一文說(shuō)透多中心臨床試驗

什么是多中心臨床試驗？

臨床試驗的發(fā)起方一般為2種，由醫藥企業(yè)發(fā)起，以產(chǎn)品注冊上市為目的開(kāi)展的臨床試驗稱(chēng)為制藥企業(yè)申辦的研究(industry sponsored clinical trial，IST)。由研究者（含醫生或科研人員）發(fā)起，以科學(xué)研究為目的開(kāi)展的臨床試驗被稱(chēng)為研究者發(fā)起的臨床試驗(investigator initiate trial，IIT)。

多中心臨床試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗，一般由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調研究者。

開(kāi)展多中心臨床試驗的優(yōu)勢？

1）加速入組

可加快受試者入組速度，在較短的時(shí)間內收集足夠的受試者，縮短臨床試驗的周期，針對試驗規模大、受試者人數多、試驗期限緊的試驗必然采取多中心開(kāi)展的形式。

2）增加試驗結論的可靠性和廣泛性

不同研究中心收集的受試者地區區域更加廣，收集的數據更具有代表性，避免因單一研究中心開(kāi)展的局限性，可增加臨床試驗數據的規范性和可靠性。

3）提升研究者臨床試驗管理水平

多個(gè)區域的研究中心和研究者參與臨床試驗，研究者對試驗的認識、經(jīng)驗和技術(shù)水平會(huì )有一定的差別，研究中心設備條件、工作流程均有差異，收治的愛(ài)試者背景亦存在偏向，在多中心臨床試驗中，研究者之間可相互合作，一同探索創(chuàng )新的臨床試驗管理方法，可進(jìn)一步提高臨床試驗方案設計、執行開(kāi)展能力。

多中心臨床試驗應考慮哪些？

臨床試驗的管理流程包括組織方案撰寫(xiě)、中心遴選、倫理申請、試驗注冊、實(shí)施管理、數據清理和總結報告。在臨床試驗開(kāi)展過(guò)程中，從設計到實(shí)施，均須符合倫理性、科學(xué)性和規范性的要求，其中，首要的管理問(wèn)題是保證試驗一致性，即各中心的試驗方法和試驗質(zhì)量是相同的。

1、先開(kāi)展預實(shí)驗

多中心臨床試驗應先開(kāi)展預試驗-即小樣本研究，開(kāi)展預實(shí)驗可測試重要的研究假設、估算樣本量、摸索病例可及性、應答率、退出率、方案依從性、測試隨機化、干預、數據收集、CRF表填寫(xiě)、統計分析等試驗全流程，可為后續大樣本臨床試驗的設計和實(shí)施提供高價(jià)值信息，確保后期開(kāi)展大樣本時(shí)順利實(shí)施，可將項目缺陷暴露，采取有效措施。

2、研究團隊組建

各中心的研究者團隊成員需包含主要研究者（PI）—負責全面統籌臨床研究，并進(jìn)行醫學(xué)決策，輔助研究者（Sub-I）-協(xié)助主要研究者實(shí)施臨床研究，研究護士-負責臨床研究的醫療操作及醫學(xué)相關(guān)輔助工作，臨床協(xié)調員（CRC）-協(xié)助研究者進(jìn)行臨床研究過(guò)程文件整理、數據錄入等。為保證數據的獨立性，可設立數據協(xié)調中心(DCC團隊)，其主要的職責需包括臨床試驗設計和管理、CRF的開(kāi)發(fā)、操作手冊(MOP)和隨機化方案、項目數據質(zhì)量管理、出具數據統計分析計劃等，同時(shí)針對臨床試驗中復雜問(wèn)題，可根據項目的需求聘請顧問(wèn)進(jìn)行指導，并適當激勵PI完成研究工作。

3、申辦方與研究者間有效溝通

在啟動(dòng)前的研究者會(huì )中，需要各參與研究者對項目執行計劃進(jìn)行充分溝通，包括方案執行要點(diǎn)、可能遇到的一些阻礙條件、各自的分配例數任務(wù)、多方協(xié)調的內容等，定期梳理各中心管理問(wèn)題及需關(guān)注的事件，申辦方及時(shí)將信息傳遞，必要時(shí)定期開(kāi)展項目質(zhì)量會(huì )議，進(jìn)行有效溝通反饋，確保臨床試驗順利開(kāi)展。

4、充分考慮方案的可行性

臨床試驗方案包括項目背景、項目介紹、目的、假設、設計、數據分析等。一個(gè)多中心臨床試驗的方案，相對單中心臨床試驗更加復雜，可根據各個(gè)地區的不同疾病譜和人員情況設施，做出不同的應對方法，在研究中心執行時(shí)均須按照試驗方案規定的內容去執行。

