有源醫療器械加速老化試驗效期驗證及使用期限驗證流程

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從《指導原則》分析有源醫療器械使用期限的驗證

　　傅金德¹ 孔亮² 陳濤²

　　1 江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心 （江蘇 南京 210002）
　　2 南京匯通檢測技術(shù)有限公司 （江蘇 南京 210042）

　　文章編號：1006-6586（2019）15-0001-04　中圖分類(lèi)號：R197.39　文獻標識碼：A

　　內容提要： 為了確保醫療器械在生命周期內的安全及有效性，注冊人應在設計開(kāi)發(fā)中對其使用期限予以驗證。使用期限的驗證是醫療器械可靠性研究的重要組成部分，制定并驗證合理的使用期限有助于提高產(chǎn)品的市場(chǎng)信任度；通過(guò)技術(shù)革新提高使用期限，有助于提高產(chǎn)品的市場(chǎng)競爭力。近日，國家藥品監督管理局發(fā)布了《有源醫療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則》。文章將從監管角度和檢測角度出發(fā)，結合《指導原則》和實(shí)際案例，分析有源醫療器械使用期限驗證方法，旨在指導醫療器械注冊申請人/注冊人正確的開(kāi)展驗證工作。

　　關(guān) 鍵 詞：有源醫療器械　使用期限　可靠性　技術(shù)審查　指導原則

　　有源醫療器械可實(shí)現對疾病的診斷、預防、監護和治療，為了在臨床使用中維持上述功能，醫療器械生產(chǎn)企業(yè)需確定產(chǎn)品的使用期限，在該期限內，要能夠同時(shí)滿(mǎn)足產(chǎn)品的安全使用和有效使用，即在使用期限內，有源醫療器械要同時(shí)滿(mǎn)足安全要求和性能要求。

　　2014年國家食品藥品監督管理總局發(fā)布第43號公告《關(guān)于發(fā)布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》，明確指出“五、（五）、1、有效期的確定：如適用，應當提供產(chǎn)品有效期的驗證報告”。自《公告》發(fā)布以來(lái)，醫療器械注冊申報資料需要包含有效期驗證報告，筆者經(jīng)手數百份此類(lèi)報告，但是報告格式和內容千差萬(wàn)別，關(guān)鍵信息包含不全，有效期驗證方案千瘡百孔，經(jīng)不起推敲。今年5月份，《有源醫療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則》正式發(fā)布，為申報人員和審評人員提供了參考格式和關(guān)鍵信息等內容。不僅如此，指導原則也列出了相關(guān)的參考標準，以供申報和審評人員參考使用。

　　1. 《指導原則》介紹

　　《指導原則》詳細介紹了使用期限驗證試驗的適用范圍、基本定義、適用原則、評價(jià)方式、評價(jià)路徑、影響因素、評價(jià)方法 [1] 。本章將對以上內容中的重點(diǎn)進(jìn)行介紹。

　　1.1 適用范圍

　　包括有源非植入類(lèi)器械和有源植入類(lèi)器械，明確不含醫療器械軟件。

　　1.2 基本定義

　　有源醫療器械的使用期限既要考慮器械投入使用之前的時(shí)間段（貯存運輸階段），也要考慮器械投入使用之后的時(shí)間段（工作使用階段）。根據實(shí)際情況來(lái)分析，在貯存運輸階段，需要考慮到貯存運輸對產(chǎn)品使用期限的影響，要開(kāi)展相對應的貯存老化試驗和運輸包裝試驗；在工作使用階段，為了更好地貼近實(shí)際使用，需要根據產(chǎn)品的工作特點(diǎn)將工作使用階段進(jìn)行劃分，比如貯存階段、待機階段、工作階段等，要開(kāi)展相應的貯存老化試驗，待機老化試驗和工作老化試驗等。根據以上劃分，認為影響有源醫療器械使用期限

　　的幾個(gè)階段總結為：運輸包裝階段、貯存老化階段、待機老化階段和工作老化階段。

　　1.3 適用原則

　　若某有源醫療器械存在性能隨時(shí)間推移而退化的情況，則該器械需提供使用期限。

　　當產(chǎn)品上市后，使用期限內未發(fā)生不可接受的風(fēng)險，則可以維持或者延長(cháng)預期使用期限。

　　當產(chǎn)品上市后，使用期限內產(chǎn)品安全和性能降低到風(fēng)險不可接受的程度，應予以評估并采取措施。對于高風(fēng)險產(chǎn)品，應通過(guò)一系列風(fēng)險分析及緩解措施，保證在期限內失效率接近零。

