淺析新政下藥品委托生產(chǎn)專(zhuān)項督導檢查主要問(wèn)題與應對策略

新版《藥品管理法》自2019年12月1日起正式施行，標志著(zhù)藥品上市許可持有人（MAH）制度在全國范圍內落地生根。隨著(zhù)制度的全面實(shí)施，持有人委托生產(chǎn)呈現出快速增長(cháng)的態(tài)勢，B證許可證數量大幅攀升，委托生產(chǎn)活動(dòng)日趨頻繁。然而，在這一過(guò)程中，也暴露出了一些問(wèn)題，如委托主體責任意識不足、風(fēng)險管控能力薄弱以及各方權責劃分不明確等風(fēng)險隱患。面對這些挑戰，如何準確理解和把握《關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理工作的公告》（2023年第132號）的要求，全面落實(shí)藥品監管的“四個(gè)最嚴”原則，加強B證企業(yè)的日常監管和檢查，確保企業(yè)切實(shí)履行主體責任，保障委托生產(chǎn)藥品的全生命周期質(zhì)量安全，也是當前工作的重中之重。

在新形勢下，MAH應如何準備藥品委托生產(chǎn)專(zhuān)項督導檢查呢？結合國家局及各省局的相關(guān)指南和法律法規，我們梳理了以下實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考。

近期，看到國家藥監局發(fā)布了《關(guān)于藥品委托生產(chǎn)專(zhuān)項督導檢查有關(guān)情況的通報》（網(wǎng)傳版）（藥監藥管函【2024】80號），引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。據悉，截至2023年底，國家藥監局已組織專(zhuān)項團隊前往八個(gè)省市開(kāi)展深入的督導檢查工作。對630家B證持有人的許可審批材料進(jìn)行逐一審核。通過(guò)對這些材料的仔細審查，旨在發(fā)現可能存在的許可管理問(wèn)題，同時(shí)，為了更直觀(guān)地了解實(shí)際生產(chǎn)情況，檢查組還抽取了28家B證持有人進(jìn)行現場(chǎng)檢查。經(jīng)過(guò)一系列的檢查和梳理，通報中詳細列出了在許可管理、質(zhì)量管理和監督管理等方面存在的主要問(wèn)題。

一、藥品生產(chǎn)許可管理方面

在許可管理方面，藥品上市許可持有人（MAH）必須依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》及相應的藥品批準證明文件，并嚴格通過(guò)藥品GMP符合性檢查，確保其生產(chǎn)的藥品符合上市銷(xiāo)售的標準。各省局在審批過(guò)程中，應嚴格審核許可資料，確保信息的真實(shí)性和完整性。同時(shí)，要積極開(kāi)展現場(chǎng)檢查，深入了解持有人的實(shí)際生產(chǎn)情況，督促其建立健全組織機構和質(zhì)量體系，確保藥品生產(chǎn)的全過(guò)程受控。主要問(wèn)題如下：

1.1 B證許可把關(guān)不嚴

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】在國家藥監局發(fā)布2023年第132號公告之前，部分省份的藥品監管部門(mén)在制定本地“優(yōu)化”政策時(shí)，存在對許可檢查、審核同意受托生產(chǎn)意見(jiàn)等方面的豁免情況。這種豁免可能導致許可標準的降低，從而增加藥品生產(chǎn)的風(fēng)險。此外，部分省局在資料審核和現場(chǎng)檢查環(huán)節也存在把關(guān)不嚴的問(wèn)題。尤其是在對持有人全過(guò)程質(zhì)量管理能力的審核上，部分省局未能?chē)栏駡绦邢嚓P(guān)標準和要求，導致一些質(zhì)量管理能力不足的持有人也能獲得許可。

【應對措施淺析】針對這些問(wèn)題，國家藥監局已經(jīng)通過(guò)發(fā)布相關(guān)公告和指導意見(jiàn)，強調了對B證許可的嚴格把關(guān)要求。同時(shí)，也要求各省局加強內部管理，提高審核和檢查人員的專(zhuān)業(yè)素養和責任意識，確保許可管理的嚴謹性和有效性。

