定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第48號）

?

　　附件：定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第48號）.doc

定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊技術(shù)審查指導原則
（2020年第48號）

　　定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型是用于對定制式個(gè)性化骨植入物產(chǎn)品的解剖匹配性、生物力學(xué)性能和臨床預期使用功能等方面評價(jià)構建的具有臨床預期生物等效的模型。模型可通過(guò)對植入物產(chǎn)品材料屬性、結構設計、幾何尺寸、預期用途、使用方法，以及植入物產(chǎn)品應用部位、人體力學(xué)環(huán)境、生物學(xué)效應等方面風(fēng)險要素識別，并結合植入物臨床研究數據進(jìn)行構建。定制式個(gè)性化骨植入物的解剖形態(tài)特征和受力環(huán)境復雜，產(chǎn)品性能和功能的系統評價(jià)難度較大，為指導注冊申請人或備案人進(jìn)行定制式個(gè)性化骨植入物產(chǎn)品性能評價(jià)，進(jìn)一步推進(jìn)醫療器械監管科學(xué)體系建設，更好地推動(dòng)和規范個(gè)性化骨植入物醫療器械產(chǎn)品的創(chuàng )新發(fā)展，推進(jìn)建立風(fēng)險精準控制體系，特制定本指導原則。本指導原則是對定制式個(gè)性化骨植入物產(chǎn)品注冊申報時(shí)所構建的等效性模型的方法及模型驗證的一般要求，不對相關(guān)產(chǎn)品的等效性模型應用具有約束性，注冊申請人或備案人應根據產(chǎn)品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

　　本指導原則是對注冊申請人或備案人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于實(shí)行注冊管理的無(wú)源植入性骨、關(guān)節、口腔硬組織定制式個(gè)性化骨植入物（以下簡(jiǎn)稱(chēng)骨植入物）醫療器械的等效性模型。其他適用產(chǎn)品或情形可參照本指導原則的要求。

　　二、基本要求

　　等效性模型是為評價(jià)定制式個(gè)性化骨植入物臨床預期使用性能而構建，與臨床預期使用情況的幾何結構、形貌、材料屬性、固定方式、力學(xué)環(huán)境和生物整合機理等相等效的數值和物理模型。等效性模型應具有替代同等體內生理條件下物理模型的合理性，可用于評價(jià)定制式個(gè)性化骨植入物的安全性和有效性，包括植入物替代或修復患者損傷骨組織的匹配性、穩定性和功能恢復等臨床預期效果。等效性模型構建過(guò)程中對相關(guān)要素的簡(jiǎn)化應不影響對骨植入物臨床使用安全性和有效性的評價(jià)。

　?。ㄒ唬┑刃阅Ｐ偷慕Y構特征

　　等效性模型的構建應以臨床實(shí)際需求為基礎，明確等效性模型的結構、尺寸、形貌、固定方式、力學(xué)性能、運動(dòng)學(xué)性能、生物學(xué)性能等特征，并配以圖示說(shuō)明。包括但不限于以下情況：

　　1. 對骨植入物的功能及適用性，如替代部位、患者特征、使用情形、預期使用環(huán)境及局限等進(jìn)行說(shuō)明;
　　2. 對骨植入物的整體結構組成，如幾何形狀、尺寸、結構、材料、組配情況等細節進(jìn)行說(shuō)明;
　　3. 含有多孔結構的植入物，對其結構、形態(tài)、孔隙特征、排列方式，如孔隙率、孔徑、絲徑、孔徑分布、開(kāi)/閉孔率，及過(guò)渡結構變化特征、梯度結構變化特征等設計及其依據進(jìn)行闡述;
　　4. 對植入物與骨和/或軟組織界面連接固定方式進(jìn)行描述，包括初始固定和長(cháng)期固定的考慮。

　?。ǘ┑刃阅Ｐ偷墓δ茉u價(jià)目標

　　建立等效性模型在評價(jià)定制式個(gè)性化骨植入物產(chǎn)品的性能和功能是否滿(mǎn)足臨床預期時(shí)，應針對不同手術(shù)部位和不同臨床使用預期，明確等效性模型的功能評價(jià)目標和性能參數，包括但不限于植入物的力學(xué)性能和穩定性、植入物周?chē)墓侵亟?、重建關(guān)節的關(guān)節運動(dòng)特征評價(jià)等。

