jìn)入的特性。

（五）密封強度（GB/T 19633.1-2015）

密封的機械強度。

（六）重復性（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）

在相同的測量條件下進(jìn)行測量時(shí)，同一特定被測量的連續測量結果之間的一致性的程度。

注：這些條件稱(chēng)之為重復性條件。重復性條件可以包括：同一測量程序，同一觀(guān)察者，同一條件下使用同一測量?jì)x器，同一地點(diǎn)，短期內的重復。重復性可以用離散特新來(lái)定量表征。

（七）再現性（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）

在改變了測量條件下進(jìn)行測量（計量）時(shí)，同一特定被測量的測量結果之間的一致性的程度。

注：要能有效地表述再現性，需要對改變的條件加以規范。改變的條件可以包括：測量原理，測量方法，觀(guān)察者，測量?jì)x器，基準，地點(diǎn)，使用條件，時(shí)間。再現性可以用結果的離散特性來(lái)定量表征。

（八）確認（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）

通過(guò)獲取、記錄和解釋所需的結果，來(lái)證明某個(gè)過(guò)程能持續生產(chǎn)出符合預定規范的產(chǎn)品的形成文件的程序。

附件4

參考依據

1.《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》（GB/T 19633.1-2015）

2.《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程的確認的要求》（GB/T 19633.2-2015）

3.《關(guān)于發(fā)布醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）

4.《關(guān)于發(fā)布醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄無(wú)菌醫療器械的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2015年第101號）

5.《關(guān)于發(fā)布醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄植入性醫療器械的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2015年第102號）