近視弱視用激光設備技術(shù)審評要點(diǎn)（2024年第6號）

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近視弱視用激光設備技術(shù)審評要點(diǎn)

一、適用范圍

本審評要點(diǎn)適用于經(jīng)瞳孔照射眼底的近視、弱視用激光設備的注冊，根據《醫療器械分類(lèi)目錄》、《近視控制、弱視治療類(lèi)醫療器械產(chǎn)品分類(lèi)界定指導原則》（征求意見(jiàn)稿）及以往界定文件，該類(lèi)產(chǎn)品分類(lèi)編碼為16-05，管理類(lèi)別為III類(lèi)。本審評要點(diǎn)旨在指導注冊申請人開(kāi)展產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)工作及準備產(chǎn)品注冊申報資料。

二、基本要求

注冊申請人應依據《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其獨立軟件附錄的要求建立質(zhì)量管理體系，并將風(fēng)險管理納入其中。按照質(zhì)量管理體系要求開(kāi)展產(chǎn)品的設計開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等工作?？蓞⒖糋B/T 42062、GB/T 42061等標準完善質(zhì)量管理體系。

注冊申請人需基于產(chǎn)品的預期用途、使用場(chǎng)景、結構組成、技術(shù)特征等因素，按照《醫療器械安全和性能基本原則》及其符合性技術(shù)指南要求，確定產(chǎn)品安全、有效的基本要求，并結合相關(guān)指導原則和標準開(kāi)展產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)工作。參考《醫療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估注冊技術(shù)審查指導原則》開(kāi)展產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估工作，確保產(chǎn)品受益大于風(fēng)險。

注冊申請人需按照《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求，結合本審評要點(diǎn)和相關(guān)指導原則要求，準備產(chǎn)品注冊申報資料?；诋a(chǎn)品特性判斷本審評要點(diǎn)和相關(guān)指導原則具體內容的適用性，不適用內容詳述理由。

產(chǎn)品注冊申報資料及注冊體系核查結果若能證明申報產(chǎn)品安全、有效且質(zhì)量可控，方可獲批上市。

三、產(chǎn)品受益-風(fēng)險考量

注冊申請人需基于產(chǎn)品的預期用途、使用場(chǎng)景、結構組成、技術(shù)特征等因素確定產(chǎn)品特性，明確產(chǎn)品投入使用的受益，并按風(fēng)險管理程序要求開(kāi)展產(chǎn)品風(fēng)險的識別、分析、評價(jià)、控制等工作，確保產(chǎn)品綜合剩余風(fēng)險均可接受，受益大于風(fēng)險。

激光照射產(chǎn)品是近視防控、弱視治療中風(fēng)險較高的產(chǎn)品，需極為慎重。國際及國內激光安全標準及光輻射安全限值導則，如ICNIRP-laser 2013、GB 7247.1、IEC 60825-1等，不適用于醫療應用的故意暴露的情形。GB7247.1-2012針對的是非有意凝視觀(guān)看的產(chǎn)品，其指出1類(lèi)和1M類(lèi)的AEL是基于非麻醉眼的眼動(dòng)假設，如果假設不滿(mǎn)足時(shí)，1類(lèi)激光發(fā)射可導致潛在的危害照射。IEC 60825-1中也指出“附錄A提供的MPE值不適用于醫學(xué)上對患者進(jìn)行治療或美容時(shí)激光輻射的照射?！倍戒汚中還明確了“本資料性附錄中描述的最大允許照射量（MPEs）是資料性的，不宜被理解為在工作場(chǎng)合或公共場(chǎng)合具對人員照射的具備法規意義的限值?！奔?，符合GB 7247.1中1類(lèi)和1M類(lèi)限值的激光產(chǎn)品“安全”是有條件的，且不適用于醫療應用中對兒童、青少年進(jìn)行凝視照射的情形。而近視、弱視用激光設備要求使用者凝視激光，使得激光能量聚焦于視網(wǎng)膜中心凹。兒童青少年的視網(wǎng)膜尚未發(fā)育完善，激光長(cháng)時(shí)間反復聚焦于視網(wǎng)膜及黃斑，可能會(huì )誘發(fā)輻射損傷性白內障，視網(wǎng)膜三級神經(jīng)元及色素上皮細胞變性、黃斑區光損傷等。光感受器等視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞一旦損傷，難以通過(guò)現有治療手段恢復。