　　1. 植入物的力學(xué)性能

　　骨植入物的力學(xué)性能應滿(mǎn)足承載的要求，如人工椎體、髖關(guān)節背襯、下頜骨替代植入物和填充塊的靜態(tài)力學(xué)強度應當滿(mǎn)足臨床應用標準，應對最大力學(xué)承載或極值條件下的力學(xué)強度進(jìn)行研究評價(jià)，避免斷裂失效風(fēng)險。骨植入物的長(cháng)期力學(xué)性能應滿(mǎn)足疲勞壽命的要求，應對疲勞強度進(jìn)行研究評價(jià)。

　　2. 植入物的穩定性

　　植入物設計應評價(jià)植入后的初期穩定性、遠期穩定性和初期穩定性對遠期穩定性的影響，評價(jià)骨植入物的穩定性應結合骨和/或軟組織生理系統的力學(xué)環(huán)境。

　　骨植入物的初期穩定性評價(jià)應針對植入物與骨結合部位的固定關(guān)系和固定方式等情況，分析植入物承載情況下其短期固定位置變化，評估固定關(guān)系和固定方式所對應的植入物與支撐骨的相對位置變化情況，評估植入物力學(xué)設計缺陷導致的固定失穩風(fēng)險。

　　骨植入物的遠期穩定性評價(jià)，針對不同固定界面類(lèi)型（如骨水泥、表面涂層、骨長(cháng)入多孔），評估植入物的下沉松動(dòng)風(fēng)險。針對骨植入物的多孔結構設計，評價(jià)其內部孔徑、多孔結構等設計參數對后期骨長(cháng)入性能的影響。

　　骨植入物的遠期穩定性與初期穩定性密不可分，評估骨植入物的初期穩定性對遠期穩定性的影響，應考慮短期植入物位置的變化與遠期下沉松動(dòng)風(fēng)險的相關(guān)性，考慮短期植入物多孔結構與骨結合面的相對微位移范圍與骨長(cháng)入的相關(guān)性。

　　3. 骨重建

　　在骨和/或軟組織生理系統的生物力學(xué)環(huán)境下，骨植入物的服役性能評價(jià)應考慮該植入物的植入對周?chē)拗鞴堑倪h期重建功能的影響。結合植入物周?chē)拗鞴堑墓琴|(zhì)條件等要素，評估植入物的預期骨重建性能。如多孔結構植入物設計要考慮骨長(cháng)入性能和其對宿主骨自身重建的影響，評估骨重建是否可滿(mǎn)足植入物的遠期穩定性需求。

　　4. 關(guān)節運動(dòng)與磨損

　　針對骨植入物中的關(guān)節重建情況，應對患者的關(guān)節運動(dòng)功能恢復、運動(dòng)范圍和關(guān)節承載面的滑動(dòng)及磨損性能等方面的滿(mǎn)足性進(jìn)行評價(jià)。

　?。ㄈ┠Ｐ蜆嫿ǖ姆椒ê鸵?/p>

　　模型構建應明確各要素獲取要求以及確定的依據，并對產(chǎn)品風(fēng)險進(jìn)行識別。對相關(guān)材料在人體中使用歷史、已上市同類(lèi)/前代產(chǎn)品數據（包括與相關(guān)產(chǎn)品在材料、結構、性能等方面對比，相關(guān)產(chǎn)品臨床應用數據、發(fā)生的不良事件信息等）進(jìn)行充分的識別、輸入和應用。

　　等效性模型的構建需要滿(mǎn)足功能等效的目的，以植入物數值模型構建為例，應從結構尺寸、材料屬性、固定方式和力學(xué)環(huán)境等方面實(shí)現與植入物臨床應用的等效，包括：1. 幾何結構特征、尺寸滿(mǎn)足臨床使用要求;2. 材料屬性賦值應包括模量、各向異性、梯度變化等;3. 固定方式包括固定位置、方式應符合臨床使用情形;4. 力學(xué)環(huán)境包括所設定的力學(xué)、運動(dòng)學(xué)加載條件應符合臨床使用情形。各項參數可根據實(shí)際需求進(jìn)行選擇，論述等效性模型在結構、材料、固定方式、力學(xué)環(huán)境等方面與植入物及人體環(huán)境的本構關(guān)系，并闡明選擇依據。

　　等效性模型的構建可采用物理試驗、數值模擬分析、大數據分析、臨床使用數據等，等效性模型構建的方法應規范，滿(mǎn)足可重復性要求。為明確等效性模型的一致性和合理性，試驗和數值模擬分析方法應結合使用，通過(guò)相關(guān)結果的對比驗證構建方法的合理性。注冊申請人或備案人需提供完整的研究資料，詳細說(shuō)明模型的可靠性、合理性和針對性。

