液體敷料產(chǎn)品注冊申報要點(diǎn)解析

近年來(lái)，隨著(zhù)行業(yè)發(fā)展，各類(lèi)敷料類(lèi)器械不斷涌現，其中醫用冷敷貼類(lèi)器械一度成為各地監管部門(mén)的重點(diǎn)監管對象。其中較常見(jiàn)的應用較為廣泛的代表是泡沫型敷料、水凝膠型敷料和液體敷料。本文就以分類(lèi)目錄中液體敷料這一品類(lèi)，對液體敷料的審評要點(diǎn)進(jìn)行探討。

在2017 版《醫療器械分類(lèi)目錄》中，液體敷料屬于14-10-08 液體、膏狀敷料，并根據是否可被人體吸收、是否應用于慢性創(chuàng )面等分別按照一類(lèi)、二類(lèi)和三類(lèi)不同監管類(lèi)別，但根據國家局關(guān)于實(shí)施《第一類(lèi)醫療器械產(chǎn)品目錄》有關(guān)事項的通告（2021 年第107 號）的相關(guān)規定，剔除了其中第一類(lèi)的監管類(lèi)別，因此未來(lái)的液體敷料器械均需要注冊為第二、三類(lèi)醫療器械。由于標準的變化以及越來(lái)越多相關(guān)器械的涌現，多地的醫療器械審評核查部門(mén)針對該類(lèi)器械發(fā)布了注冊技術(shù)審查指導性文件，從該類(lèi)器械的審查角度進(jìn)行了總結討論。

本文也將以產(chǎn)品“無(wú)菌液體傷口敷料”為例，從如何評判液體敷料的安全性、有效性以及注冊合規方面進(jìn)行分析討論注冊申報中需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。

一、無(wú)菌液體傷口敷料概述

01 結構組成

通常為溶液或軟膏（不包括凝膠）（明確具體成份）。所含成分不具有藥理學(xué)作用。所含成分不可被人體吸收。無(wú)菌提供。

02 工作原理

液體傷口敷料主要基于“傷口濕潤環(huán)境愈合”理論，在潮濕的環(huán)境下，傷口不會(huì )產(chǎn)生炎癥、形成焦痂，反而能促進(jìn)傷口愈合以及新皮膚長(cháng)出；濕潤環(huán)境并不是將傷口浸泡在滲出液中的潮濕環(huán)境，而是構建一個(gè)適合于傷口愈合的微環(huán)境；液體傷口敷料由具備成膜、保濕功能的原材料通過(guò)適當配比制成，原材料不可被人體吸收，具備良好的生物相容性，能夠為傷口提供濕潤環(huán)境，物理阻隔病菌，加快傷口愈合。

03 預期用途

通過(guò)在創(chuàng )面表面形成保護層，起物理屏障作用。用于小創(chuàng )口、擦傷、切割傷等非慢性創(chuàng )面及周?chē)つw的護理。

04 其他

預期使用環(huán)境：無(wú)菌液體敷料預期使用在醫療機構、家庭等使用環(huán)境。無(wú)菌液體敷料應常溫保存，避光防潮。

適用人群：與產(chǎn)品預期用途一致，需要進(jìn)行傷口護理的人群。

禁忌證：對磷酸鈣、纖維素和甘油過(guò)敏者禁用。

二、注冊申報關(guān)注要點(diǎn)

01 液體敷料的產(chǎn)品技術(shù)要求

對于液體敷料而言，其原材料及組成既是醫療器械分類(lèi)界定的依據，也是判斷其安全性的基石，液體敷料器械的產(chǎn)品技術(shù)要求應當根據產(chǎn)品成分及作用機制進(jìn)行設計，可以通過(guò)以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析，制定器械的產(chǎn)品技術(shù)要求。

從液體敷料的原材料考慮

液體敷料是通過(guò)在傷口表面形成保護層，通過(guò)物理屏障作用保護傷口，防止細菌感染的，因此其成分一般可分為如下部分：成膜劑、溶劑及其他輔料。

其中，成膜劑是液體敷料最重要的組成部分，應確保液體敷料能夠在皮膚表面成膜，以達到預期的臨床效果。溶劑一般為水，但也有通過(guò)其他介質(zhì)作為溶劑以確保器械具有快速成膜特性的案例。其他輔料種類(lèi)較為駁雜，如醫療器械中添加的防腐劑、矯味劑，或是改善敷料流變特性的成分。

同時(shí)，在產(chǎn)品技術(shù)要求中，應關(guān)注以下方面：

①由于液體敷料中一般含有不同的水溶性成分，要考慮各成分之間是否會(huì )發(fā)生反應生成新物質(zhì)或會(huì )在宣稱(chēng)的有效期內發(fā)生水解。