由于該類(lèi)產(chǎn)品風(fēng)險較大，申請人應深入開(kāi)展產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估工作。

具體風(fēng)險及控制措施包括但不限于：

（一）不良反應風(fēng)險及控制措施

患者使用激光照射后，一旦出現以下的副作用，提示出現了眼底細胞結構的損傷，包括：后像持續時(shí)間延長(cháng)；或出現視網(wǎng)膜結構或功能損傷，可表現為短期內明顯視力下降、視物變色、視野暗點(diǎn)、持續眼前光暈或光點(diǎn)等不良反應。一旦出現如上癥狀或使用者自身感覺(jué)不適應立即停止治療，及時(shí)至相關(guān)醫療機構就診。注冊申請人應對定期隨訪(fǎng)或檢查規定適當要求,避免不良事件發(fā)生。

（二）與其他診療方案聯(lián)合使用的風(fēng)險及控制措施

治療儀若與其他用于弱視訓練的方法、近視緩解方法聯(lián)合應用時(shí)，可能導致效果下降或出現不良反應的風(fēng)險。注冊申請人應開(kāi)展聯(lián)合使用的安全有效的相關(guān)研究,包括聯(lián)合使用的風(fēng)險及控制措施、聯(lián)合使用的限制，兼容性研究等。聯(lián)合藥物使用的，還應提供藥物相容性研究資料，證明藥品和器械聯(lián)合使用的性能符合其適應證和預期用途。

注冊申請人需明確激光照射不能替代戶(hù)外活動(dòng)或弱視訓練中的精細目力訓練，并應在說(shuō)明書(shū)中給出相應提示。

（三）適應證與禁忌證規定不當的風(fēng)險及控制措施

超范圍使用或不符合適應證使用，導致不適宜使用近視、弱視用激光設備的兒童青少年或其他人群使用設備后出現不良反應。注冊申請人需在充分研究的基礎上，明確適用人群、患者選擇標準的信息，以及使用過(guò)程中需要監測的參數、考慮的因素。應明確禁忌癥注冊申請人應在產(chǎn)品全生命周期持續開(kāi)展風(fēng)險/受益評估，并及時(shí)更新禁忌證。

（四）使用風(fēng)險及控制措施

應結合研究情況，給出適當的單次使用時(shí)長(cháng)、使用頻次和長(cháng)期累計使用時(shí)長(cháng)。該類(lèi)產(chǎn)品應特別關(guān)注長(cháng)期使用的風(fēng)險，注冊申請人應分析長(cháng)期使用帶來(lái)的風(fēng)險，提供長(cháng)期使用后視網(wǎng)膜黃斑功能性（例如mERG、微視野等）、形態(tài)學(xué)數據（例如OCT檢查、RPE細胞自發(fā)熒光成像檢查、黃斑區光感受器細胞密度檢查（如自適應光學(xué)檢查）等）及相關(guān)研究，說(shuō)明長(cháng)期使用的風(fēng)險可接受。

兒童青少年獨自使用治療儀時(shí)，在出現不良反應時(shí)可能存在未能及時(shí)準確的與家屬溝通，從而導致持續損傷，甚至不可逆損傷。調試瞳距過(guò)程中發(fā)現融像異常、單次使用時(shí)間、使用頻次和長(cháng)期使用時(shí)常不恰當將增加產(chǎn)品的使用風(fēng)險。

注冊申請人需明確產(chǎn)品在醫療機構使用，治療過(guò)程中需有醫護人員或家長(cháng)全程陪護。如有不適情況，應及時(shí)咨詢(xún)眼科醫生。應有手段避免單次使用時(shí)長(cháng)、使用頻次、長(cháng)期累計使用時(shí)長(cháng)不當的發(fā)生。

（五）機械風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品用于支撐或固定的固定裝置意外松動(dòng)，機械保護裝置設計不恰當，系統在不適當的環(huán)境條件中振動(dòng)、碰撞，未按規定搬運（如運輸）有關(guān)的危險，如無(wú)合適的可用包裝等。

注冊申請人需根據GB 9706電氣安全系列標準相關(guān)內容的要求開(kāi)展產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)工作。