　　注冊申請人或備案人應從等效性模型幾何模型、材料屬性、加載條件等方面對模型的正常、極端情況進(jìn)行明確界定，說(shuō)明骨植入物性能、功能評價(jià)的前提條件。注冊申請人或備案人應根據相關(guān)產(chǎn)品臨床使用和骨植入物的應用風(fēng)險，明確骨植入物在極端情況下的運動(dòng)、力學(xué)強度等性能。

　　1. 幾何模型構建

　　幾何模型是等效性模型的基礎，幾何模型的構建應包含植入物、固定系統及產(chǎn)生影響的全部組織結構和力學(xué)環(huán)境等要素，注冊申請人或備案人應對幾何結構模型的獲取過(guò)程及模型結構、主要特征、幾何尺寸進(jìn)行描述。所構建幾何模型與臨床預期使用情況須在形態(tài)上相符，尺寸精度上滿(mǎn)足要求、并說(shuō)明合理性（例如不超過(guò)±5%的誤差范圍）。構建的幾何模型盡可能的完整、準確、有代表性，與臨床應用條件相一致，以保證構建模型的等效性。如針對人工椎體構建等效性模型時(shí)考慮相鄰宿主椎段、固定和韌帶肌肉組織結構;骨植入物替換區域包括關(guān)節時(shí)，幾何模型還應考慮將關(guān)節所有相關(guān)體節的幾何結構考慮在內，當針對大段II區盆骨修復的個(gè)性化植入物構建等效性模型，應考慮股骨與人工髖關(guān)節的重建結構。

　　針對數值模型構建中常面臨的幾何特征簡(jiǎn)化，非功能設計的結構小特征可以考慮簡(jiǎn)化，如便于加工的小倒圓或小倒邊特征;與功能評價(jià)不相關(guān)的模型細節可以考慮簡(jiǎn)化，如一些情況下的螺釘螺紋;所有模型的簡(jiǎn)化需對其合理性進(jìn)行評價(jià)說(shuō)明。

　　針對數值模型和物理模型構建中面臨的組件簡(jiǎn)化，在不影響骨植入物功能評價(jià)的前提下可以考慮簡(jiǎn)化模型，降低等效性模型的復雜性，如在評價(jià)關(guān)節周?chē)畛鋲K或單個(gè)關(guān)節翻修部件的力學(xué)性能時(shí)可考慮簡(jiǎn)化關(guān)節接觸承載、部件配合等情況，所有模型的簡(jiǎn)化需對其合理性進(jìn)行評價(jià)說(shuō)明。

　　等效模型中包含的骨植入物具有多孔結構，注冊申請人或備案人應在構建等效性數值模型時(shí)對多孔結構的簡(jiǎn)化等效進(jìn)行說(shuō)明，并論述可以簡(jiǎn)化情形的合理性。對于植入物多孔結構的孔徑梯度變化或隨機排布的情況，應明確多孔結構的簡(jiǎn)化等效對不能精確實(shí)現材料屬性賦值的影響程度，對多孔結構簡(jiǎn)化等效的依據進(jìn)行充分論證和說(shuō)明。對于植入物表層占比非常小的骨整合界面的多孔結構設計，在其對植入物整體的力學(xué)性能無(wú)影響的情況下可以考慮簡(jiǎn)化。

　　2. 網(wǎng)格模型

　　針對數值模型，如有限元模型，幾何模型還需轉換為網(wǎng)格模型，注冊申請人或備案人應對網(wǎng)格劃分的方法、單元尺寸及分布變化、單元類(lèi)型、網(wǎng)格數量等情況進(jìn)行說(shuō)明。注冊申請人或備案人應對模型網(wǎng)格劃分的合理性進(jìn)行網(wǎng)格質(zhì)量評估，滿(mǎn)足敏感性要求，差異閾值定為5%以?xún)取?/p>

　　有限元網(wǎng)格模型可優(yōu)先考慮具有高計算精度的六面體網(wǎng)格，其次考慮四面體網(wǎng)格。對于形狀不規則、變形和應力分布復雜以及計算精度要求高的區域考慮選用高階單元。

　　針對存在局部網(wǎng)格細化的情況，需指出其具體位置和局部網(wǎng)格尺寸。建議對關(guān)注區域的網(wǎng)格進(jìn)行細化，同時(shí)確保單元尺寸平緩過(guò)渡，避免因相鄰單元的質(zhì)量和剛度差異造成錯誤的應力集中。一般對重要評估區域的細小特征、孔結構、接觸面等應對網(wǎng)格尺寸做細化處理。