②若為無(wú)菌液體敷料，滅菌方式是否對器械成分造成影響，如發(fā)生變質(zhì)、水解形成小分子物質(zhì)等。若有相關(guān)風(fēng)險，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加相關(guān)的檢驗指標控制風(fēng)險。

③液體敷料器械是否含有成膜劑組分，是否有成膜性，應考慮成膜劑的國家標準、行業(yè)標準及《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。

④液體敷料器械原材料的來(lái)源，如是否含有動(dòng)物制品、血液制品，以及其他因原料來(lái)源而可能造成的風(fēng)險。

⑤原材料的不同型號是否會(huì )對其宣稱(chēng)的不可吸收性造成影響，如含透明質(zhì)酸鈉器械的分子量等因素。

⑥重金屬、pH值、內毒素等通用要求也應在考慮范圍內。

從液體敷料的配比考慮

液體敷料的配比是決定其有效性的關(guān)鍵參數，因此，產(chǎn)品技術(shù)要求中應考慮以下內容：

①器械各成分的濃度配比。

②器械主要成分是否需要進(jìn)行定性分析。

③器械各成分的定量分析。

④合格要求是否與規定的配比相關(guān)。

從液體敷料的組成形式考慮

液體敷料的不同的組成形式會(huì )對其安全性及有效性造成影響，如使用噴霧瓶的液體敷料是否應考慮其噴霧裝置的可靠性，使用預灌封注射器的液體敷料是否應考慮其推注力的要求，使用西林瓶裝的液體敷料是否應考慮其瓶蓋的開(kāi)啟力等指標，以上內容可作為器械包裝研究資料一并提供。

02 液體敷料的生物學(xué)評價(jià)

液體敷料的生物學(xué)評價(jià)可參考GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1 部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》進(jìn)行選擇。其生物學(xué)評價(jià)的路徑選擇應當按照下圖的要求。

根據GB/T 16886.1-2022《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》中對于生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)的路徑新的調整，在生物學(xué)試驗設計過(guò)程中，由于液體敷料產(chǎn)品為液態(tài)，一般不需要進(jìn)行浸提，但也有液體敷料是以固液混合的混懸液狀態(tài)提供的，因此仍需要進(jìn)行浸提處理，否則可能會(huì )影響其評價(jià)結果。

此外，還應結合產(chǎn)品的最大包裝、適應證、臨床信息等判斷產(chǎn)品規定的人體最大用量是否合理，是否能夠滿(mǎn)足產(chǎn)品的實(shí)際使用需求。

產(chǎn)品“無(wú)菌液體傷口敷料”屬于表面接觸—損傷表面—長(cháng)期接觸類(lèi)型，按照GB/T 16886.1-2022 進(jìn)行生物學(xué)試驗的選擇，進(jìn)行了七項生物學(xué)試驗。

03 液體敷料的滅菌過(guò)程研究

無(wú)菌醫療器械的滅菌過(guò)程極為重要，是保障醫療器械安全性的重要過(guò)程，一般常見(jiàn)的滅菌過(guò)程有輻照滅菌、濕熱滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌。由于液體敷料溶劑多為水，因此一般不適用于環(huán)氧乙烷滅菌。濕熱滅菌或輻照滅菌均容易對器械成分、容器造成影響，因此判斷器械于滅菌過(guò)程的適應性非常重要。

成分與滅菌過(guò)程的適應性

液體敷料的成膜劑一般為有機大分子物質(zhì)，無(wú)論是121?C及以上的濕熱滅菌過(guò)程還是輻照滅菌過(guò)程，都有可能使分子鏈斷裂從而對其分子量造成影響。因此，應關(guān)注液體敷料滅菌后的性能確認中是否包含對成膜性的驗證。

熱穩定性較好的成膜基質(zhì)更適用于濕熱滅菌，如卡波姆、羧甲基纖維素鈉等。熱穩定性較差的成分可以嘗試進(jìn)行輻照滅菌，如膠原蛋白等蛋白類(lèi)成分、海藻酸鈉等。

液體敷料中若含有透明質(zhì)酸、膠原蛋白等分子量與可吸收性相關(guān)的成分，更應對其滅菌過(guò)程進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，判斷其分子量在滅菌前后是否發(fā)生了變化，注冊人應對滅菌前后產(chǎn)品性能變化進(jìn)行研究。

包裝與滅菌過(guò)程的適應性

應從液體敷料的包裝容器進(jìn)一步評判其與滅菌過(guò)程的適應性。例如：①包裝形式為塑料包裝或含有塑料部件的，采用濕熱滅菌法是否會(huì )發(fā)生變形、采用輻照滅菌法是否會(huì )變脆。②包裝形式為鋁箔袋包裝的，輻照滅菌后封口處是否會(huì )老化脫落。③包裝形式含有橡膠部件的，采用輻照滅菌法是否會(huì )失去彈性從而影響密封效果等。