5、數據質(zhì)量管理

為保證臨床試驗數據管理的一致性、有效性和規范性，制訂切實(shí)可行的數據管理計劃，設計出可行性強的病例報告表（CRF）、操作手冊（MOP），在MOP中詳細描述的研究程序應明確定義、重點(diǎn)突出，此外，標準化的、設計良好的CRF應該只包含對研究問(wèn)題至關(guān)重要的內容。同時(shí)，加強臨床研究協(xié)調員的數據采集、錄入、答疑等系列培訓，降低CRC數據錄入錯誤率，并及時(shí)消除遺漏的數據問(wèn)題。

6、生物樣本管理

臨床試驗生物樣本管理的核心就是“零差錯”，隨著(zhù)數字化智能臨床試驗模式的發(fā)展，目前越來(lái)越多的臨床試驗采用的是電子化樣本數據管理，將生物樣本整個(gè)生命周期和管理鏈條上的數據整合，并且實(shí)現數據上傳云端。醫療機構內管理可依托生物樣本信息管理系統、溫度智能監控報警管理系統、專(zhuān)業(yè)的樣本管理人員、完善的制度和SOP，建立了一套規范的生物樣本流程化管理體系，提高了樣本管理的質(zhì)量，在試驗開(kāi)展過(guò)程中針對生物樣本應進(jìn)行定期自我檢查，確保符合相關(guān)法律法規要求。

7、項目資金管理

多中心臨床試驗的實(shí)施成本一般較高，總的試驗費用按每項試驗的關(guān)鍵成本領(lǐng)域細分：人員、外購、對外援助項目合同和其他費用。其中高成本的項為人員成本（臨床試驗相關(guān)方的參與人員）、臨床試驗專(zhuān)用設備、數據管理和實(shí)驗室服務(wù)。研究者應當對每個(gè)分中心的直接和間接成本進(jìn)行評估，并擬定中心的經(jīng)費預算，每個(gè)分中心的預算根據機構類(lèi)型及其地理位置的不同而有所不同，資金的分配應該秉持合理公平原則。

8、安全性評價(jià)

多中心試驗中采用的評價(jià)安全性和療效的方法必須統一，包括實(shí)驗室檢查和臨床檢查方法，范圍很廣泛，從常規的血、尿檢查、生化指標、肝腎功能、X線(xiàn)、心電圖，到特殊的形態(tài)和功能檢查，所有檢查都有方法、試劑、材料、正常值范圍等方面的問(wèn)題，在檢驗方面，目前多采用中心實(shí)驗室管理。另外，針對不良事件的報告，需制訂嚴格的指導方針，即使不良事件不太可能與干預措施或試驗參與有關(guān)，也必須報告受試者在試驗過(guò)程中發(fā)生的所有意外事件。如果對報告的不良事件有任何疑問(wèn)，申辦方可要求隨時(shí)安排監查。如有必要，申辦方可組織相關(guān)方修改研究方案，以保證受試者安全。

9、加強研究相關(guān)人員的培訓

多中心臨床試驗涉及的多個(gè)研究機構，有多位研究者、研究護士/臨床研究協(xié)調員、藥師等人員的參與，為使眾多的參與人員對參與的臨床試驗有共同的認識， 在執行中有統一的執行要求和方法， 除了各研究機構的主要研究者在制定研究方案時(shí)統一認識外， 還要求按照研究方案對所有授權人員進(jìn)行培訓，按同一標準來(lái)執行研究方案中的每一個(gè)具體細節，在培訓中需強調嚴格遵循方案，減除任何隨意的行為。同時(shí)，需注重培養參與人員的積極精神，讓每個(gè)人都認識到對研究團隊的重要性和價(jià)值。

4、結語(yǔ)

實(shí)施多中心臨床試驗可以增強各學(xué)科診療和科研之間的交流，進(jìn)一步促進(jìn)更多的臨床醫生參與到醫學(xué)研究工作中。在多中心臨床試驗執行過(guò)程中，需注重細節、科學(xué)規劃和多方協(xié)同合作，采取各種方法化繁為簡(jiǎn)，提高臨床試驗的數據質(zhì)量。同時(shí)，試驗方案應統一、高標準地實(shí)施，數據報告透明且規范化。通過(guò)申辦方、研究者等多方成員的共同努力，助力可靠、普識的研究成果產(chǎn)出，指導臨床實(shí)踐，促進(jìn)醫學(xué)研究的發(fā)展。

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本文轉載自廣東省臨床醫學(xué)學(xué)會(huì )