　　1.4 評價(jià)方式

　　一種是已確定壽命，通過(guò)試驗進(jìn)行驗證，定性分析；另一種是未知壽命，通過(guò)試驗確定有效期限，定量分析。

　　1.5 評價(jià)路徑

　　路徑1為整機驗證；路徑2為部件/子系統驗證。

　　2. 參考標準介紹

　　《指導原則》中將GB/T 34986-2017 《產(chǎn)品加速試驗方法》作為參考標準之一，本章節將對該標準進(jìn)行剖析，旨在為注冊申請人員和審評人員梳理如何通過(guò)開(kāi)展加速老化試驗確定產(chǎn)品使用期限的路徑。

　　GB/T 34986-2017《 產(chǎn) 品 加 速 試 驗 方 法 》 等 同IEC62506:2013《產(chǎn)品加速試驗方法》，由工業(yè)和信息化部提出，全國電工電子產(chǎn)品可靠性與維修性標準化技術(shù)委員會(huì )歸口，起草單位包括工業(yè)和信息化部電子第五研究所、中國工程物理研究院電子工程研究所、總參第六十研究所、中興通訊公司、海信集團有限公司等十二家研究機構，具有絕對的專(zhuān)業(yè)性 [2] 。該標準于2017年11月1日發(fā)布，于2018年5月1日實(shí)施。

　　2.1 加速試驗方法概述

　　任何類(lèi)型的加速試驗都是基于加速損傷理論。產(chǎn)品在生命周期內所承載的各種應力，會(huì )對產(chǎn)品造成漸進(jìn)式的損傷累積，當損傷累積到一定量值，就會(huì )導致產(chǎn)品失效（如圖1）。

圖1. 累積損傷、退化的概率密度函數及試驗類(lèi)型^[2]

　　這里的“量值”可能會(huì )在產(chǎn)品生命周期內達到，也可能不會(huì )。

　　圖1中的曲線(xiàn)表示了在產(chǎn)品使用期限內（從使用開(kāi)始時(shí)刻t0到壽命終結tL）對應于某一應力的要求強度。試驗中的產(chǎn)品強度和應力假設服從高斯分布。圖1可作為一個(gè)概念模型，展現了不同的加速試驗類(lèi)型。

　　基于加速損傷理論，任何類(lèi)型的加速試驗都是通過(guò)增加試驗應力的方式，使其對產(chǎn)品造成損傷，在試驗周期內的損傷累積與產(chǎn)品使用期限內應力造成的損傷累積等效^[2]。

　　結合試驗中獲取的相關(guān)信息以及產(chǎn)品的使用狀態(tài)假設，加速試驗方法分為三種類(lèi)型：

　　2.2.1 定性加速試驗

　　《產(chǎn)品加速試驗方法》稱(chēng)之為A類(lèi)驗證，用于發(fā)現故障模式和（或）故障現象。

　　通過(guò)對產(chǎn)品施加比其工作應力極限高得多的應力水平來(lái)找到這些缺陷，在試驗過(guò)程中激發(fā)產(chǎn)品全部的功能性能問(wèn)題。進(jìn)而確定產(chǎn)品的失效模式，產(chǎn)品設計的薄弱環(huán)節及工作應力極限與設計應力極限之間的裕度。

　　2.1.2 定量加速試驗

　　《產(chǎn)品加速試驗方法》稱(chēng)之為B類(lèi)驗證，用于預計產(chǎn)品正常使用時(shí)的失效分布，可以結合C類(lèi)驗證預計產(chǎn)品使用期限。

　　該類(lèi)試驗的應力水平比產(chǎn)品使用時(shí)要求的應力水平高，但是低于加速極限試驗所施加的應力水平?；诰唧w失效機制確定定量加速因子，該加速因子確定了產(chǎn)品在特定試驗應力與其使用環(huán)境應力下所能經(jīng)受的時(shí)間之間的關(guān)系。通過(guò)提高比特定使用應力高的試驗應力來(lái)縮短試驗時(shí)間，試驗應力水平產(chǎn)生了與產(chǎn)品使用期限內等同的累積損傷效應，可以很顯著(zhù)地縮短試驗周期。隨著(zhù)試驗的進(jìn)行，當產(chǎn)品性能參數（和安全參數）達到不可接受的程度，即認為產(chǎn)品發(fā)生失效。

　　2.1.3 定量時(shí)間/事件壓縮試驗

　　《產(chǎn)品加速試驗方法》稱(chēng)之為C類(lèi)驗證，用于預計產(chǎn)品正常使用時(shí)的失效分布，可以結合B類(lèi)驗證，預計產(chǎn)品使用期限。

　　主要用于評估以耗損型為主要故障模式的部組件的壽命時(shí)間，應力水平的增加是通過(guò)延長(cháng)應力施加的持續時(shí)間或頻次而不是增加其應力量值來(lái)實(shí)現的。

