【分享】應用納米材料類(lèi)醫療器械產(chǎn)品現狀探討

來(lái)源：本文刊登于《中國醫療器械信息》雜志2024年第30卷第1期

作者：張云娟 王曉晨 柴謙* 王盛松 杜旭

單位：山東省食品藥品審評查驗中心 （山東 濟南 250014）

內容提要：

目的：掌握目前應用納米材料類(lèi)醫療器械產(chǎn)品的現狀，探討提升應用納米材料類(lèi)醫療器械產(chǎn)品質(zhì)量的策略。

方法：通過(guò)查詢(xún)國內外文獻及國家藥品監督管理局網(wǎng)站，結合應用納米材料類(lèi)醫療器械產(chǎn)品企業(yè)的問(wèn)卷調研情況，對應用納米材料類(lèi)醫療器械產(chǎn)品現狀進(jìn)行分析。

結果：目前應用納米材料類(lèi)醫療器械產(chǎn)品上市產(chǎn)品少、大部分產(chǎn)品延續注冊前需進(jìn)一步完成許多研究工作等。

結論：建議對已上市產(chǎn)品嚴格追溯控制上市產(chǎn)品質(zhì)量，加強對未上市產(chǎn)品的安全有效性研究，加強對企業(yè)人員、審評人員和檢查人員專(zhuān)業(yè)知識培訓，促進(jìn)應用納米材料類(lèi)醫療器械的高質(zhì)量發(fā)展。

關(guān) 鍵 詞：應用納米材料 醫療器械 質(zhì)量管理 培訓

納米材料已在很多工業(yè)領(lǐng)域里得到廣泛應用，如在體外診斷試劑、植入物和組織工程產(chǎn)品/ 新型藥物投送系統、中均具有廣闊的應用前景。應用納米類(lèi)醫療器械產(chǎn)品是一類(lèi)含有或組合有納米材料，并以其納米材料的特殊性能發(fā)揮預期生物效應的醫療器械產(chǎn)品[1,2]。目前，已有多種形式的應用納米材料的醫療器械，包括利用納米技術(shù)設計制備的結構型、固化型、游離型、以及未含納米材料的醫療器械，它們都可以通過(guò)改變其特性來(lái)提高生物學(xué)活性，并且可以有效地預防和治療感染。然而，由于某些原因，這些醫療器械在使用/植入時(shí)可能會(huì )出現納米顆粒的產(chǎn)生[3]。

1.國內外監管進(jìn)展情況

1.1 國內監管進(jìn)展

2004 年，我國原國家食品藥品監督管理局《關(guān)于納米銀婦用抗菌器等產(chǎn)品分類(lèi)界定的通知》首次出臺，將其劃歸Ⅱ類(lèi)醫用器具，并在9月1 日開(kāi)始實(shí)施，截止2006 年，已經(jīng)有10 個(gè)以納米級金屬材料制作的抗菌器品種被授予Ⅱ類(lèi)醫用器具的認可。盡管納米級復合材料具備許多優(yōu)異的性能，然而，隨著(zhù)2006 年4 月11 日《有關(guān)納米生物材料類(lèi)醫藥機械商品類(lèi)別政策修改的通告》的出臺，這些藥物的使用范圍從Ⅱ類(lèi)擴展到Ⅲ類(lèi)，因此，對于那些擁有納米生物材料的醫藥產(chǎn)品，必須加以嚴格的監管，以確保其不會(huì )對健康造成不可挽回的損害，從而降低其對環(huán)境和公眾健康的危害。Ⅱ級注冊證的使用范圍是：生產(chǎn)、銷(xiāo)售、維護。如果Ⅱ級注冊證已經(jīng)過(guò)時(shí)，必須進(jìn)行Ⅲ級注冊，并遵守相應的法律法規。此前已受理但還沒(méi)有審批的含有納米生物材料類(lèi)的醫療器械，轉國家食品藥品監督管理局按Ⅲ類(lèi)醫療器械審批注冊。2012年8 月22 日，國家食品藥品監督管理局辦公室發(fā)出食藥監辦械[2012]105 號通知，《關(guān)于納米銀類(lèi)產(chǎn)品重新注冊有關(guān)事宜的通知》，為把握和掌控納米材料類(lèi)產(chǎn)品的安全性問(wèn)題，國家食品藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心組織專(zhuān)家論證，明確了含有納米生物材料類(lèi)的醫療器械產(chǎn)品注冊審評要求，同時(shí)向相關(guān)企業(yè)發(fā)出補充資料通知，分別要求補充相關(guān)研究資料和驗證資料，如細胞毒性和基因毒性的評價(jià)、納米材料的表征、生物相容性評價(jià)、質(zhì)量控制等方面。對于納米銀類(lèi)產(chǎn)品，如果已經(jīng)按照第三類(lèi)醫療器械申請重新注冊，企業(yè)應當在2014 年8 月31 日前按照補充資料通知的要求一次性補齊。屆時(shí)不能補充資料的，或者補充的資料仍不能符合安全性有效性要求的，不予注冊。由國家納米科學(xué)中心牽頭，國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心和中國食品藥品檢定研究院于2020 年聯(lián)合組建的國家藥監局納米技術(shù)產(chǎn)品研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗室組建。2021 年，國家藥監局在第二批監管科學(xué)行動(dòng)計劃研究項目中，包含了納米醫療器械監管科學(xué)研究項目。在2022 年8 月23 日，國家藥品監督管理局公開(kāi)發(fā)表了針對使用納米技術(shù)的醫療設備的安全與有效性評估的指南，其中包含了對設備的分類(lèi)、風(fēng)險與收益的評估、以及對設備的安全性進(jìn)行評估的步驟。此外，還建議使用這種技術(shù)設備進(jìn)行有效性檢查，并采取多種檢查手段，如臺架檢查、體內檢查、電腦仿真、動(dòng)物實(shí)驗以及臨床試驗等。這一部分提供了一個(gè)全面的評估方法，來(lái)衡量使用納米材料制造的醫療設備的效果。這個(gè)方法涵蓋了理化特性、生命周期、動(dòng)態(tài)試驗、外源替代測試/ 電子模型仿真和臨床試驗。

