CRA如何完成一次常規監查（SMV）？

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　　常規監查訪(fǎng)視，即SMV（Site Monitoring Visit） ，是CRA在臨床試驗啟動(dòng)、完成首例入組后，直到試驗關(guān)中心之前，以一定頻率抵達中心，對臨床試驗的開(kāi)展情況進(jìn)行監查的活動(dòng)。

　　監查的定義是指監督臨床試驗的進(jìn)展，并保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作規程和相關(guān)法律法規要求實(shí)施、記錄和報告的行動(dòng)。

　　在進(jìn)行臨床試驗常規監查流程的分享前，首先讓我們對GCP法規中“監查”的定義以及監查員的職責進(jìn)行明確，只有先了解常規監查的目的和意義，才能更高效地完成監查。

　　根據2020版藥物GCP法規第五十條，監查員的職責包括以下幾點(diǎn)：

　?。ㄒ唬┍O查員應當熟悉試驗用藥品的相關(guān)知識，熟悉試驗方案、知情同意書(shū)及其他提供給受試者的書(shū)面資料的內容，熟悉臨床試驗標準操作規程和本規范等相關(guān)法規。

　?。ǘ┍O查員應當按照申辦者的要求認真履行監查職責，確保臨床試驗按照試驗方案正確地實(shí)施和記錄。

　?。ㄈ┍O查員是申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人。在臨床試驗前確認研究者具備足夠的資質(zhì)和資源來(lái)完成試驗，臨床試驗機構具備完成試驗的適當條件，包括人員配備與培訓情況，實(shí)驗室設備齊全、運轉良好，具備各種與試驗有關(guān)的檢查條件。

　?。ㄋ模┍O查員應當核實(shí)臨床試驗過(guò)程中試驗用藥品在有效期內、保存條件可接受、供應充足；試驗用藥品是按照試驗方案規定的劑量只提供給合適的受試者；受試者收到正確使用、處理、貯存和歸還試驗用藥品的說(shuō)明；臨床試驗機構接收、使用和返還試驗用藥品有適當的管控和記錄；臨床試驗機構對未使用的試驗用藥品的處置符合相關(guān)法律法規和申辦者的要求。

　?。ㄎ澹┍O查員核實(shí)研究者在臨床試驗實(shí)施中對試驗方案的執行情況；確認在試驗前所有受試者或者其監護人均簽署了知情同意書(shū)；確保研究者收到最新版的研究者手冊、所有試驗相關(guān)文件、試驗必須用品，并按照相關(guān)法律法規的要求實(shí)施；保證研究人員對臨床試驗有充分的了解。

　?。┍O查員核實(shí)研究人員履行試驗方案和合同中規定的職責，以及這些職責是否委派給未經(jīng)授權的人員；確認入選的受試者合格并匯報入組率及臨床試驗的進(jìn)展情況；確認數據的記錄與報告正確完整，試驗記錄和文件實(shí)時(shí)更新、保存完好；核實(shí)研究者提供的所有醫學(xué)報告、記錄和文件都是可溯源的、清晰的、同步記錄的、原始的、準確的和完整的、注明日期和試驗編號的。

　?。ㄆ撸┍O查員核對病例報告表錄入的準確性和完整性，并與源文件比對。監查員應當注意核對試驗方案規定的數據在病例報告表中有準確記錄，并與源文件一致；確認受試者的劑量改變、治療變更、不良事件、合并用藥、并發(fā)癥、失訪(fǎng)、檢查遺漏等在病例報告表中均有記錄；確認研究者未能做到的隨訪(fǎng)、未實(shí)施的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏做出糾正等在病例報告表中均有記錄；核實(shí)入選受試者的退出與失訪(fǎng)已在病例報告表中均有記錄并說(shuō)明。

　?。ò耍┍O查員對病例報告表的填寫(xiě)錯誤、遺漏或者字跡不清楚應當通知研究者；監查員應當確保所作的更正、添加或者刪除是由研究者或者被授權人操作，并且有修改人簽名、注明日期，必要時(shí)說(shuō)明修改理由。