（六）熱能危險及控制措施

產(chǎn)品超溫無(wú)防火措施，ME設備的防火外殼不能承受火災，過(guò)電流引起火災，由于過(guò)量使用設備導致的系統過(guò)熱等。

注冊申請人需根據GB 9706電氣安全系列標準相關(guān)內容的要求開(kāi)展產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)工作。

（七）生物相容性風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品各部件與人體接觸部位生物不相容，造成患者或操作者細胞毒性、致敏、刺激等反應。

注冊申請人需選擇合適的材料和生產(chǎn)工藝，并提供成品的生物學(xué)評價(jià)資料。

（八）穩定性風(fēng)險及控制措施

因工作時(shí)間、環(huán)境條件（如溫度、濕度、氣壓或海拔等）、運輸條件等超出預期設定導致產(chǎn)品發(fā)生故障不能正常運行或非預期運行。

注冊申請人需明確產(chǎn)品工作時(shí)間、環(huán)境條件、開(kāi)機自檢、故障提示、運行日志等要求，明確開(kāi)機率、故障情況及其應對措施。提供使用穩定性、運輸穩定性的研究資料。

激光輸出功率的穩定性及準確性對于治療儀而言至關(guān)重要。注冊申請人需通過(guò)質(zhì)量體系嚴格控制產(chǎn)品激光輸出功率的穩定性。設計開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)應能確保產(chǎn)品上市后的功率穩定性滿(mǎn)足臨床需求，不會(huì )對產(chǎn)品安全性帶來(lái)不利影響。

（九）軟件風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品軟件風(fēng)險需考慮軟件算法性能不佳、軟件缺陷，如使用提示出錯、故障提示失效等問(wèn)題帶來(lái)的風(fēng)險。若軟件用于控制輸出劑量相關(guān)的參數，控制出錯將導致照射到患者的劑量錯誤的風(fēng)險，則軟件安全性級別應為嚴重級別。注冊申請人需結合YY/T0664、GB/T42984.1、GB/T 25000.51標準要求，按照嚴重級別要求開(kāi)展產(chǎn)品軟件設計開(kāi)發(fā)工作。

（十）網(wǎng)絡(luò )安全風(fēng)險及控制措施

注冊申請人應根據《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》要求開(kāi)展網(wǎng)絡(luò )安全設計開(kāi)發(fā)工作。確保產(chǎn)品自身和相關(guān)數據不受未授權活動(dòng)影響，其保密性、完整性、可得性相關(guān)風(fēng)險在全生命周期均處于可接受水平。

連接APP上傳訓練數據等信息的，存在患者信息泄漏的風(fēng)險。用于激勵治療頻次或劑量的功能，可能造成不當使用，從而導致治療過(guò)量甚至造成不可逆損傷。注冊申請人還應按照《移動(dòng)醫療器械注冊審查指導原則》進(jìn)行APP功能的設計開(kāi)發(fā)，相關(guān)內容應于說(shuō)明書(shū)保持一致。

（十一）電氣安全風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品因電氣安全（含電磁兼容）設計不當、防護措施不力、安全提示不明等問(wèn)題，可能直接或間接導致患者等相關(guān)人員面臨電氣安全風(fēng)險。注冊申請人需根據GB 9706電氣安全系列標準中的要求開(kāi)展產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)工作。

激光電源的性能將影響激光輸出功率的穩定性及準確性，注冊申請人應分析電源性能不良、供電電壓波動(dòng)等可能帶來(lái)的激光輸出功率不穩定、不準確對患者造成損傷風(fēng)險，并提供相應控制措施。

（十二）光輻射安全風(fēng)險及控制措施

產(chǎn)品含激光器，存在光輻射安全風(fēng)險。

產(chǎn)品應根據自身技術(shù)特點(diǎn)，符合相關(guān)標準要求，如GB 7247.1、GB/T 12257等。但符合這些標準并不足以證明產(chǎn)品的光輻射安全。凝視激光，使得激光能量聚焦于視網(wǎng)膜中心凹，需要著(zhù)重評估眼底黃斑的光輻射風(fēng)險。

對于視網(wǎng)膜光輻射安全，申請人需重點(diǎn)關(guān)注視網(wǎng)膜組織允許的輻照劑量限值和激光產(chǎn)品由于人眼行為（凝視）可能產(chǎn)生的最大可達輻射劑量等方面。