　　2.2 加速實(shí)驗模型

　　2.2.1 A類(lèi)試驗。A類(lèi)試驗包括高加速極限試驗（HALT），高加速應力試驗（HAST），高加速應力篩選/抽查（HASS/HASA）?？捎糜谘邪l(fā)階段對產(chǎn)品可靠性的評估和提高，這里不做深入介紹。

　　2.2.2 B類(lèi)試驗。B類(lèi)試驗是定量加速試驗的一種，是為了評估一項或多項可靠性量值。用于確定具有有限使用期限的組件的使用期限或是為了量化產(chǎn)品的可靠性。開(kāi)展加速試驗，需要充分了解產(chǎn)品潛在的失效機制以及工作和環(huán)境應力，可以通過(guò)對產(chǎn)品在預期的使用剖面下的失效模式分析來(lái)實(shí)現。該類(lèi)試驗既要防止產(chǎn)品在預期壽命或應力下過(guò)早的失效，也要使失效機制在加速試驗過(guò)程中得到有效激發(fā)。

　　加速因子（AF或A）指產(chǎn)品預期使用條件下的壽命與加速試驗條件下的壽命之比，是加速老化試驗的加速程度的體現。加速因子取決于產(chǎn)品的材料特性、產(chǎn)品組成、預期使用應力、加速試驗應力以及相關(guān)失效機制。常用于施加應力的載荷，見(jiàn)表1。

　　2.2.3 C類(lèi)試驗。C類(lèi)試驗分為時(shí)間（C1）壓縮和事件（C2）壓縮。

　　C1類(lèi)試驗：C1類(lèi)試驗是通過(guò)增加“工作時(shí)間”和減少“非工作時(shí)間”來(lái)壓縮工作循環(huán)的方式實(shí)現時(shí)間壓縮。這類(lèi)試驗主要考慮“工作時(shí)間”內預期應力（主應力）對產(chǎn)品的影響，對于“非工作時(shí)間”某些應力對產(chǎn)品造成的損壞忽略不計。

　　雖然“非工作時(shí)間”中導致失效模式的應力相比“工作時(shí)間”中所受應力小的多，但施加的時(shí)間相當長(cháng)，使其產(chǎn)生的累積損傷與產(chǎn)品使用應力所引起的相當或者更大。鑒于此，作者認為在使用C1類(lèi)試驗時(shí)，有必要將“工作時(shí)間”和“非工作時(shí)間”的加速試驗結合起來(lái)考慮。在開(kāi)始時(shí)間壓縮試驗之前，可施加“非工作時(shí)間”的應力對產(chǎn)品進(jìn)行預處理。

　　C2類(lèi)試驗：事件壓縮試驗是指以高于產(chǎn)品實(shí)際使用時(shí)的頻次對事件進(jìn)行重復應用。比如開(kāi)/關(guān)循環(huán)。

　　2.3 應力模型

　　產(chǎn)品的使用期限可能受到單應力或多應力的影響。當使用期限受到兩種或更多應力影響時(shí)，可利用與這些應力相匹配的模型，通過(guò)增加各單一的應力來(lái)完成試驗加速，總體的可靠性或失效概率必須予以分別評估。常見(jiàn)的單應力模型見(jiàn)表2。

　　3. 使用期限驗證流程

　　《指導原則》明確指出，可以通過(guò)開(kāi)展加速壽命試驗來(lái)驗證有效期限。加速壽命試驗是在進(jìn)行合理工程、統計假設及不改變產(chǎn)品故障模式和故障機制的基礎上，利用與物理失效規律相關(guān)的統計模型對在超出正常應力水平的加速環(huán)境下獲得的可靠性信息進(jìn)行轉換，得到試件在額定應力水平下可靠性特征的可復現的數值估計的一種試驗方法^[1]?！吨笇г瓌t》特別強調了每個(gè)加速模型都有其適用范圍，在選擇相應的加速模型時(shí)要考慮其適用于試驗應力的類(lèi)型和試驗對象^[1]。開(kāi)展加速壽命試驗需確定以下相關(guān)參數：試驗持續時(shí)間、樣本數量、試驗目的、要求的置信度、需求的精度、加速因子、實(shí)際使用環(huán)境、試驗環(huán)境、加速因子計算、威布爾分布等^[1]。