　　3. 等效性模型材料及其屬性

　　等效性模型的材料屬性是評價(jià)骨植入物功能的重要基礎，材料屬性賦值的合理性是影響等效性模型準確性的關(guān)鍵因素，因此在等效模型構建的這一環(huán)節應闡明材料性能的獲取方法及依據。

　　注冊申請人或備案人應對等效性模型中的骨組織、植入物（包括涂層）、骨水泥、螺釘部件、韌帶、肌肉的材料屬性進(jìn)行明確，描述材料屬性的獲取來(lái)源、方式和過(guò)程。

　　注冊申請人或備案人應對材料的線(xiàn)性或非線(xiàn)性屬性進(jìn)行圖表說(shuō)明，提供完整的材料力學(xué)性能曲線(xiàn)，明確材料的本構關(guān)系。還應對材料的各向同性或各向異性屬性進(jìn)行明確，當存在各向異性材料屬性時(shí)，說(shuō)明材料屬性的來(lái)源、測定過(guò)程等情況。

　　人體骨骼各部位因受力環(huán)境和功能的不同，材料力學(xué)性能差異性較大，因此構建的等效性模型應注意闡明材料性能的獲取方法及依據。數值模型賦值時(shí)，骨結構模型劃分為皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，可分別對其賦予均一的材料屬性，或根據CT圖像中灰度值與材料彈性模量的數學(xué)關(guān)系采用各向異性材料屬性?？筛鶕?shí)際需求進(jìn)行選擇，并闡明選擇符合等效的依據。

　　利用增材制造技術(shù)制備的多孔結構植入物，具有復雜的多孔單元結構，其等效的材料力學(xué)性能取決于材料、工藝、單元結構形貌等諸多要素，獲取此類(lèi)產(chǎn)品局部材料力學(xué)性能時(shí)應注意采用科學(xué)的評價(jià)體系和可重復性的評價(jià)方法。對不同多孔結構設計的植入物獲取相應的材料參數，并明確獲取方法及依據。

　　4. 固定約束

　　注冊申請人或備案人應對植入物的固定位置、方式進(jìn)行描述，明確骨和/或軟組織與植入物、植入物部件之間界面的實(shí)際約束條件，模型的固定約束應符合骨植入物體內的運動(dòng)功能和力學(xué)性能要求。

　　針對數值模擬，還應對模型中組件間的接觸設置、界面摩擦系數、綁定設置進(jìn)行說(shuō)明，模型應根據螺釘固定和生物固定等情形明確各部分直接的約束關(guān)系及其合理性。

　　根據骨植入物的臨床預期使用情況，數值模型和物理試驗都應對骨與植入物連接部分的不同骨質(zhì)進(jìn)行區分，對其差異的影響和結合部位的貼合程度進(jìn)行闡述，對固定約束中的極端情況進(jìn)行描述。

　　針對物理試驗，除了明確植入物、骨、軟組織的固定約束情況，還應對具體實(shí)驗方法中測量?jì)x器固定位置和方式等進(jìn)行說(shuō)明。

　　具有對稱(chēng)性結構的等效性模型，可考慮施加合理的對稱(chēng)性約束條件簡(jiǎn)化模型。

　　5. 加載條件

　　等效的力學(xué)和運動(dòng)學(xué)加載條件應盡可能模擬植入物在植入體內后所處的真實(shí)力學(xué)環(huán)境，注冊申請人或備案人應對模型加載的力學(xué)和運動(dòng)學(xué)條件的獲取或選用依據及其合理性進(jìn)行說(shuō)明。

　　等效性模型的加載條件應與臨床預期使用情況相符，優(yōu)先選取典型生理活動(dòng)下植入物的力學(xué)和運動(dòng)學(xué)加載條件，注冊申請人或備案人應對加載條件的大小、方向、加載位置和加載方式進(jìn)行描述。典型的生理活動(dòng)例如站立、步行、上下樓梯、下蹲、坐起、擺臂、下頜咀嚼、軀體前屈/后伸等。同時(shí)，注冊申請人或備案人應當考慮不同生理活動(dòng)下的體內力學(xué)環(huán)境差異或者最差情況，綜合考慮日常主要生理活動(dòng)下不同加載條件，進(jìn)行植入物評價(jià)。

　　若骨植入物的功能評價(jià)有相關(guān)測試標準，等效性模型的加載條件可參考其標準。若無(wú)，可考慮與骨植入物使用患者和生理活動(dòng)條件相符合的力學(xué)載荷進(jìn)行評價(jià)。