近視、弱視用激光設備典型光照射作用模式是點(diǎn)狀紅色激光多次重復較長(cháng)時(shí)間作用在黃斑區，其患者群體是弱視或近視的人群，故其作用模式和適用人群對光安全的評估要求需更加謹慎。另外，由于激光經(jīng)眼內屈光介質(zhì)后光束分布發(fā)生改變，眼底處的功率密度遠大于激光出射窗口處的功率密度。且目前相關(guān)激光安全標準主要基于成人未提及兒童青少年使用的情形。注冊申請人應開(kāi)展相關(guān)研究，充分分析兒童青少年眼內光輻射危害的風(fēng)險，分析兒童青少年與成人的眼內組織尤其是視網(wǎng)膜對激光光輻射耐受性的差異并提供依據，對差異部分提供相應的防控措施，確保產(chǎn)品光輻射安全性。

四、審評關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品的結構組成、工作原理

結構組成需提供產(chǎn)品外觀(guān)及各組件的圖片、明確激光光源的波長(cháng)及類(lèi)型，明確接觸患者部的材質(zhì)。

工作原理需提供內部光路設計及激光光路圖，說(shuō)明激光出射的狀態(tài)（聚焦、發(fā)散或準直）。

（二）作用機理、適用范圍和禁忌證

目前尚無(wú)科學(xué)、嚴謹的證據支持激光用于弱視治療/輔助治療、近視輔助治療的作用機理。申請人需提供治療機理的基礎理論研究依據并驗證。

作用機理應詳述激光與生物組織的相互作用，提供有激光在人眼中傳輸示意圖，特別是作用于目標組織處的光分布。并提供驗證資料。

適用范圍應根據作用機理明確產(chǎn)品的預期用途、使用方式和功能。

使用環(huán)境應明確產(chǎn)品的使用場(chǎng)所為醫療機構，并應要求在有資質(zhì)的醫務(wù)人員指導下使用。

適用人群明確產(chǎn)品的適用人群，如兒童、青少年的年齡段。

禁忌證：

近視、弱視用激光設備的安全性目前尚未得到有效確認，在此類(lèi)設備的安全性尚未得到充分驗證前，禁止將其用于傳統治療方式有效的弱視或近視治療。

禁忌證包括但不限于：

1. 年齡不滿(mǎn)8歲的患者。

2. 尚未發(fā)生近視和弱視的患者。

3. 傳統治療方式有效的近視、弱視患者。

4. 除近視外，有相關(guān)現癥眼部疾病，包括但不限于：色盲和色弱、光過(guò)敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內障、葡萄膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜疾?。ㄓ绕涫屈S斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、先天性靜止性夜盲等）、視神經(jīng)疾病等。

5. 存在全身性疾病，包括但不限于：自身免疫性疾?。òt斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病等）、高血壓、糖尿病、白化??；神經(jīng)系統疾病，例如既往驚厥病史、抽動(dòng)癥、中樞神經(jīng)系統發(fā)育不完善、癲癇、精神心理疾病等。

6. 治療前后檢查中發(fā)現下列情形均為禁忌：黃斑中心凹及其周邊1mm內光感受器細胞密度低于正常值范圍（數值可參考相關(guān)文獻），或在隨訪(fǎng)過(guò)程中光感受器細胞密度進(jìn)行性下降；隨訪(fǎng)過(guò)程中RPE細胞密度、形態(tài)結構出現異常變化；OCT、眼底自發(fā)熒光、mERG/ERG/EOG等檢查中發(fā)現異常，或在隨訪(fǎng)過(guò)程中新出現異常。

7.其他由臨床醫生判定認為不適合的情形。

（三）產(chǎn)品技術(shù)要求

根據《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》要求規范產(chǎn)品技術(shù)要求的內容和體例。

基于產(chǎn)品特性和具體情況，明確激光波長(cháng)、輸出功率、發(fā)散角、光斑大小，激光輸出功率不穩定度和復現性、輸出方式、脈沖特性（如適用）、定時(shí)、軟件功能、電氣安全（含電磁兼容）、光輻射安全等要求和檢測方法。

電氣安全（含電磁兼容）應符合GB 9706系列標準要求（GB 9706.1、YY 9706.102）。應結合相關(guān)研究給出適宜的光輻射安全要求，其要求不得低于GB 7247.1標準的要求。

（四）性能研究

提供性能指標的確定依據、輸入來(lái)源以及臨床意義，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎，以及驗證資料。

