【收藏】SAE報告一文說(shuō)透

藥物臨床試驗中，一旦發(fā)生嚴重不良事件，研究者/CRA/CRC當天幾乎都是在圍著(zhù)這個(gè)事兒轉，因為嚴重不良事件上報有時(shí)限要求，有格式內容要求，更有要投入精力密切關(guān)注受試者的檢查及治療，觀(guān)察受試者心理及身體狀況變化。嚴重不良事件發(fā)生時(shí)，還有申辦方要溝通匯報等。一旦發(fā)生嚴重不良事件漏報/晚報，就是更嚴重更麻煩的GCP違背和方案違背，又要上報倫理報GCP偏離/方案違背，還要寫(xiě)PPT上會(huì )，還要挨批評，多重折磨。

其實(shí)掌握嚴重不良事件報告的正確內容格式要求和上報流程技巧，嚴重不良事件報告也是能輕而易舉就能搞定的。我們先從一個(gè)不應該發(fā)生的嚴重不良事件晚報的故事說(shuō)起。

事件描述

某醫院某受試者于2022年5月21日16:00完成C3D1相關(guān)檢查，獲知受試者全身乏力、胸悶而辦理完住院。CRC于2022年5月21日17:30收集完病程記錄，但是最終的住院病歷沒(méi)有及時(shí)在5月21日當天給研究者審閱。 

過(guò)程處理

CRA獲知SAE后及時(shí)告知CRC需于獲知當天（5月21日）聯(lián)系研究者第二天確認SAE內容和簽字上報（5月22日為科室手術(shù)日，需提前預約研究者時(shí)間），但CRC在2022年5月21日20：00跟研究者預約2022年5月22日早上進(jìn)行SAE報告的簽署，CRC與研究者于2022年5月21日17:00-20:30均還在科室，但研究者沒(méi)有再次查閱受試者住院病歷，CRC也沒(méi)主動(dòng)提醒研究者查看SAE報告和簽字。

結果

2022年5月22日早上8點(diǎn)開(kāi)始有本項目其他受試者來(lái)用藥治療隨訪(fǎng)，CRC沒(méi)有及時(shí)提醒研究者審閱SAE報告內容和簽署SAE報告。研究者也沒(méi)意識到在已經(jīng)寫(xiě)好的word文檔SAE報告進(jìn)行審閱和簽字。研究者和PI于2022年5月22日10：00-17:30進(jìn)行手術(shù)。5月22日CRA多次提醒CRC及時(shí)與研究者確認報告內容和簽字。CRA也通過(guò)電話(huà)、微信與研究者聯(lián)系，但研究者在手術(shù)均未有回復。最終在研究者手術(shù)結束的2022-5-22的18:00才確認SAE和簽署SAE報告，導致SAE報告超過(guò)24小時(shí)才完成上報。

原因分析

1）2022年5月21日17:30收集完全病程記錄，沒(méi)有及時(shí)把病程記錄給研究者審閱和記錄SAE，沒(méi)及時(shí)填寫(xiě)SAE報告表；

2）022年5月21日，CRC沒(méi)有了解研究者2022年5月22日做手術(shù)的時(shí)間安排和可能出現手術(shù)時(shí)間延長(cháng)的風(fēng)險；

3）2022年5月22日有本項目其他受試者訪(fǎng)視，CRC帶領(lǐng)受試者去門(mén)診進(jìn)行抽血檢查，抽完血后發(fā)現研究者和PI已進(jìn)入手術(shù)室，手術(shù)于2022年5月22日17:30結束，導致SAE沒(méi)能在獲知24H內完成上報；

4）研究者GCP意識不強，沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行SAE報告審閱和簽字；

5——2022年5月22日即將要超過(guò)24小時(shí)，CRC沒(méi)有意識到可以先發(fā)送郵件報告申辦方PV部門(mén)，導致郵件報告PV部門(mén)也超過(guò)24H。