　　根據《指導原則》的要求，正確開(kāi)展加速壽命試驗，需要包含以下步驟：

　?、俑鶕a(chǎn)品特點(diǎn)確定評價(jià)路徑。
　?、诖_定樣品數量。
　?、劢o定預期使用期限和置信度。
　?、艽_定臨床適用應力剖面。
　?、荽_定應力大小。
　?、捱x擇失效模型。
　?、吒鶕墨I資料確定模型中系數數值。
　?、嘤嬎慵铀僖蜃?。
　?、岽_定加速試驗時(shí)間。
　?、獯_定功能測試項目。
　　?確定失效定義。
　　?數據處理，失效分析。

　　筆者以上海某醫療器械公司某監測儀為例，按照上述步驟，介紹加速壽命試驗的開(kāi)展過(guò)程。

　?、俑鶕a(chǎn)品特點(diǎn)確定評價(jià)路徑：功能單一，選擇整機驗證。
　?、诖_定樣品數量：整機10臺。
　?、劢o定預期使用期限和置信度：預期使用期限10年，置信度99%。
　?、鄞_定臨床使用模式：某監測儀使用階段有三種模式，分別為貯存模式、待機模式和工作模式。
　?、艽_定臨床使用應力剖面：考慮到某監測儀用于手術(shù)前對患者的監測，臨床使用應力主要為溫度和濕度。參考溫濕度：25?C，60%RH。
　?、荽_定應力大?。嘿A存模式最高耐受溫濕度：60?C，93%RH；待機模式最高耐受溫濕度：55?C，85%RH；工作模式最高耐受溫濕度：45?C，85%RH。
　?、捱x擇失效模型：根據臨床使用應力剖面，參考D.S.Peck提出的溫度和濕度應力的加速模型：Peck模型。

　?、吒鶕墨I資料確定模型中系數數值：查閱Telcordia sr332 2016版電子產(chǎn)品可靠性預計標準，確定系數Ea取1.0eV，n取2.66。
　?、嘤嬎慵铀僖蜃樱焊鶕煌R床應用不同模式，計算在各模式下的加速因子：

　?、岽_定加速試驗時(shí)間：設備標稱(chēng)使用期限10年，最多含3個(gè)閏年，每周使用7d，每天使用5h，待機3h，其余時(shí)間計入貯存時(shí)間。則產(chǎn)品貯存總時(shí)間為58448h，待機總時(shí)間為10959h，工作總時(shí)間為18265h。根據GB/T34986-2017《產(chǎn)品加速試驗方法》的要求，設置裕度10%。

　　貯存模式加速老化時(shí)間 =（貯存總時(shí)間×（1+10%））/T_AF1=336.77h
　　待機模式加速老化時(shí)間 =（待機總時(shí)間×（1+10%））/T_AF2=136.32h
　　工作模式加速老化時(shí)間 =（工作總時(shí)間×（1+10%））/T_AF3=689.96h
　　總測試時(shí)間為1163.05h，換算為48.5d。

　?、獯_定功能測試項目：根據產(chǎn)品技術(shù)要求，確定某測試范圍和測試精度為基本性能測試項目，根據GB 9706.1-2007，確定接地電阻、漏電流和電介質(zhì)強度為基本安全測試項目。
　　?確定失效定義：當基本性能測試項目或基本安全測試項目中任意一項測試未通過(guò)時(shí)，判定整機失效。
　　?數據處理，失效分析：試驗結束，共失效1臺設備，進(jìn)行概率統計分析，得出結果為“平均使用期限的下限為14.1年，置信度99%”。

　　4. 小結

　　《有源醫療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則》的正式發(fā)布，為使用期限驗證提供了規范的測試方法，便于注冊申請人/注冊人開(kāi)展驗證試驗，也便于審評人員審核驗證報告。

　　GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗方法》為開(kāi)展醫療器械加速壽命試驗，給出了多種模型可供選擇，為使用期限驗證提供了可以量化的參數。

　　結合《指導原則》和《產(chǎn)品加速試驗方法》，能夠使驗證方案更加合理，驗證過(guò)程更加嚴謹，條理清晰、關(guān)鍵信息更加完備。

　　加速壽命試驗實(shí)際上是可靠性試驗的一部分，可靠性試驗在家電領(lǐng)域和汽車(chē)領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)展的很成熟了。而作為要求本該更嚴格的醫療器械領(lǐng)域，可靠性試驗卻剛剛起步。提高醫療器械的可靠性，任重而道遠。希望《指導原則》能夠開(kāi)辟出一條適用于醫療器械的可靠性試驗之路。

　　參考文獻

　　[1] 國家藥品監督管理局.關(guān)于發(fā)布有源醫療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則的通告（2019年第23號）.[2019-05-14]. https://www.cmde.org.cn/CL0056/19155.html.
　　[2] 國家質(zhì)量監督檢驗檢疫總局.GB/T 34986-2017 產(chǎn)品加速試驗方法[S].2017.

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