雙盲臨床試驗中動(dòng)態(tài)藥物編盲方法

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　　盲法可以避免臨床試驗過(guò)程中由于受試者、研究者以及結局評價(jià)者等參與者的主觀(guān)因素所導致的偏倚。在實(shí)際臨床試驗中，盲法通過(guò)對研究藥物進(jìn)行編碼來(lái)實(shí)現，即通常所稱(chēng)的藥物編盲。藥物編盲方法是影響盲法實(shí)施質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。目前常用的藥物編盲方法簡(jiǎn)便易行，但不夠靈活，難以實(shí)現對研究設計較為復雜或有特殊要求臨床試驗的藥物編盲，如研究過(guò)程中需要進(jìn)行治療方案轉換、研究藥物昂貴、需要盡可能節約藥物以及避免研究周期過(guò)長(cháng)可能出現藥物過(guò)期等情況。本文介紹的動(dòng)態(tài)藥物編盲方法結合中央隨機系統可以靈活地解決上述問(wèn)題，現對該方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

　　1 傳統的藥物編盲方法

　　目前常用的藥物編盲方法是對受試者整個(gè)研究過(guò)程中的用藥分別按照試驗藥物和對照藥物包裝好后，根據事先生成的藥物編碼（盲底），分別對試驗藥物和對照藥物粘貼編碼，然后按照編碼的大小順序排序混合。由于試驗藥物和對照藥物的外觀(guān)、包裝、顏色等各方面均相同，因此編盲后受試者、研究者或其他試驗參與人員難以區分藥物的組別，進(jìn)而達到盲法的目的。藥物編盲結束后，研究者按照事先確定的研究任務(wù)將對應編碼的藥物運送到研究中心，根據藥物編碼的大小順序依次發(fā)放給受試者。該藥品編盲方法簡(jiǎn)便易行，通常整個(gè)研究過(guò)程中，每個(gè)受試者對應一個(gè)藥物編碼。然而由于編盲時(shí)已經(jīng)確定了受試者整個(gè)研究過(guò)程中服用的藥物編碼，當研究過(guò)程中需要進(jìn)行藥物調整時(shí)，則難以實(shí)現。另外，當有受試者脫落或中止時(shí)，其尚未使用的藥物也無(wú)法分配給其他受試者，造成浪費。

　　2 動(dòng)態(tài)藥物編盲方法

　　動(dòng)態(tài)藥物編盲是指在整個(gè)研究過(guò)程中，受試者不再從始至終服用一個(gè)藥物編碼的藥物，其藥物編碼是動(dòng)態(tài)變化的，即一個(gè)受試者在研究過(guò)程中可能有多個(gè)藥物編碼。當然藥物編盲過(guò)程也常常是多次的。在實(shí)際操作中，藥物編盲時(shí)需要將試驗藥物按照發(fā)藥間隔進(jìn)行包裝，如1個(gè)月發(fā)藥1次，則藥物按照1個(gè)月的藥量進(jìn)行包裝。對該1個(gè)月量的發(fā)藥包裝進(jìn)行編盲（具體編盲過(guò)程同傳統編盲），編盲結束后按照事先確定的各中心任務(wù)量將藥物全部或分批運送到研究中心，并將藥物運送信息導入中央隨機系統。當受試者符合研究要求入組后，研究者登陸中央隨機系統對受試者進(jìn)行隨機，中央隨機系統根據受試者隨機化后的組別，從該中心已有藥物中選擇對應組別的藥物分配給該受試者（即中央隨機系統的藥物指定功能）。下次發(fā)藥時(shí)，研究者需再次登陸中央隨機系統，對該受試者進(jìn)行藥物分配，獲得本次訪(fǎng)視的藥物編碼。與傳統的藥物編盲相比，動(dòng)態(tài)藥物編盲并不是事先將藥物編碼與受試者對應，而是通過(guò)中央隨機系統在每次發(fā)藥時(shí)進(jìn)行藥物指定，獲得本次訪(fǎng)視的藥物編碼。因此，動(dòng)態(tài)藥物編盲方法更加靈活!可以輕松解決研究過(guò)程中的治療方案轉換、藥物浪費以及藥物過(guò)期等問(wèn)題。此外，由于藥物動(dòng)態(tài)指定，也便于應付研究過(guò)程中出現的其他特殊情況?，F結合幾個(gè)研究實(shí)例來(lái)展示動(dòng)態(tài)藥物編盲方法的特點(diǎn)和優(yōu)勢。