詳細說(shuō)明治療參數如波長(cháng)、功率（功率密度）、照射時(shí)長(cháng)等確定的依據，參數的確定應基于量效關(guān)系研究數據或其他研究數據。

由于激光經(jīng)眼內屈光介質(zhì)后光束分布發(fā)生改變，性能指標還應提供眼底（黃斑）功率密度、峰值功率等光劑量參數確定的依據及驗證。驗證數據可來(lái)源于和人眼結構近似的動(dòng)物眼，并結合模型眼仿真和已知的不同年齡、人種和近視眼的屈光度，綜合提供盡可能接近產(chǎn)品適用人群的眼底（黃斑）功率密度、峰值功率等光劑量參數確定的依據及驗證。

注冊申請人應開(kāi)展激光輸出功率的穩定性及準確性的研究，并提供驗證報告。需要考慮產(chǎn)品異常狀態(tài)下的最大可達發(fā)射水平。啟動(dòng)和關(guān)閉狀態(tài)也可能存在的過(guò)輻射狀態(tài)。

電氣性能方面，如果治療儀使用交流電，注冊申請人應采取控制措施避免電網(wǎng)的脈沖、浪涌等突發(fā)高電壓導致的閃爆。如果使用干電池，電壓可能衰減，注冊申請人應明確電池更換要求。

（五）量效關(guān)系和能量安全研究

注冊申請人應當提供量效關(guān)系和能量安全研究資料，證明治療參數設置的安全性、有效性、合理性，以及除預期靶組織外，能量不會(huì )造成不可接受的傷害的研究資料。

量效關(guān)系研究是用于說(shuō)明設備輸出劑量與應用效果間的相互印證關(guān)系，該部分資料也可作為性能參數確定依據以及適應證的支持性資料。該部分研究資料重點(diǎn)關(guān)注最大劑量的安全性。應考慮臨床治療最不利情形（最大劑量、最高頻次、最長(cháng)療程等）。

能量安全應著(zhù)重研究眼底損傷閾值、眼內（焦點(diǎn)及焦點(diǎn)前后）組織的安全性閾值。提供治療頻次的研究資料。

產(chǎn)品主要用于兒童、青少年，注冊申請人還應提供申報產(chǎn)品自身的長(cháng)期安全性數據，應對產(chǎn)品已有臨床使用數據進(jìn)行臨床回顧性研究，關(guān)注視網(wǎng)膜尤其是黃斑區長(cháng)期、隱匿損傷，說(shuō)明視網(wǎng)膜黃斑功能性、形態(tài)學(xué)數據能否支持產(chǎn)品安全性可接受。形態(tài)學(xué)數據建議照射前及照射后至少一年多中心隨訪(fǎng)的黃斑區細胞密度數據。

建議通過(guò)動(dòng)物試驗開(kāi)展量效關(guān)系及能量安全研究。

（六）動(dòng)物試驗研究

動(dòng)物試驗應選用視網(wǎng)膜結構與人眼結構相似的動(dòng)物（建議選用靈長(cháng)類(lèi)或其他大型哺乳動(dòng)物，例如：猴子）在經(jīng)過(guò)類(lèi)似能量的長(cháng)時(shí)間照射以后，開(kāi)展以下研究：開(kāi)展眼底成像檢查，如自適應光學(xué)檢查等，研究照射前后黃斑區光感受器細胞及RPE細胞密度和形態(tài)及結構變化；開(kāi)展OCT檢查，研究照射前后黃斑區形態(tài)變化；采用多焦ERG觀(guān)察照射前后黃斑區感光細胞層及眼底功能的變化。其他可能需要的檢查包括但不限于：自發(fā)熒光眼底照相設備檢查、視網(wǎng)膜電流圖（ERG）設備檢查等。應與未經(jīng)過(guò)激光照射的動(dòng)物進(jìn)行對照，比較兩者感光細胞和RPE細胞的數量、形態(tài)和功能差異。若采用其他動(dòng)物，則應分析動(dòng)物模型的代表性，分析所采用動(dòng)物的視網(wǎng)膜與人眼視網(wǎng)膜的區別，以及此項區別對試驗結果所產(chǎn)生的影響。