　?。ň牛┍O查員確認不良事件按照相關(guān)法律法規、試驗方案、倫理委員會(huì )、申辦者的要求，在規定的期限內進(jìn)行了報告。

　?。ㄊ┍O查員確認研究者是否按照本規范保存了必備文件。

　?。ㄊ唬┍O查員對偏離試驗方案、標準操作規程、相關(guān)法律法規要求的情況，應當及時(shí)與研究者溝通，并采取適當措施防止再次發(fā)生。

　　不難看出，在法規要求中，監查員是申辦方職責的延伸。

　　監查員需要在熟悉臨床試驗相關(guān)知識的基礎上，對參研中心研究者資質(zhì)與對方案的執行情況、中心藥物情況、試驗記錄與數據情況、CRF的完整度及與原始文件的一致性和AE/SAE/PD等方面進(jìn)行確認，在發(fā)現問(wèn)題后與研究者和申辦方溝通，進(jìn)行整改。

　　監查的目的是為了確認受試者的權利和健康受到保護，報告的試驗數據準確、完整并能從原始文件證實(shí)，以及試驗的實(shí)施符合批準的方案（修正案），符合相關(guān)法規和GCP。

　　這是監查員工作的核心，請務(wù)必牢記在心。

　　STEP 1 常規監查前的準備工作

　　1.預約監查

　?、俪霭l(fā)前準備：查閱中心疫情管理要求，準備核酸證明，制定出差行程計劃，OA申請出差

　?、陬A約機構：準備疫情期間入院相關(guān)資料，申請HIS溯源賬號，和中心GCP藥房預約查藥

　?、垲A約研究者：匯報監查計劃，與研究者預約監查時(shí)間和監查后見(jiàn)面，需要研究者配合準備的數據、文件

　?、茴A約CRC：確認EDC錄入情況，提前安排CRC準備原始資料

　　2.上次監查遺留問(wèn)題

　　根據上次SMV的待完成事件清單，提前確認之前監查發(fā)現的問(wèn)題在本次監查前已完成整改。

　　3.文件資料準備

　?、購纳洗伪O查至今，中心文件版本號和版本日期是否有更新?是否已完成修正案遞交?

　?、趶纳洗伪O查至今，中心發(fā)生的PD和SAE是否全部完成遞交?外院SUSAR和年審是否按時(shí)完成遞交?是否已取回倫理批件?

　?、郾敬伪O查需要掃描歸檔的文件有哪些?（請提前列好list提醒自己）

　　STEP 2 常規監查訪(fǎng)視

　　1.研究者文件夾（ISF）

　?、賯惱硐嚓P(guān)文件：

　　倫理年審，SAE/PD/SUSAR倫理批件，ICF/CRF/方案修正案

　　確保中心使用的ICF/方案都是最新版本并已通過(guò)倫理審核；確保中心發(fā)生的SAE/PD/外院SUSAR已按要求遞交倫理并取回倫理批件

　?、谑茉囌呦嚓P(guān)文件：

　　受試者篩選入選表，受試者鑒認代碼表

　?。ㄈ缬懈?，及時(shí)掃描）

　　2.受試者文件夾

　?。?）知情同意書(shū)（ICF）

　?、僦榘姹荆汉藢δ壳笆褂玫闹槭欠袷亲钚掳姹?最新版本知情是否經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì )批準?版本號和版本日期是否正確?如涉及知情更新，研究者是否完成受試者再知情?

　?、谥槲谋荆何募欠裼腥表?yè)、少頁(yè)?是否注明倫理、研究者聯(lián)系方式?是否完成研究者和受試者簽名?字跡是否與其他文件一致?

　?、壑檫^(guò)程：與病歷和HIS系統核對，病歷記錄人員是否和知情研究者一致?受試者是否保存一份知情副本?知情時(shí)間和其他實(shí)驗室檢查時(shí)間是否符合邏輯?