預防糾正措施

1）提高GCP意識，提高對獲知SAE需要在24小時(shí)內完成報告的時(shí)限敏銳度

2）分清事情的輕重緩急和掌握研究者時(shí)間日程安排的技能

3）培訓研究者對SAE的重視程度和意識到晚報SAE的嚴重性

4）嚴重不良事件監控流程規范化，減少監督漏洞出現，項目管理人員增加SAE應對風(fēng)險管理

既然及時(shí)上報嚴重不良事件這么重要，那么嚴重不良事件的定義和上報關(guān)鍵流程都有哪些呢？

一．嚴重不良事件的定義

符合以下情況之一被認為是嚴重不良事件(SAE, Serious Adverse Event)。

（1）導致死亡；

（2）危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時(shí)受試者已經(jīng)處于死亡的危險中，并不是指假設該不良事件如果更嚴重可能導致死亡；

（3）永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失：不良事件結果可能對受試者正常生活和活動(dòng)造成嚴重不便或干擾。

（4）需要住院治療或延長(cháng)住院時(shí)間：不良事件導致受試者不得不住院接受治療或本來(lái)已經(jīng)準備出院但由于發(fā)生了不良事件而導致住院時(shí)間延長(cháng)；需明確導致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術(shù)、非醫療原因等導致入院。

（5）先天性異?；蛘叱錾毕荩菏茉囌叩暮蟠霈F畸形或先天的功能缺陷等。

（6）其他重要的醫學(xué)事件：必須運用醫學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對其他的情況加速報告，如重要醫學(xué)事件可能不會(huì )立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫學(xué)措施來(lái)預防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過(guò)敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴(lài)或成癮等。

當不能明確判斷是否為嚴重不良事件時(shí)，建議研究者與申辦者進(jìn)行商討。

?  注意：以下住院不作為嚴重不良事件記錄和上報：

1）因對現存疾病進(jìn)行診斷或擇期手術(shù)治療而住院或延長(cháng)住院；

2）因研究需要做療效評價(jià)而住院或延長(cháng)住院；

3）因研究的目標疾病的規定療程而住院或延長(cháng)住院；

4）因醫保報銷(xiāo)而住院；

5）方案規定的計劃住院；

6）研究前計劃的住院或非不良事件導致的擇期手術(shù)；

7）或全面體格檢查而導致的入院。

這些需要住院或延長(cháng)住院時(shí)間的事件可不作為嚴重不良事件，但上述情況均須在病歷中有明確記錄。

二．嚴重不良事件的報告

發(fā)生嚴重不良事件時(shí)研究者應采取如下措施：

1）立即對受試者采取適當的醫療措施；

2）立即（研究中心獲知該事件、或該事件的新信息的24小時(shí)內）將填寫(xiě)完整的《嚴重不良事件報告表》報告至申辦方。

3）將嚴重不良事件記錄在原始病歷中，并錄入至病例報告表的不良事件頁(yè)上。

4）隨訪(fǎng)和記錄該事件的過(guò)程，直至其消失、失訪(fǎng)或恢復到研究者認為不需要再隨訪(fǎng)的結果。

三．嚴重不良事件的隨訪(fǎng)

所有的嚴重不良事件都必須隨訪(fǎng)直至達到下列任何情況之一：

1）事件解決；

2）事件穩定；

3）事件恢復至基線(xiàn)水平；

4）研究者因合理原因（如已不能恢復或已好轉）認為不需要再進(jìn)行隨訪(fǎng)；

5）當更多的信息不可能獲得時(shí)（如受試者拒絕提供更多的信息，或者有證據說(shuō)明已經(jīng)盡最大努力后受試者仍然失訪(fǎng)）。

四．嚴重不良事件的上報流程

2020版GCP中對于SAE的報告時(shí)限要求為立即，并沒(méi)有規定具體的時(shí)限，但大部分醫院對于報告時(shí)限的規定都是24h內。

?  注意：不作為SAE上報的特殊情況

1）腫瘤項目疾病進(jìn)展不作為嚴重不良事件上報

所研究的疾病、預期的疾病進(jìn)展或疾病進(jìn)展引起的癥狀、體征（疾病進(jìn)展導致的死亡除外），不作為不良事件報告。對于符合SAE上報標準的醫學(xué)事件，如研究者判斷該醫學(xué)事件是由原發(fā)腫瘤疾病進(jìn)展導致，可不作為SAE進(jìn)行報告；如研究者不能明確判斷該醫學(xué)事件是否由原發(fā)腫瘤疾病進(jìn)展引起，需要作為SAE上報給申辦方，并在eCRF的不良事件頁(yè)進(jìn)行記錄。