該類(lèi)產(chǎn)品在實(shí)際臨床使用中是照射人眼視網(wǎng)膜黃斑區，由于動(dòng)物不會(huì )主動(dòng)凝視光源，動(dòng)物試驗建議采用合適的措施（例如使激光通過(guò)雙目間接檢眼鏡）以保證將激光能量持續輸出在黃斑區上。若無(wú)法保證激光能量持續輸出在黃斑區上，則動(dòng)物實(shí)驗的安全性數據仍然存疑，則不可以進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)臨床試驗。

若動(dòng)物試驗的設計與實(shí)際臨床使用存在差異，申請人應詳細分析其差異性，提供差異性可接受的支持性資料，并闡述與實(shí)際臨床使用方法所造成的差異是否會(huì )帶來(lái)新的風(fēng)險，以及新風(fēng)險控制的控制措施。

動(dòng)物試驗的設計還應充分考慮動(dòng)物與人生長(cháng)發(fā)育周期的差異，制定適當的治療頻次并開(kāi)展長(cháng)期研究。申請人需說(shuō)明動(dòng)物試驗長(cháng)期研究的時(shí)長(cháng)所設定的依據及原因。

另外，需至少在試驗后一年或滿(mǎn)足累計一年的照射要求后進(jìn)行組織病理學(xué)研究，確認無(wú)動(dòng)物的眼底細胞結構損傷之后，才可以開(kāi)展臨床試驗。

（七）軟件研究

按照《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》要求，提交相應級別的軟件（含現成軟件）研究資料以及GB/T 25000.51測試報告。建議重點(diǎn)關(guān)注驗證與確認、可追溯性分析、缺陷管理、核心功能等。通常軟件的安全性級別為中等級別，若軟件用于控制輸出劑量相關(guān)的參數則為嚴重級別。

按照《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》要求，提交相應級別的網(wǎng)絡(luò )安全研究資料。

連接APP的，還應按照《移動(dòng)醫療器械注冊審查指導原則》提交資料。

（八）生物學(xué)特性研究

與患者直接或間接接觸的部件，需按照GB/T 16886系列標準開(kāi)展生物相容性評價(jià)，并根據121號公告提供相應研究資料。

（九）清潔、消毒研究

明確產(chǎn)品清潔和消毒工藝（方法和參數），提供產(chǎn)品消毒要求及其確定依據、消毒對產(chǎn)品影響的評估資料，以及擦拭清潔的要求及其確定依據，確保產(chǎn)品污染與交叉感染的風(fēng)險均可接受。

若消毒可能產(chǎn)生殘留物質(zhì)，需對消毒后的產(chǎn)品進(jìn)行殘留毒性研究，明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供相關(guān)研究資料。

（十）穩定性研究

1.使用穩定性

按照《有源醫療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則》要求，提供產(chǎn)品使用耐久性/可靠性研究資料，證明在規定的使用期限/使用次數/出光時(shí)長(cháng)內，在正常使用、維護和校準情況下，產(chǎn)品的性能功能滿(mǎn)足使用要求。

2.運輸穩定性

提供產(chǎn)品運輸穩定性和包裝研究資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中的環(huán)境條件不會(huì )對醫療器械的特性和性能造成不利影響。

（十一）臨床評價(jià)

1.臨床試驗前

臨床試驗前，注冊申請人需首先綜合分析申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開(kāi)展科學(xué)、嚴謹、充分、規范的臨床前研究，全面確認產(chǎn)品的各項性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險，開(kāi)展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機理的研究和驗證資料，性能研究資料，量效關(guān)系研究、能量安全研究，動(dòng)物試驗研究，軟件研究以及風(fēng)險分析等，且結果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實(shí)施申報產(chǎn)品的臨床試驗。

開(kāi)展臨床試驗，需遵守《世界醫學(xué)大會(huì )赫爾辛基宣言》的倫理準則和國家涉及人的生物醫學(xué)研究倫理的相關(guān)規范。按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》，臨床試驗應當獲得倫理委員會(huì )的同意。倫理委員會(huì )應切實(shí)擔當職責，保護受試者合法權益和安全，維護受試者尊嚴，對申報產(chǎn)品臨床試驗的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴格審查，包括申報產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險與試驗預期的受益相比是合適的；臨床試驗方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當、受試者的權益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險是否得到充分保護；受試者是否因參加臨床試驗而獲得合理補償；受試者若發(fā)生與臨床試驗相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對兒童特殊人群受試者的保護是否充分等。