1.2 國外監管進(jìn)展

2000 年，國家納米技術(shù)倡議的創(chuàng )立，使美國政府機構在納米技術(shù)方面的研究，食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）啟動(dòng)了一項旨在增進(jìn)其納米技術(shù)科學(xué)知識的項目，以確保FDA的科學(xué)家準備好應對納米技術(shù)產(chǎn)品可能帶來(lái)的監管挑戰，于2006 年成立了納米技術(shù)工作組，負責識別監管方法，鼓勵持續開(kāi)發(fā)采用納米技術(shù)的創(chuàng )新、安全、有效的FDA監管產(chǎn)品。識別并推薦解決知識或政策差距的方法，使FDA能夠評估創(chuàng )新產(chǎn)品并保護公眾健康。同時(shí)也幫助評估FDA的各個(gè)監管機構應對納米技術(shù)的現狀。2010年，美國FDA頒布的《行業(yè)最終指南：考慮FDA監督商品能否涵蓋納米技術(shù)的應用》（Considering Whether an FDA-Regulated Product Involves the Application of Nanotechnology）[4]，為美國FDA提供了5 份有關(guān)商品納米科技應用領(lǐng)域的最終指南，并且這些指南也一直被持續更新，以確保美國FDA能夠有效地監督商品納米技術(shù)的應用。這份指南提供了一個(gè)完整的FDA納米技術(shù)商品監督機制，旨在保障所使用的納米材料和相關(guān)產(chǎn)品的安全和有效性。它建議，只要符合兩個(gè)條件的物品，即它們的尺寸和形狀符合100nm的標準，并且它們的設計應當反映它們的尺寸和形狀，從而使它們符合FDA的標準。2018年，美國FDA公開(kāi)了一份關(guān)于納米材料的遺傳毒性評價(jià)指南，該指南涵蓋了各種形式的納米粒子，無(wú)論是其物理、化學(xué)特征還是生物活動(dòng)，其粒徑均<1μm（1000nm）[5]。

2006 年，歐洲標準化委員會(huì )建立了一個(gè)全球性的機構，以確保Ⅲ類(lèi)醫療器械的有效性和安全性，該機構負責研究和評估各種納米級顆粒、成分或部件，以確保它們不會(huì )被釋放到患者的器官、組織、細胞或分子中。歐盟于2010 年啟動(dòng)了3個(gè)針對納米材料的REACH 執行項目，旨在分析物質(zhì)和混合物分類(lèi)、標簽和包裝監管納米材料的信息要求、化學(xué)品安全評估、納米物質(zhì)鑒定等。2011 年發(fā)布了《歐洲委員會(huì )關(guān)于納米材料的定義》（European Commission Definition of a Nanomaterial）2015 年發(fā)布《醫療器械中應用的納米材料潛在健康影響的確定》（Guidance on the Determination of Potential Health Effects of Nanomaterials Used in Medical Devices），為了更好地保護患者的安全，全球監管部門(mén)頒布了第一個(gè)關(guān)于使用納米技術(shù)的指南，以便為生產(chǎn)者提供有關(guān)該技術(shù)的參考，以便他們能夠更好地評估其可能帶來(lái)的健康影響[6,7]。2017 年3 月份，歐盟委員會(huì )正式發(fā)布了“歐盟納米技術(shù)政策框架”，其中包括了納米醫療器械的監管要求和安全評估要求。該框架旨在為納米技術(shù)的立法與監管提供全面的指導。