　　等效性模型的加載條件應根據生理活動(dòng)中骨植入物的工作狀態(tài)分別進(jìn)行靜態(tài)、動(dòng)態(tài)數值模擬分析和物理試驗，明確核心關(guān)注區域、危險部位的安全性、有效性和穩定性。

　　6. 輸出結果

　　根據等效性模型建立的目的，輸出相應的評價(jià)參數進(jìn)行分析，并需指出被選取的評價(jià)參數與評價(jià)指標之間的關(guān)系。評價(jià)參數可能包括最大主應力、范式等效應力（Von Mises Stress）、變形、疲勞強度、螺釘與骨組織間的固定失效情況、微位移、骨密度分布等與植入物長(cháng)期與短期的功能關(guān)系等，評價(jià)參數的選取應以能夠反映植入物強度和植入后服役性能及安全性為目的。注冊申請人或備案人應通過(guò)圖表等形式對模型的輸出過(guò)程進(jìn)行呈現，并對結果的進(jìn)行文字描述、解釋和分析總結。如通過(guò)云圖的方式呈現的輸出結果，需包含圖例、最大值及其位置。

　　7. 其他要求

　　等效性模型應明確構建方法的局限性，對構建過(guò)程中的重要假設進(jìn)行聲明，明確假設條件對結果的影響，說(shuō)明等效性模型的適用范圍。如等效性模型中韌帶、肌肉結構的簡(jiǎn)化等。

　　等效性模型構建過(guò)程中所有幾何、材料屬性、加載條件和結果呈現等涉及的單位制應相一致或相對應。

　　相關(guān)性能指標接受標準應考慮等效性模型設計的成熟度和臨床需求，合理設定接受標準。

　?。ㄋ模嫿Ｐ偷尿炞C要求

　　等效性模型的驗證包括兩個(gè)階段：構建方法的驗證和模型輸出的驗證。構建等效性模型的方法須經(jīng)過(guò)驗證和確認，注冊申請人或備案人需提供相關(guān)方法的論述資料，對方法的可靠性、合理性和針對性進(jìn)行解釋說(shuō)明。

　　1. 注冊申請人或備案人應對整體生物系統的等效性模型中骨植入物、骨和固定物幾何形貌的輸入誤差進(jìn)行論證說(shuō)明，并對結構特征簡(jiǎn)化方法的合理性和可靠性進(jìn)行驗證和確認，還應對材料屬性、固定約束和加載條件的合理性和可靠性進(jìn)行論證說(shuō)明。如物理模型中的新鮮尸體骨、動(dòng)物骨或人工骨材料，材料的選取需闡述其合理性。

　　2. 模型中的輸入參數需要進(jìn)行敏感性分析，明確輸入參數對模型結果的影響。如對試驗的加載時(shí)間、頻率和計算機有限元模型中的網(wǎng)格尺寸大小、單元類(lèi)型的進(jìn)行合理性說(shuō)明。

　　3. 注冊申請人或備案人應對模型等效性的評判標準和可接受程度進(jìn)行說(shuō)明，并明確等效性模型與臨床預期使用情況的差異程度。

　　等效性模型輸出的驗證可從物理試驗、臨床數據、數值仿真分析、文獻報道等幾個(gè)方面入手，或者結合使用、參考相應標準，對等效性模型評價(jià)能力進(jìn)行驗證，包括但不限于以下情況。

　?。?）結合物理試驗和數值模型，針對同等輸入參數在同等安裝固定和力學(xué)承載條件下對比驗證等效性模型輸出的可靠性;

　?。?）針對已有臨床數據的同類(lèi)已上市產(chǎn)品，構建其等效性模型論證等效性模型輸出的合理性;

　?。?）物理試驗或數值模型的輸出結果，符合類(lèi)似情況文獻報道的參考范圍。

　?。ㄎ澹┑刃阅Ｐ偷亩ㄆ诨仡櫤统掷m改進(jìn)

　　應對通過(guò)等效性模型評價(jià)產(chǎn)品，收集其上市后臨床應用數據和同類(lèi)產(chǎn)品研究數據，并將經(jīng)臨床應用驗證的模型等效性數據、出現的因模型構建覆蓋不足造成的不良事件和其它可用于模型改進(jìn)完善的臨床應用數據，用于對構建等效性模型的評價(jià)、改進(jìn)和持續完善。

　　三、參考文獻

　　1. 《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

　　2. 《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

　　3. YY/T 0316-2016 《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》

　　4. 《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局2014年第43號）

　　四、編寫(xiě)單位

　　本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。