醫療器械臨床評價(jià)等同性論證技術(shù)指導原則（2021年第73號）

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醫療器械臨床評價(jià)等同性論證技術(shù)指導原則

一、前言

對于需要進(jìn)行臨床評價(jià)的第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械，若通過(guò)等同器械的臨床數據進(jìn)行臨床評價(jià)，需要進(jìn)行等同性論證。等同性論證是指將適用范圍相同的申報產(chǎn)品與對比器械在技術(shù)特征和生物學(xué)特性方面進(jìn)行比對，證明二者基本等同的過(guò)程?；镜韧▋煞N情形：

（一）申報產(chǎn)品與對比器械具有相同的適用范圍、技術(shù)特征和生物學(xué)特性；

（二）申報產(chǎn)品與對比器械具有相同的適用范圍，相似的技術(shù)特征和生物學(xué)特性；有充分的科學(xué)證據證明申報產(chǎn)品與對比器械具有相同的安全有效性。

本指導原則中提及的對比器械，指的是注冊申請人選擇的，用于等同性論證的醫療器械，若對比器械與申報產(chǎn)品通過(guò)等同性論證，證明二者基本等同，則對比器械被認為是等同器械。

本指導原則旨在為注冊申請人進(jìn)行等同性論證及藥品監督管理部門(mén)對等同性論證資料進(jìn)行技術(shù)審評時(shí)提供技術(shù)指導。

本指導原則是醫療器械臨床評價(jià)通用指導原則體系的一部分，與《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》《醫療器械注冊申報臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則》等文件相互引用。

二、適用范圍

本指導原則適用于第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械通過(guò)等同器械的臨床數據進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)的等同性論證，不適用于按醫療器械管理的體外診斷試劑。

三、產(chǎn)品描述和研發(fā)背景

注冊申請人需闡明申報產(chǎn)品的基本信息、研發(fā)背景、適用范圍、已有的診斷或治療方法及臨床應用情況等，建議涵蓋以下方面的適用部分，如不適用，需說(shuō)明不適用的理由：

（一）產(chǎn)品基本信息，如結構組成、材料、軟件等；

（二）適用范圍；

（三）研發(fā)背景與目的；

（四）工作原理和/或作用機理及涉及的科學(xué)概念，尤其是器械關(guān)鍵設計特征旨在達到的臨床目的以及如何實(shí)現其臨床目的；

（五）現有的診斷或治療方法、涉及的產(chǎn)品（如有）及臨床應用情況；

（六）申報產(chǎn)品與現有診斷或治療方法的關(guān)系，包括申報產(chǎn)品所支持的診斷或治療方法，相較于現有方法的創(chuàng )新性；申報產(chǎn)品相對于現有產(chǎn)品的改進(jìn)點(diǎn)或對其進(jìn)行仿制；預期是否聯(lián)合或輔助現有治療或診斷方法使用等。

（七）申報產(chǎn)品預期達到的臨床療效，如治療類(lèi)產(chǎn)品是否可以降低死亡率、改善功能、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、降低功能喪失的可能性；明確對癥治療或根治性治療等；診斷類(lèi)產(chǎn)品是否用于疾病的預測、檢查、診斷或識別對特定治療有效性較高的患者。

（八）申報產(chǎn)品預期的臨床優(yōu)勢，如提高臨床安全性和/或有效性，提高使用的便利性等。

四、對比器械的選擇

（一）對比器械的要求

對比器械應與申報產(chǎn)品需具有相同的適用范圍，相同或相似的技術(shù)特征和生物學(xué)特性。對比器械應已在境內獲準注冊。

（二）多個(gè)對比器械的使用

建議注冊申請人在適宜的情形下，盡量選擇一個(gè)對比器械，以簡(jiǎn)化和促進(jìn)等同性論證過(guò)程。當選擇一個(gè)以上的對比器械時(shí)，注冊申請人應說(shuō)明理由，并將多個(gè)對比器械分別與申報產(chǎn)品進(jìn)行充分對比，以論證多個(gè)對比器械的數據可用于支持申報產(chǎn)品的安全有效性。此種情況下，建議注冊申請人選擇與申報產(chǎn)品最相似的產(chǎn)品作為主要對比器械，并盡量減少對比器械的數量。將可能采用多個(gè)對比器械的情形舉例如下：