　　3 藥物動(dòng)態(tài)編盲方法實(shí)例

　　3.1 研究設計復雜，研究過(guò)程中需進(jìn)行治療方案轉換

　　在中醫臨床試驗中，為保持中醫辨證論治的特點(diǎn)和療效，治療方案多為辨證治療方案，即不同證型對應不同的治療方案。在這種情況下，當研究過(guò)程中受試者證型發(fā)生轉變時(shí)，相應的治療方案也會(huì )發(fā)生變化。因此，藥物編盲時(shí)必須考慮到中途藥物轉換問(wèn)題，而不能采用傳統的藥物編盲方法。另外，在該種情況下，研究者也難以預知研究過(guò)程中每種證型所需要的藥物數量。因此，必須采用動(dòng)態(tài)藥物編盲方法結合中央隨機系統來(lái)實(shí)現。

　　如某慢性病的辨證論治方案療效評價(jià)研究，入組時(shí)納入A、B、C3種證型的受試者，觀(guān)察周期共8個(gè)月，分別于入組后第3個(gè)月、5個(gè)月和8個(gè)月進(jìn)行訪(fǎng)視，并在入組時(shí)、第3個(gè)月和5個(gè)月時(shí)判定中醫證候，若第3、5個(gè)月時(shí)證型發(fā)生變化!則根據變化后的證型調整治療方案（治療方案為A、B、C3種，分別對應A、B、C3種證型）。對于該研究的藥品編盲，研究者首先需根據既往研究經(jīng)驗確定整個(gè)研究過(guò)程中各個(gè)證型的大概比例，在本研究中，3種證型的比例設定為4:3:3。由于本研究只在入組后第3個(gè)月和第5個(gè)月時(shí)進(jìn)行證候判定并調整治療方案，因此，設定進(jìn)行3次發(fā)藥，并將藥物按照以下藥物用量包裝：入組到入組后3個(gè)月、入組后4~5個(gè)月和入組后6~8個(gè)月，這樣每個(gè)受試者在研究過(guò)程中，將有3個(gè)藥物編碼。由于每次發(fā)藥的藥量不同，為防止藥物發(fā)放錯誤，采用不同的前綴來(lái)表示不同發(fā)藥批次的藥物編碼。如1-01A001，表示第1次發(fā)藥，01中心，A證型，第001號藥物，以此類(lèi)推。假定本研究共600例受試者，10個(gè)研究中心，每個(gè)中心完成60例，則每個(gè)中心的藥物分配應該是：A證型24例，B證型18例，C證型18例。以01中心第1次編盲（入組到入組后3個(gè)月）為例，藥物編碼應為1-01A01~1-01A24，1-01B01~1-01B18和1-01C01~1-01C18其他中心依次類(lèi)推。根據上述原則產(chǎn)生藥物編碼并進(jìn)行藥物編盲。編盲完成后，將每個(gè)中心的研究藥物運送到各研究中心，并將藥物運送信息導入中央隨機系統。當受試者入組時(shí)，研究者首先登錄中央隨機系統對受試者進(jìn)行隨機，并記錄該受試者的中醫證型，中央隨機系統會(huì )根據其證型從該中心藥物編碼中選擇對應訪(fǎng)視和對應組別的藥物指定給該受試者。第3個(gè)月和第5個(gè)月訪(fǎng)視時(shí)，研究者仍需登陸中央隨機系統提供受試者此時(shí)的證型并進(jìn)行藥物指定，系統會(huì )根據受試者本次的證型指定對應的藥物，若發(fā)生證型變化系統會(huì )自動(dòng)根據其目前的證型發(fā)放對應的藥物。

　　3.2 試驗藥物昂貴，需要節約藥物

　　某新藥治療某罕見(jiàn)疾病的隨機對照臨床試驗，由于試驗和對照藥物較為昂貴且購買(mǎi)困難，申辦者要求研究過(guò)程中盡可能節約藥物。此外，由于該疾病的發(fā)病率很低，且方案要求受試者為新發(fā)病例。為加快入組速度，盡快納入病例，共有25個(gè)臨床研究中心，這樣每個(gè)中心最終完成的病例數可能很少，并且難以預先確定。這種情況下，采用傳統的藥物編盲方法難以滿(mǎn)足需求，需要采用動(dòng)態(tài)藥物編盲方法。