2）死亡

在研究方案中死亡作為主要有效性研究終點(diǎn)，在不良事件收集期內發(fā)生的，由研究者確認死亡原因由原發(fā)疾病進(jìn)展引起，這種由原發(fā)疾病進(jìn)展引起的死亡事件只記錄于eCRF的死亡記錄頁(yè)，不作為SAE上報申辦方；在不良事件收集期內發(fā)生的所有其他死亡，無(wú)論是否和研究藥物相關(guān)，都應該記錄在eCRF中的不良事件頁(yè)并及時(shí)報告給申辦方；在不良事件收集期外發(fā)生的所有死亡，均記錄于eCRF的死亡記錄頁(yè)。

在記錄死亡事件時(shí)，對于明確死亡原因的，則將死亡原因作為不良事件記錄，該不良事件的結果為死亡；如果在報告時(shí)死亡原因不明，應在eCRF的不良事件表上記錄為“不明原因的死亡”，再進(jìn)一步調查確切的死亡原因，如果之后死亡原因明確（如尸檢后），應以確定的死亡原因替換之前的“不明原因死亡”。

?  注意:妊娠相關(guān)事件需作為嚴重不良事件報告

自然流產(chǎn)，選擇性流產(chǎn)，引產(chǎn)，異位妊娠，任何胎兒異常（例如：胎停育，葡萄胎，死胎，死產(chǎn)，胎兒畸形）等均被認為是SAE，需按照SAE的程序報告。這些事件均需隨訪(fǎng)跟蹤至事件結束或穩定。

五．嚴重不良事件報告的常見(jiàn)錯誤：

1）SAE報告編碼錯誤

研究報告編號格式填寫(xiě)錯誤，應根據申辦方提供的編號規則進(jìn)行填寫(xiě)

2）SAE報告類(lèi)型錯誤

首次+總結報告一起報的，只勾選首次報告，忘勾選總結報告

3）試驗用藥品名稱(chēng)填寫(xiě)不完整

只寫(xiě)了中文名稱(chēng)，忘記寫(xiě)英文名稱(chēng)，或者英文名稱(chēng)寫(xiě)錯

4）臨床研究分類(lèi)填寫(xiě)不完整

分期勾選錯誤，或適應癥忘記記錄

5）受試者基本情況填寫(xiě)不完整

錯誤填寫(xiě)受試者名字在SAE報告上，合并疾病及治療填寫(xiě)不完整

6）SAE的醫學(xué)術(shù)語(yǔ)填寫(xiě)錯誤

錯誤填寫(xiě)癥狀體征作為醫學(xué)術(shù)語(yǔ)

7）SAE情況嚴重性標準填寫(xiě)不完整

漏勾選嚴重性標準，藥品注冊分類(lèi)及劑型未填寫(xiě)，藥品注冊分類(lèi)應跟申辦方確認后填寫(xiě)

8）SAE轉歸未填寫(xiě)完整

癥狀消失是否有后遺癥應明確

9）SAE發(fā)生時(shí)間填寫(xiě)為入院時(shí)間

不良事件真實(shí)發(fā)生時(shí)間應早于入院時(shí)間，以不良事件真實(shí)發(fā)生時(shí)間記錄SAE發(fā)生時(shí)間

10）國內/外相關(guān)報道選項錯誤

SAE報道情況應跟申辦方討論后勾選有/無(wú)/不詳

在整個(gè)藥物臨床試驗中，SAE的及時(shí)上報至關(guān)重要，但愿臨研人都能掌握好SAE的概念和上報流程，了解SAE常見(jiàn)的錯誤類(lèi)型，對SAE報告了然于胸。但愿臨研人遇到的受試者都能少發(fā)生點(diǎn)SAE，少操心SAE報告及跟蹤隨訪(fǎng)。

參考文獻：

1，藥物臨床試驗，安全評價(jià)·廣東共識（2020年版），廣東省藥學(xué)會(huì )2020年8月1日發(fā)布

2，國家藥品監督管理局,國家衛生健康委員會(huì )，藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范〔2020年第57號〕[S/OL]. (2020-04-27) [2020-07-01]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html

3，《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》（2018版）

作者：松梅