1.若申報產(chǎn)品結合了來(lái)自多個(gè)對比器械的設計特征，在申報產(chǎn)品與多個(gè)對比器械具有相同適用范圍的前提下，若不同的設計特征在申報產(chǎn)品中組合時(shí)不會(huì )相互影響，或不同設計特征的組合分別與多個(gè)對比醫療器械相比，沒(méi)有引起不同的安全性有效性問(wèn)題；

2.若申報產(chǎn)品結合了多個(gè)對比醫療器械的適用范圍，在申報產(chǎn)品與多個(gè)對比器械具有相同適用范圍的前提下，若不同的適用范圍在申報產(chǎn)品中組合時(shí)不會(huì )相互影響，或不同適用范圍的組合分別與多個(gè)對比醫療器械相比，沒(méi)有引起不同的安全性有效性問(wèn)題。

（三）對比器械的選擇與等同性論證

等同性論證既是判斷申報產(chǎn)品與選擇的對比醫療器械是否等同的過(guò)程，也是判斷所選產(chǎn)品是否適宜作為對比醫療器械的過(guò)程。若所選產(chǎn)品不適宜作為對比醫療器械，注冊申請人可更換或增加其他產(chǎn)品再次進(jìn)行等同性論證，也可選擇其他評價(jià)方法。

（四）其他

從醫療器械全生命周期管理的角度，產(chǎn)品獲得上市批準后積累臨床經(jīng)驗數據非常重要，通過(guò)積累臨床使用經(jīng)驗進(jìn)一步確認產(chǎn)品的有效性，充分識別產(chǎn)品的風(fēng)險，分析產(chǎn)品需要改進(jìn)的重點(diǎn)，可更為安全有效地對產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)，從而研發(fā)出下一代醫療器械。鼓勵注冊申請人在可行的前提下，選用本企業(yè)改進(jìn)前的產(chǎn)品即前代產(chǎn)品或同系列產(chǎn)品，作為對比醫療器械。

五、等同性論證的基本要求

（一）申報產(chǎn)品與對比器械是否具有相同的適用范圍

1.適用范圍及臨床使用相關(guān)信息

適用范圍由注冊申請人提出，反映在其提供的說(shuō)明書(shū)、產(chǎn)品技術(shù)文件和其他信息文件中，包括申報產(chǎn)品在何種臨床使用條件下實(shí)現哪些具體醫療目的。適用范圍相關(guān)信息一般包括適應證、適用人群、適用部位、與人體接觸方式和時(shí)間、適用的疾病的階段和程度、使用條件、重復使用等。對于具體的醫療器械，由于其設計特征、臨床目的、使用經(jīng)驗的不同，以上信息可能是適用范圍的組成部分，也可能是適用范圍的影響因素。臨床使用相關(guān)信息一般包括使用方法、禁忌證、警告及預防措施等。

2.適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的比較

建議注冊申請人在適用的前提下，從如下方面收集申報產(chǎn)品與對比器械的相關(guān)信息并進(jìn)行比較：

（1）適應證：包括器械預防、診斷、緩解、治療或者監護的疾病或癥狀；

（2）適用人群：如年齡、性別、體重等對適用人群的限定；

（3）適用部位：如臨床應用的具體人體部位、器官、組織、體液等；

（4）與人體接觸方式和時(shí)間：如植入或體表接觸、接觸時(shí)間、接觸次數等；

（5）疾病的嚴重程度和階段：如疾病的名稱(chēng)、分型、分期、嚴重程度等；

（6）使用條件：如使用環(huán)境（家用、醫院、具體科室、手術(shù)室、救護車(chē)等）、配合使用的器械或藥品、使用者要求等；

（7）重復使用：如可否重復使用、可重復使用的次數和時(shí)間等；

（8）使用方法；

（9）禁忌證；

（10）警告及預防措施；

（11）其他。

以上方面的信息，若對于申報產(chǎn)品不適用，可說(shuō)明不適用的理由。例如，對于預期用于健康人群的器械，適應證可不適用；對于不需要明確具體疾病或癥狀的器械，如常規使用的無(wú)源手術(shù)刀，適應證亦可不適用。