2.國內外產(chǎn)品上市情況

2.1 國外產(chǎn)品上市情況

目前，美國與歐盟已經(jīng)有許多納米類(lèi)醫療器械上市或正在接受FDA的評估。其中，具有代表性的包括：納米顆粒藥物輸送系統，該技術(shù)是將藥物包裹在納米尺度的粒子中，達到精準治療的效果。已經(jīng)有許多納米顆粒藥物輸送系統被FDA批準上市，例如Docetaxel （Taxotere）、Doxil （doxorubicin HCl liposome injection）等。納米藥物成像技術(shù)，該技術(shù)是利用納米材料的磁性、光學(xué)等特性實(shí)現對患者體內病變區域的成像。目前，一些針對腫瘤病變的納米藥物成像技術(shù)已經(jīng)在臨床應用階段，例如C nanoshells、Quantum dots等。納米探針技術(shù)，該技術(shù)是利用納米粒子的光學(xué)、磁性等特性對特定疾病標志物進(jìn)行檢測。目前，許多納米探針技術(shù)正在研究開(kāi)發(fā)中，例如利用納米金粒子技術(shù)對人類(lèi)免疫缺陷病毒進(jìn)行檢測。美國的阿比韋公司推出的“Titanoceram”納米植入物已經(jīng)獲得FDA批準用于臨床試驗，該產(chǎn)品主要應用于人工髖關(guān)節等領(lǐng)域。法國的雅培公司研究開(kāi)發(fā)出的納米抗菌技術(shù)，則可廣泛應用于醫療設備、醫用材料等領(lǐng)域[8-10]。盡管美國與歐盟納米類(lèi)醫療器械市場(chǎng)在不斷增長(cháng)，但是由于納米技術(shù)的應用仍面臨一些風(fēng)險和挑戰，如生物相容性問(wèn)題、長(cháng)期安全性問(wèn)題等，FDA與歐盟在批準這些納米類(lèi)醫療器械上市時(shí)十分謹慎[11]。

2.2 國內產(chǎn)品上市情況

2004 年，我國的納米材料醫療器械首次推出，以納米銀為基礎的抗菌類(lèi)產(chǎn)品占據了大部分的份額；而到了2006年，這一類(lèi)型的藥物的銷(xiāo)售額達到了驚人的水平，達到了56%，此外，還推出了一種新型的醫學(xué)建筑材料，即由氫化磷灰石/ 聚酰胺66 組成的骨充填材料。自2007 年以來(lái)，已經(jīng)有50 種已經(jīng)獲得Ⅱ類(lèi)醫療器械認可的納米材料產(chǎn)品正在尋求再次獲得Ⅲ類(lèi)認可。然而，目前僅剩下一種已經(jīng)通過(guò)認可的納米材料，即由氫化磷灰石/ 聚酰胺66 組成的復合型骨充填材料，尚無(wú)法再次獲得認可。根據“納米/Nano”的相關(guān)信息，可以看到，目前國內上市的納米藥物包括：使用銀離子制成的護膚膏、使用銀離子填補的牙膏、使用銀離子、量子點(diǎn)、磁性微粒、磁性膠粒等的體外實(shí)驗藥物。目前，國內在開(kāi)發(fā)一種新型的納米防護服，它能夠滿(mǎn)足GB19082-2009《醫用一次性使用防護服技術(shù)要求》的要求，旨在幫助醫療從業(yè)者更好地與存在傳播風(fēng)險的病毒、細菌、病毒殘留物和污染源保持距離，從而起到保護和隔絕的效果。這款產(chǎn)品的獨特之處體現在它的外層采用了高科技的納米材料層，而內層則采用了高科技的殺菌層，這些層分別由棉布、純棉府綢、二氧化肽層以及銀離子層組成。當它穿著(zhù)這款產(chǎn)品的時(shí)候，它的外層可以有效地阻擋飛沬的濺射、黏附，以及滲透到內層，即便只有極少量的細菌侵入，它們仍然可以被殺菌層所吸收，最終由富含銀的抗菌離子將細菌消滅。通過(guò)查詢(xún)藥監局網(wǎng)站，了解應用納米類(lèi)醫療器械產(chǎn)品注冊情況，并選取了較有代表性的16 家納米類(lèi)醫療器械企業(yè)進(jìn)行問(wèn)卷調研。收到反饋15 份（2 家企業(yè)定為非納米產(chǎn)品）；1 家企業(yè)未反饋（企業(yè)破產(chǎn)）；13 家企業(yè)有效問(wèn)卷。