注冊申請人應提供產(chǎn)品包裝材料學(xué)方面的研究資料作為相關(guān)證據。產(chǎn)品“無(wú)菌液體傷口敷料”的包裝形式分為兩種，包括西林瓶包裝和預灌封注射器包裝，其中預灌封注射器的初包裝為次級鋁箔袋包裝。玻璃和鋁箔袋材質(zhì)均能耐受高溫，均為適應濕熱滅菌適應的包裝材料。

無(wú)菌屏障系統性

無(wú)菌醫療器械應具有合適的無(wú)菌屏障系統，其要求可參考GB/T 19633.1《最終滅菌醫療器械包裝 第1 部分 材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》進(jìn)行評判。對于初包裝無(wú)法達到無(wú)菌屏障要求的器械，一般會(huì )額外增加無(wú)菌屏障。如噴霧瓶形式的液體敷料通常會(huì )選擇增加鋁箔袋作為器械的無(wú)菌屏障。

滅菌過(guò)程的有效性

對于滅菌過(guò)程的有效性，可參照國標GB/T 18278、GB/T18279、GB 18280等標準中對產(chǎn)品滅菌的相關(guān)要求。滅菌過(guò)程中最重要的是對其滅菌參數的控制，此外，對于滅菌的裝載也應進(jìn)行詳細規定，不同的裝載方式很可能會(huì )對滅菌效果造成影響。

還應重點(diǎn)關(guān)注滅菌驗證是否對無(wú)菌保證水平，即SAL值進(jìn)行規定，驗證過(guò)程中對產(chǎn)品能夠達到SAL 值的計算是否正確。如濕熱滅菌過(guò)程中，一般需要進(jìn)行滿(mǎn)載滅菌過(guò)程的最冷點(diǎn)溫度曲線(xiàn)繪制，才能夠證明其無(wú)菌保證水平符合規定，或證明其滅菌過(guò)程符合所宣稱(chēng)的過(guò)度殺滅法。

04 液體敷料的有效期研究

對液體敷料產(chǎn)品的有效期研究，應包含產(chǎn)品的有效期研究以及產(chǎn)品無(wú)菌屏障的有效期研究。由于液體敷料產(chǎn)品的特殊性，針對產(chǎn)品的有效期研究，除了關(guān)注產(chǎn)品的性能指標外，還應考慮產(chǎn)品成分的穩定性。尤其是對于有效期較長(cháng)的液體敷料產(chǎn)品，其成分是否能夠在溶液中長(cháng)時(shí)間存在，是否屬于弱酸性或弱堿性，經(jīng)長(cháng)時(shí)間放置后相關(guān)成分是否會(huì )發(fā)生水解，均是需要考慮研究的問(wèn)題。

05 液體敷料的臨床研究

根據《免于臨床評價(jià)醫療器械目錄（2023 年）》，按照第二類(lèi)醫療器械管理的液體敷料屬于免臨床評價(jià)的醫療器械。雖然該液體敷料被列于免臨床評價(jià)目錄內，但仍需按照《列入免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫療器械目錄產(chǎn)品對比說(shuō)明技術(shù)指導原則》的要求進(jìn)行同類(lèi)產(chǎn)品的對比，從而證明產(chǎn)品的安全性、有效性。

由于液體敷料分類(lèi)下的產(chǎn)品駁雜，成分各異，且分類(lèi)目錄中對液體敷料的描述較為簡(jiǎn)單，因此可能會(huì )出現液體敷料產(chǎn)品的成分組成、性能指標等與該分類(lèi)目錄下的產(chǎn)品無(wú)法完全對應，存在同類(lèi)產(chǎn)品對比不充分的情況。若經(jīng)判斷后無(wú)法證明申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準境內注冊產(chǎn)品具有等同性，為確保申報產(chǎn)品的臨床使用的安全性、有效性，注冊申請人還需要提供相關(guān)研究資料，并進(jìn)行臨床評價(jià)或開(kāi)展臨床實(shí)驗來(lái)論證申報產(chǎn)品的臨床安全性和有效性。

小結

液體敷料產(chǎn)品的成分多樣，其難點(diǎn)主要在于對不同的組成成分能否建立一個(gè)較為全面的認識，注冊申報過(guò)程中，需要從產(chǎn)品的成分組成出發(fā)，對于產(chǎn)品的分類(lèi)界定、產(chǎn)品技術(shù)要求、生物學(xué)評價(jià)、滅菌過(guò)程、貨架有效期、臨床評價(jià)這些關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行風(fēng)險分析，并進(jìn)行嚴格的論證或實(shí)驗研究。