3.適用范圍是否相同的判定

通過(guò)對申報產(chǎn)品與對比器械的適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的比較，對二者差異進(jìn)行充分識別、詳細闡述及科學(xué)評價(jià)，以做出適用范圍是否相同的判定。當適用范圍的不同引起申報產(chǎn)品與對比器械臨床安全有效性的顯著(zhù)差異時(shí)，可認為對比器械與申報產(chǎn)品的適用范圍不同。

例如，申報產(chǎn)品為α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫用粘合劑，其適用范圍為“在其他方法無(wú)效的情況下體內組織創(chuàng )面的輔助粘合封閉”，所選對比器械的適用范圍為“用于體表切口的局部封閉”。與對比器械相比，申報產(chǎn)品增加了體內使用的相關(guān)風(fēng)險，臨床安全有效性具有顯著(zhù)差異，因此，認為對比器械與申報產(chǎn)品的適用范圍不同。

又如，申報產(chǎn)品為高壓氧艙，其適用范圍為“用于嬰幼兒缺血、缺氧性疾病的治療”，所選對比器械“用于成人缺血、缺氧性疾病的治療”，考慮到嬰幼兒和成人在耐受性等方面需要考慮的安全性問(wèn)題雖有類(lèi)似，但程度明顯不同，嬰幼兒人群使用所面臨的風(fēng)險較高，二者間臨床安全有效性具有顯著(zhù)差異。因此認為對比醫療器械與申報產(chǎn)品的適用范圍不同。

值得注意的是，申報產(chǎn)品與對比器械在適用范圍的差異可能引起但并非均會(huì )導致適用范圍的不同。如申報產(chǎn)品與對比醫療器械雖具有不同的適應證，但對于產(chǎn)品的使用，不同的適應證之間具有同質(zhì)性，則可認為二者具有相同的適用范圍。

例如，常規設計的非骨水泥固定髖關(guān)節假體，適用范圍可描述為“作為非骨水泥型髖關(guān)節假體，適用于具有髖關(guān)節置換術(shù)適應證的骨骼成熟患者的髖關(guān)節置換，以恢復關(guān)節功能，緩解疼痛”。該類(lèi)產(chǎn)品的適應證可包括原發(fā)性退變性髖關(guān)節骨關(guān)節炎、股骨頭缺血性壞死進(jìn)入第IV期、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎或強直性脊柱炎等全身疾病累及髖關(guān)節、髖部創(chuàng )傷后骨關(guān)節炎，均為髖關(guān)節置換術(shù)的適應證，從髖關(guān)節置換適用性的角度，具有同質(zhì)性。當申報產(chǎn)品與對比器械均在上述適應證的范圍內，但二者存在差異時(shí)，注冊申請人可經(jīng)充分論證，證明申報產(chǎn)品與對比器械在適應證存在差異的情形下，具有相同的適用范圍?！?/p>

又如，常規設計的強脈沖光治療儀，適用范圍可描述為“用于良性色素性表皮和皮膚病變、良性皮膚血管性病變及脫毛的治療”。該類(lèi)產(chǎn)品的適應證可包括雀斑、老年斑、黃褐斑、毛細血管擴張癥、紅斑性痤瘡。當申報產(chǎn)品與對比器械均在上述適應證的范圍內，但二者存在差異時(shí)，注冊申請人可經(jīng)充分論證，證明適應證的差異將不引起適用范圍的不同。

（二）申報產(chǎn)品與對比器械是否具有相同/相似的技術(shù)特征、生物學(xué)特性

1.技術(shù)特征、生物學(xué)特性的對比

在確定申報產(chǎn)品與對比醫療器械具有相同的適用范圍后，注冊申請人需提供技術(shù)特征和生物學(xué)特性的充分信息并對其進(jìn)行對比。為便于理解，將技術(shù)特征和生物學(xué)特性舉例并說(shuō)明如下：