　　該研究周期為24周，每4周進(jìn)行訪(fǎng)視并發(fā)放藥物，因此需要將研究藥物按照4周用量包裝，對該包裝的藥物進(jìn)行編盲，這樣每個(gè)受試者在研究過(guò)程中會(huì )有6個(gè)藥物編碼。假定本研究共納入病例200例，則編盲的藥物數量為200×6=1200份，每份藥物為受試者4周的藥物用量。根據研究進(jìn)度，藥物編盲分兩次進(jìn)行，每次進(jìn)行600份藥物的編盲。

　　由于每個(gè)中心的病例數無(wú)法預知，研究中設立了藥物管理中心，專(zhuān)門(mén)進(jìn)行藥物的管理和發(fā)放，所有編盲后的藥物均保存在該中心。當有受試者符合要求進(jìn)入研究時(shí)，研究者首先聯(lián)系藥物管理中心的管理員，由該管理員通過(guò)中央隨機系統對受試者進(jìn)行隨機和藥物指定，然后根據中央隨機系統分配的藥物編碼，將藥物快遞到研究中心。受試者入組后的每次發(fā)藥均由藥物管理中心的管理員進(jìn)行。

　　在這個(gè)臨床試驗中，通過(guò)動(dòng)態(tài)藥物編盲將受試者與藥物分離開(kāi)來(lái)，避免了研究過(guò)程中的藥物浪費。對于脫落病例，若采用傳統編盲方法，受試者整個(gè)研究過(guò)程中的藥物均被編為1個(gè)號碼，只能分配給該受試者，當其中途脫落時(shí)，剩余未發(fā)放的藥物便被浪費了。而動(dòng)態(tài)藥物編盲時(shí)，每次只分配該次訪(fǎng)視的藥物，當其脫落后，不影響剩余藥物的分配。

　　3.3 研究周期長(cháng)，藥物容易過(guò)期

　　動(dòng)態(tài)藥物編盲還可以解決研究周期長(cháng)，藥物容易過(guò)期的問(wèn)題，其原理和操作方法與上述節約藥物的實(shí)例相同。如某慢性病的研究，共入組1000例受試者，研究周期為3年，每3個(gè)月進(jìn)行訪(fǎng)視，而藥物保質(zhì)期則只有1年。若采用傳統編盲方法，后期入組病例所對應的藥物容易過(guò)期。此時(shí)，可采用動(dòng)態(tài)藥物編盲，分3次進(jìn)行（1年編盲1次），每次對每3個(gè)月的藥量進(jìn)行編盲。這樣通過(guò)將受試者與研究藥物分離，采用多次編盲、動(dòng)態(tài)分配藥物編碼的方法，避免了研究后期的藥物過(guò)期問(wèn)題，保證每次分配給受試者的藥物均在保質(zhì)期內。

　　4 討論

　　動(dòng)態(tài)藥物編盲方法結合中央隨機系統可以輕松解決雙盲臨床試驗中的藥物調整、藥物過(guò)期和藥物浪費等問(wèn)題，方便靈活，值得推廣使用。但該方法也有不足，主要為編盲工作量增加，往往是傳統編盲方法的數倍。如一個(gè)樣本量為400例，訪(fǎng)視10次的臨床研究，如果按照傳統的方法編盲，對每位受試者整個(gè)研究過(guò)程用藥進(jìn)行編盲，編盲工作量?jì)H為400份（按照外包裝來(lái)計算）；而按照動(dòng)態(tài)藥物編盲方法，對每次訪(fǎng)視的藥量進(jìn)行編盲，編盲工作量應為400×10=4000份，足見(jiàn)工作量之大。另外，藥物動(dòng)態(tài)編盲方法必須與中央隨機系統相互結合才能使用，增加了研究成本。

　　在實(shí)際臨床試驗中，研究者應根據具體情況選擇合適的藥物編盲方法。對于研究病例較少、研究周期短、研究過(guò)程中不進(jìn)行藥物轉換的臨床試驗，建議還是選擇傳統的藥物編盲方法。對于研究過(guò)程中需進(jìn)行藥物調整、研究藥物昂貴，需要節約以及藥物容易過(guò)期時(shí)，建議采用動(dòng)態(tài)藥物編盲方法，以保證研究的質(zhì)量。