調研的9 家納米類(lèi)無(wú)源醫療器械生產(chǎn)企業(yè)中，涉及產(chǎn)品14 個(gè)，其中已經(jīng)上市產(chǎn)品8 個(gè)，退市產(chǎn)品1 個(gè)，正在申報或正在研發(fā)中的產(chǎn)品5 個(gè)。見(jiàn)圖1。

目前，共有8 種新型產(chǎn)品投放市場(chǎng)，涵蓋了6 家公司，包括納米銀敷料、1 種貼片以及1 種新型的醫療納米羥基磷灰石/聚酰胺66 復合骨充填材料，見(jiàn)表1。

目前，市場(chǎng)上最多的是納米銀醫用敷料產(chǎn)品，有6 個(gè)。該產(chǎn)品由粘貼層、抗菌層、離型紙組成。為了減少創(chuàng )面粘連，可在抗菌層上復合一層醫用網(wǎng)狀聚乙烯膜；為了增加吸水性，也可在抗菌層上復合一層吸水層，主要適用于用于傷口創(chuàng )面，輔助減少創(chuàng )面感染。盡管這類(lèi)產(chǎn)品的注冊證上已經(jīng)注明了延續前的必要性，但仍有必要補充納米銀顆粒脫落率和釋放動(dòng)力學(xué)驗證資料，以確保其在人體最大使用面積和累計使用時(shí)間上的安全性，并且為了更深入地探索納米銀的體內代謝機制，應當選擇合適的動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行研究。還需要關(guān)注相關(guān)領(lǐng)域動(dòng)態(tài)，探索研究納米銀的安全閾值、納米銀的吸收、代謝途徑和方式以及納米銀在組織中的蓄積存在形式等。為了確?；颊叩陌踩?，需要對所有患者進(jìn)行定期隨訪(fǎng)，特別是關(guān)注可能導致生殖/ 發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性和致癌性的不良事件。將定期匯總隨訪(fǎng)報告，并將相關(guān)數據進(jìn)行統計分析，以便在繼續接受治療時(shí)提供參考。

3.原因分析

當前應用納米材料類(lèi)醫療器械產(chǎn)品上市不多，原因主要集中在以下幾個(gè)方面：①由于當前的原材料市場(chǎng)發(fā)展水平較低，加之對于工藝技術(shù)的缺乏，以及對于納米材料的安全有效性的缺乏，使得這些產(chǎn)品一旦投放使用，就會(huì )存在較大的風(fēng)險；而且，由于納米材料具備獨特的結構，它們的理化性質(zhì)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、代謝動(dòng)力學(xué)都會(huì )發(fā)生變異，研發(fā)較為復雜。②目前納米材料醫療器械產(chǎn)品整體還處在探索階段，申報周期相對較長(cháng)，且得到批準的產(chǎn)品較少；國內納米材料基礎研究還有待深入，在醫療器械應用研究相對薄弱，臨床實(shí)用化轉化力度不足，且納米類(lèi)醫療器械產(chǎn)品注冊審批可能周期過(guò)長(cháng)，存在投資收益比不匹配。③該類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)標準不成熟，法規文件相對不完善；應用納米材料類(lèi)醫療器械大部分是三類(lèi)產(chǎn)品，產(chǎn)品風(fēng)險相對較高；因其生物安全性問(wèn)題等，國家對該類(lèi)產(chǎn)品的監管更加嚴格。

4.建議

①對已上市產(chǎn)品，嚴格追溯控制，掌握終端去向，加嚴不良事件監測，將上市后數據與上市前審批互動(dòng)，重視不良事件的收集、分析，如有必要企業(yè)可以對生物安全性進(jìn)一步研究。加強對應用納米材料類(lèi)產(chǎn)品廣告宣傳的監管，防止企業(yè)炒作概念，炒作療效。②對于未上市產(chǎn)品，在安全性尚未明確的情況下，加強對該類(lèi)產(chǎn)品申報的審評審批。注重產(chǎn)品安全有效性研究，如在體內代謝及最終去向的基礎研究、材料在產(chǎn)品宣稱(chēng)的預期用途中發(fā)揮的功效及相關(guān)驗證；納米材料對人體的長(cháng)期安全性研究、納米材料釋放風(fēng)險、生物安全評價(jià)研究等。③進(jìn)一步制定和完善應用納米材料類(lèi)醫療器械的相關(guān)標準，定期對企業(yè)、審評檢查人員等開(kāi)展相關(guān)培訓，提升企業(yè)研發(fā)能力和風(fēng)險防控能力、提高政府部門(mén)的審評能力和監管水平。

來(lái)源：中國醫療器械信息