（1）技術(shù)特征：

①設計信息：

—工作原理、作用機理；

—器械設計特征及依據：如組成、材料、產(chǎn)品結構的表征（可根據產(chǎn)品特征，選擇適用的方式，包括結構圖、三視圖、爆炸圖、局部細節放大圖、工程圖等）、尺寸和公差、軟件等；

—申報器械的重大特性，明確其在整體設計和適用范圍下的用途；如果沒(méi)有明確的用途，應重點(diǎn)詳述特定的設計或組件如何促進(jìn)申報器械的整體使用和功能。

②材料：

—部分產(chǎn)品尤其是植入性醫療器械由于與人體組織直接接觸，需明示組成材料詳細、完整的化學(xué)組成，識別添加劑，如著(zhù)色劑、涂層或其它表面改性劑等；

—部分產(chǎn)品的材料加工方式（如鍛造或鑄造）及其狀態(tài)（如無(wú)定形或結晶）可能影響產(chǎn)品的安全有效性，適用時(shí)需考慮列出；

—除醫療器械常見(jiàn)組成材料外，部分產(chǎn)品可能涉及生物制劑、藥物、涂層、添加劑等。

③能源:如對器械的能源傳遞（如電池的使用），作為器械功能方面的一部分且對使用產(chǎn)品的患者和/或醫務(wù)人員有影響的能源傳遞（如X射線(xiàn)、激光、射頻、超聲）等。

④產(chǎn)品性能、功能及其他關(guān)鍵技術(shù)特征：

—從測試方式角度，如實(shí)驗室測試、計算機模擬、動(dòng)物試驗、其他模擬臨床使用的非臨床研究等。

—從技術(shù)特征角度，如疲勞、磨損、抗拉強度、壓迫、流量、爆裂壓力、軟件/硬件特性、軟件核心算法、密度、孔隙度、體外降解特性、試驗方法的原理等。

（2）生物學(xué)特性：如降解性能、生物學(xué)反應（如免疫反應、組織整合等）等。

值得注意的是，上述各對比項目舉例僅為便于理解而提出的一般性舉例。對比項目、數據類(lèi)型和數據量需與產(chǎn)品的研發(fā)背景、設計特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險程度等相適應，注冊申請人應基于申報產(chǎn)品的具體情況，選擇適宜的對比項目，并充分識別、詳細闡述申報產(chǎn)品與對比器械間的差異。

2.如何評價(jià)技術(shù)特征、生物學(xué)特性的差異

（1）提供充分的科學(xué)證據證明二者具有相同的安全有效性

當申報產(chǎn)品的技術(shù)特征和/或生物特性與對比器械存在差異時(shí)，需提交充分的科學(xué)證據證明二者具有相同的安全有效性，從而論證其等同性。

（2）選擇適宜的對比醫療器械，盡可能縮小二者差異

隨著(zhù)差異程度的增大，特別是顯著(zhù)影響或可能顯著(zhù)影響產(chǎn)品安全有效性的差異，進(jìn)行等同性論證時(shí)所需的科學(xué)證據將增加?；谏鲜隹紤]，建議在適宜的前提下，選擇與申報產(chǎn)品盡可能相似的產(chǎn)品作為對比器械，二者的差異不引起不同的安全有效性問(wèn)題，即申報產(chǎn)品未出現對比器械不存在的且可能引發(fā)重大風(fēng)險和/或引起顯著(zhù)影響有效性的問(wèn)題。