1.2 持有人關(guān)鍵崗位人員存在重復任職

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】部分省局經(jīng)過(guò)對社保繳納記錄和個(gè)稅繳納記錄的深入查詢(xún)，在多個(gè)省份均發(fā)現，部分持有人的關(guān)鍵崗位人員在其他企業(yè)存在重復任職的情況。這種行為顯然違反了有關(guān)政策要求，可能導致資源分散、職責沖突，甚至影響藥品生產(chǎn)的質(zhì)量和安全。

【應對措施淺析】針對這一問(wèn)題，各省局正加大監管力度，嚴格審核關(guān)鍵崗位人員的任職情況，確保其符合相關(guān)政策要求。同時(shí)，持有人也應自查自糾，規范關(guān)鍵崗位人員的任職行為，確保藥品生產(chǎn)的順利進(jìn)行。

1.3 有程序文件待完善

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】程序文件待完善是當前面臨的一個(gè)重要問(wèn)題。在涉及企業(yè)需向省局報告的事項上，部分省局尚未明確具體的報告路徑和程序，這導致企業(yè)在執行過(guò)程中存在困惑和不確定性。例如，對于持有人委托銷(xiāo)售、委托儲存、委托檢驗等關(guān)鍵事項，以及受托生產(chǎn)企業(yè)存在不良信用記錄等重要情況，部分省局尚未給出清晰的指引和規定。

【應對措施淺析】這種情況不僅可能影響企業(yè)的正常運營(yíng)和決策，也可能給藥品監管帶來(lái)風(fēng)險。建議各省局盡快完善相關(guān)程序文件，明確報告路徑和程序，為企業(yè)提供明確的操作指南。同時(shí)，企業(yè)也應積極關(guān)注政策動(dòng)態(tài)，加強與監管部門(mén)的溝通，確保自身行為符合法規要求。通過(guò)完善程序文件，我們可以更好地規范企業(yè)的行為，提升藥品監管的效率和準確性，從而保障公眾用藥的安全和有效。

二、質(zhì)量管理方面

MAH應建立藥品質(zhì)量保證體系，并與受托方簽署協(xié)議，確保受托方履行質(zhì)量責任。體系應覆蓋藥品全生命周期，主要問(wèn)題如下：

2.1 人員資質(zhì)不符合要求

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】人員資質(zhì)不符合要求是當前藥品生產(chǎn)領(lǐng)域面臨的重要問(wèn)題。部分持有人關(guān)鍵崗位人員缺乏藥品商業(yè)化生產(chǎn)或質(zhì)量管理經(jīng)驗，特別在無(wú)菌藥品領(lǐng)域，相關(guān)人員的無(wú)菌生產(chǎn)和管理經(jīng)驗不足，對法規要求不熟悉，增加了生產(chǎn)風(fēng)險。同時(shí)，藥物警戒人員的工作也至關(guān)重要，但部分人員缺乏相應工作經(jīng)歷，無(wú)法有效履行藥品安全監測職責，對公眾用藥安全構成潛在威脅。因此，提升人員資質(zhì)、加強專(zhuān)業(yè)培訓成為藥品生產(chǎn)領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

【應對措施淺析】針對這些問(wèn)題，我們呼吁持有人加強內部管理和培訓，確保關(guān)鍵崗位人員具備必要的資質(zhì)和經(jīng)驗。同時(shí)，監管部門(mén)也應加強對人員資質(zhì)的審核和監管，對不符合要求的人員進(jìn)行及時(shí)糾正和處理，確保藥品生產(chǎn)的質(zhì)量和安全。

2.2 委托生產(chǎn)疏于管理

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】委托生產(chǎn)疏于管理是藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的突出問(wèn)題。部分持有人對受托企業(yè)的現場(chǎng)審核流于形式，未能深入進(jìn)行風(fēng)險評估和檢驗能力評估，使得審核失去意義，無(wú)法有效防范風(fēng)險。更令人擔憂(yōu)的是，有些審核報告疑似由受托企業(yè)自行提供，嚴重違背審核原則。同時(shí)，委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議也存在套用模板、缺乏針對性的問(wèn)題，給藥品質(zhì)量和安全帶來(lái)隱患。因此，加強委托生產(chǎn)的嚴謹管理和協(xié)議細化成為亟待解決的重要任務(wù)。