　?。?）原始文件（SD）

　?、賁D包括：紙質(zhì)病歷、HIS系統與LIS系統、實(shí)驗室/影像學(xué)檢查單、受試者日記卡、其他（長(cháng)/短期醫囑單、手術(shù)記錄、護理記錄單、病程記錄等）

　?、赟D核查：核對入排，主要與次要療效指標，化驗單判定；

　?、垡恢滦院藢Γ汉藢D/EDC/CRF的一致性，如：原始資料之間的一致性核對，SD與EDC錄入的一致性核對，病歷和受試者日記卡的記錄是否一致；

　?、軙r(shí)間邏輯核對：核對受試者接受治療的整個(gè)過(guò)程（時(shí)間/地點(diǎn)/操作）是否符合邏輯。

　?。?）訪(fǎng)視情況

　　通過(guò)核查病歷和HIS系統溯源，確認已入組的受試者完成訪(fǎng)視情況，并確認數據已完整、正確地記錄在CRF和EDC中。

　?。?）AE與合并用藥

　?、貯E的來(lái)源：

　　通過(guò)受試者記錄（受試者主訴，受試者日記卡）；

　　通過(guò)合并用藥追溯（HIS/LIS系統，病歷，長(cháng)短期醫囑單，護理單，手術(shù)記錄）；

　　通過(guò)研究者提問(wèn)與查體數據記錄；

　　通過(guò)實(shí)驗室檢查異常值（需研究者判斷）

　?、贏(yíng)E的處理：AE/SAE的處置是否使用禁用藥（涉及潛在PD）；AE/SAE是否符合停藥/退出標準，是否停藥/退出?已發(fā)生的AE是否在后續訪(fǎng)視中持續跟進(jìn)?是否完整記錄?

　　3.藥物/器械管理

　?、僭O備管理：試驗相關(guān)設備（身高體重秤、血壓計、體溫計、心電圖機、離心機等）是否符合試驗要求? 設備的校準報告是否過(guò)期? 試驗物資是否充足?

　?、谒幬?器械管理：

　　首先確認涉及藥品管理的人員已完成培訓和授權，中心最好配備一名back up人員，保證在藥品管理員不在場(chǎng)時(shí)仍可獲得藥品；

　　確認藥品存放地點(diǎn)符合存放條件，設備符合要求并校準及時(shí)，藥品和其他研究藥品分開(kāi)存放；確認冰箱和溫度計正常運行，并具備校準證書(shū)；

　　核對藥品的數量、批號和有效期，確保藥物數量足夠并在有效期內；

　　查看藥品相關(guān)接收、發(fā)放、儲存和轉運文件，確保記錄完整準確。

　　*涉及到的相關(guān)文件：藥品/器械申請單、出入庫單、快遞底單、發(fā)放單、回收單、銷(xiāo)毀單、溫度記錄、超溫上報記錄、隨機記錄、受試者日記卡等，同樣的信息在不同的文件中需要保持一致。

　　4.研究人員

　?、俾氊煷_認：核對授權人員資質(zhì)、授權記錄和培訓記錄，核對授權人員與簽字人員是否一致，是否有超越授權的情況發(fā)生。

　?、诎菰L(fǎng)研究者：與研究者討論招募計劃及入組目標；監查發(fā)現問(wèn)題可以在監查結束時(shí)一起討論，討論包括并不局限于Source問(wèn)題/流程問(wèn)題/操作問(wèn)題/SAE記錄問(wèn)題/方案違背等

　　STEP 3 訪(fǎng)視后跟進(jìn)

　　1.完成報告

　　完成監查報告，并發(fā)送項目組審核；完成跟進(jìn)信書(shū)寫(xiě)及發(fā)送

　　2.問(wèn)題跟進(jìn)

　　對監查中發(fā)現的問(wèn)題進(jìn)行跟進(jìn)與整改

　　3.掃描上傳

　　整理掃描存檔的文件，及時(shí)上傳eTMF

　　以上是在一次常規監查訪(fǎng)視中，作為CRA需要關(guān)注到的事項。

　　請務(wù)必牢記：監查的目的是為了確認受試者的權利和健康受到保護，報告的試驗數據準確、完整并能從原始文件證實(shí)，以及試驗的實(shí)施符合批準的方案，符合相關(guān)法規和GCP。

　　常規監查是CRA工作中占比最大，也是最為繁瑣的部分；而從無(wú)數繁雜的信息中敏銳地找到異同，發(fā)現問(wèn)題，則正是CRA這個(gè)職業(yè)的樂(lè )趣所在。

　　最后祝大家都能輕松carry你的SMV之旅，日日是好日，年年無(wú)PD。
　　作者/瑞秋