申報產(chǎn)品與對比器械在技術(shù)特征和/或生物學(xué)特性的各方面都可能存在差異，某一方面的差異是否引發(fā)不同的安全有效性問(wèn)題，因具體產(chǎn)品和不同情形而異。以無(wú)源醫療器械的主要組成材料為例，當申報產(chǎn)品的主要組成材料與選擇的對比器械不同時(shí)，若該材料已用于具有相同適用范圍且已在境內獲準上市的同類(lèi)產(chǎn)品，注冊申請人可從材料變化對該產(chǎn)品臨床安全有效性的影響、材料性能差異、材料與結構的相互作用、使用該材料的具有相同適用范圍的已在境內上市的同類(lèi)產(chǎn)品的數據等方面進(jìn)行充分分析，有可能得出“申報產(chǎn)品與對比器械相比，未出現可能引發(fā)重大風(fēng)險或顯著(zhù)影響有效性問(wèn)題”的結論。此種情形下，選擇的對比器械多為申報產(chǎn)品的前代產(chǎn)品，或者其設計特征（如結構）與申報產(chǎn)品最為相似，因此注冊申請人未優(yōu)先選擇制造材料最為相似的已上市產(chǎn)品作為對比器械。例如：常規設計的髖關(guān)節假體組件-股骨柄，其主要制造材料由前代產(chǎn)品的不銹鋼更換為鈦合金，結構不變或僅進(jìn)行微小改進(jìn)，由于鈦合金已廣泛應用于其他已獲準上市的股骨柄并已有充分的相關(guān)數據，注冊申請人可考慮使用不銹鋼材料制造的前代產(chǎn)品作為對比器械進(jìn)行等同性論證。又如，申報產(chǎn)品為泌尿導管，在前代產(chǎn)品的基礎上增加親水涂層，該涂層已用于其他已獲準上市的泌尿導管并已有充分的相關(guān)數據，注冊申請人可考慮使用無(wú)涂層的前代產(chǎn)品作為對比器械進(jìn)行等同性論證。

對于無(wú)源醫療器械，主要組成材料的不同可能引起產(chǎn)品技術(shù)特征、生物學(xué)特性的不同，特別是申報產(chǎn)品所用材料尚未用于已上市同類(lèi)產(chǎn)品的情形，申報產(chǎn)品可能出現選擇的對比器械不存在的、可能引發(fā)重大風(fēng)險和/或引起顯著(zhù)影響有效性的問(wèn)題。例如，隱形眼鏡多功能護理液使用的消毒劑尚未用于具有相同適用范圍的已上市產(chǎn)品。

（三）相關(guān)支持性資料的準備

等同性論證時(shí)，申報產(chǎn)品與對比器械進(jìn)行比對時(shí)所用的數據和信息，二者存在差異時(shí)證明其具有相同的安全有效性所用的有效科學(xué)證據，均為等同性論證的支持性資料。支持性資料通常需包括準確、可靠、完整、可追溯的數據，必要時(shí)包括數據的產(chǎn)生過(guò)程，試驗/實(shí)驗數據建議來(lái)自有良好質(zhì)量控制的實(shí)驗室；僅在極少數情形下，可使用一般性描述（如行業(yè)的普遍性共識）。未經(jīng)證實(shí)的觀(guān)點(diǎn)，以及未基于詳細數據的科學(xué)評價(jià)報告不能作為支持性資料。本指導原則只要求做出等同性判定所必需的支持性資料，注冊申請人對資料的真實(shí)性負責。

醫療器械的研發(fā)和改進(jìn)多為漸進(jìn)式發(fā)展，應基于申報醫療器械的研發(fā)歷史和設計理念，從產(chǎn)品研發(fā)初期開(kāi)始全面、客觀(guān)、有序地收集對比器械相關(guān)信息和數據，其可為公開(kāi)發(fā)表的文獻、數據、信息等，也可來(lái)自注冊申請人進(jìn)行的實(shí)驗室測試、計算機模擬研究、動(dòng)物試驗等；可為注冊申請人前代產(chǎn)品或同系列產(chǎn)品的數據和信息，也可為其他注冊申請人授權使用的同品種產(chǎn)品非公開(kāi)數據和信息，后者需提供數據使用授權書(shū)，以保證數據來(lái)源的合法性。

六、臨床評價(jià)報告中等同性論證相關(guān)內容的編寫(xiě)

建議注冊申請人按照附件1所述的步驟并結合正文相應內容進(jìn)行等同性論證，若已建立申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品的等同性，可使用等同器械的臨床數據進(jìn)行臨床評價(jià)，并按照《醫療器械注冊申報臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則》要求完成臨床評價(jià)報告中等同性論證相關(guān)內容的編寫(xiě)。

附件：等同性論證流程圖

附件

等同性論證流程圖