【應對措施淺析】為了加強委托生產(chǎn)的管理，我們建議持有人提高對現場(chǎng)審核的重視程度，確保審核過(guò)程嚴謹、全面、深入。同時(shí)，監管部門(mén)也應加強對現場(chǎng)審核和協(xié)議內容的監管和檢查力度，發(fā)現問(wèn)題及時(shí)糾正和處理。此外，持有人還應加強內部管理，提高協(xié)議制定的專(zhuān)業(yè)性和針對性，確保委托生產(chǎn)的順利進(jìn)行。

2.3 全過(guò)程管理能力不足

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】藥品生產(chǎn)過(guò)程中，全過(guò)程管理能力至關(guān)重要，但部分持有人在這方面存在明顯短板。生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員不足、能力有限，難以應對全過(guò)程、全生命周期的管理挑戰。尤其在流通環(huán)節，如質(zhì)量管理、追溯、召回和藥物警戒等方面，執行不力，與法規要求相差甚遠。這種不足可能引發(fā)藥品流向不明、追溯困難等問(wèn)題，增加安全風(fēng)險。更令人擔憂(yōu)的是，部分持有人未建立責任賠償制度，賠償能力與市場(chǎng)規模不匹配，損害消費者權益，影響聲譽(yù)和市場(chǎng)競爭力。因此，提升全過(guò)程管理能力、強化法規執行與責任擔當，成為藥品生產(chǎn)領(lǐng)域亟待解決的重要課題。

【應對措施淺析】因此，持有人應加強對生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員的培養和引進(jìn)，提升全過(guò)程管理能力。同時(shí)，也應建立完善的責任賠償制度和程序，確保在出現問(wèn)題時(shí)能夠及時(shí)、有效地進(jìn)行賠償和處置。監管部門(mén)也應加強對持有人全過(guò)程管理能力的檢查和監督，確保其符合法規要求，保障公眾用藥安全。

三、監督管理方面

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】各省局要全面落實(shí)藥品監管“四個(gè)最嚴”要求，按照專(zhuān)項檢查工作部署，加大對受托生產(chǎn)企業(yè)延伸檢查力度，抓實(shí)抓細各項措施落實(shí)，務(wù)求取得實(shí)效。發(fā)現存在風(fēng)險隱患的，要堅決采取暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售等風(fēng)險控制措施：存在違法違規行為的，要堅決嚴肅查處，形成震懾效應。

四、提高監管效能方面

在提高藥品委托生產(chǎn)監管效能方面，當前面臨的主要問(wèn)題概述如下：

4.1 政策宣貫不到位

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】個(gè)別省局對國家局2020年第47號公告、2022年第126號公告和2023年第132號公告等宣貫不到位、培訓不到位，未能督促持有人按要求深入開(kāi)展自查整改。

【應對措施淺析】加強政策宣貫與培訓：各省局應深入解讀和宣貫國家局相關(guān)公告，確保持有人充分理解并遵守各項要求。同時(shí)，定期組織培訓，提升持有人對自查整改工作的重視程度和執行能力，確保政策得到有效落實(shí)。

4.2 延伸檢查不到位

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】有的省局沒(méi)有制定跨省延伸檢查的工作程序和實(shí)施細則，開(kāi)展跨省延伸檢查次數少，對受托方所在地省局存在依賴(lài)心理。

【應對措施淺析】完善延伸檢查機制：各省局應制定詳細的跨省延伸檢查工作程序和實(shí)施細則，明確檢查頻率、內容和要求。同時(shí)，加強與受托方所在地省局的溝通協(xié)作，共同開(kāi)展延伸檢查，確保檢查工作的全面性和有效性。

4.3 評估填報不到位

【常見(jiàn)主要問(wèn)題】個(gè)別省局信息系統與國家局藥品業(yè)務(wù)應用系統（信息采集類(lèi)）藥品生產(chǎn)許可證管理模塊對接不暢、推送數據不及時(shí)；部分省局未及時(shí)將監督檢查情況填報至藥品生產(chǎn)監管檢查信息采集模塊，部分檢查數據報送不規范，不準確。

【應對措施淺析】?jì)?yōu)化評估填報流程：各省局應加強與國家局藥品業(yè)務(wù)應用系統的對接，確保信息系統暢通、數據推送及時(shí)。同時(shí)，規范檢查數據報送工作，確保數據的準確性和完整性。對于報送不規范、不準確的數據，應及時(shí)進(jìn)行整改和糾正。

作者：滴水司南