2.可行性臨床試驗

近視、弱視用激光設備在開(kāi)展確證性臨床試驗前，應首先進(jìn)行可行性臨床試驗?？尚行栽囼炐栌星逦兔鞔_的研究目標，可以初步評估產(chǎn)品設計的安全性、有效性?？尚行栽囼炐铻榍罢靶匝芯?，樣本量不少于50例，隨訪(fǎng)時(shí)間應結合產(chǎn)品照射頻次、單次照射時(shí)間、治療照射療程確定，觀(guān)察時(shí)間建議至少為所有治療結束后不少于1年，并論述隨訪(fǎng)時(shí)間確定依據?？尚行栽囼炐栌^(guān)察視網(wǎng)膜（尤其是黃斑區）長(cháng)期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數據，建議進(jìn)行包括OCT檢查、微視野檢測以及mERG（多焦視網(wǎng)膜電圖）測量、眼底感光細胞的觀(guān)測等，并根據其結果對后期的確證性試驗設計提供相應的信息。

經(jīng)過(guò)可行性臨床試驗數據觀(guān)測后，初步確認產(chǎn)品的安全性和有效性后，注冊申請人方可開(kāi)展確證性臨床試驗獲取臨床數據，以支持產(chǎn)品的臨床評價(jià)。此時(shí)，臨床試驗目的為確認產(chǎn)品輔助治療兒童弱視/近視的安全有效性，尤其是不存在導致視網(wǎng)膜黃斑區域的不可逆損傷等臨床風(fēng)險，以及不會(huì )誘發(fā)精神類(lèi)疾病如癲癇，產(chǎn)品長(cháng)期安全有效性可接受，受益大于風(fēng)險。

3.確證性臨床試驗

3.1試驗設計

基于申報產(chǎn)品較現有臨床治療方式增加了額外臨床風(fēng)險，如眼底安全性問(wèn)題等，需采用前瞻性、盲法、隨機對照試驗設計，基于主要有效性評價(jià)指標開(kāi)展優(yōu)效設計；同時(shí)需基于主要安全性指標開(kāi)展前瞻性單組設計。

3.2對照組

對照組應優(yōu)先選擇國家衛生健康委員會(huì )發(fā)布的《近視防治指南》《弱視診治指南》中在擬定的臨床試驗條件下療效肯定的已上市產(chǎn)品或公認的標準治療方法作為對照組。例如，近視可考慮使用同期未接受近視防控的兒童做對照，弱視可考慮與現有弱視類(lèi)型對應的標準治療方法進(jìn)行對照。試驗組和對照組的兒童均應處于相同的生長(cháng)發(fā)育發(fā)展階段，同時(shí)考慮不同年齡層次的療效、視覺(jué)環(huán)境和生活習慣。

3.3入排標準

根據產(chǎn)品預期的適用范圍確定恰當的臨床試驗人群入選、排除標準。

入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，包括但不限于因素：

對傳統防控方式不敏感的快速進(jìn)展的軸性單純性近視/對傳統治療方法不敏感的弱視患者；

明確具體入組人群的近視/弱視的具體適應癥（包括疾病類(lèi)型、程度等）；

明確年齡階段；

明確眼部屈光狀況要求的具體條件；

明確應雙眼入組。

排除標準包括但不限于：

（1）除近視/弱視外，有相關(guān)現癥眼部疾病，包括但不限于：色盲和色弱、光過(guò)敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內障、葡萄膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜疾?。ㄓ绕涫屈S斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、先天性靜止性夜盲等）、視神經(jīng)疾病等。

（2）存在全身性疾病，包括但不限于：自身免疫性疾?。òt斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病等）、高血壓、糖尿病、白化??；神經(jīng)系統疾病，例如既往驚厥病史、中樞神經(jīng)系統發(fā)育不完善、癲癇、精神心理疾病等。

（3）光感受器細胞密度異常。

（4）正在使用低濃度阿托品滴眼液點(diǎn)眼進(jìn)行近視控制或應用睫狀肌麻痹劑進(jìn)行驗光檢查的患者。

（5）病理性近視。

（6）其他臨床醫生認為不適合的情形。

3.4評價(jià)指標

臨床評價(jià)指標需符合臨床常規診療認識，臨床試驗方案需對各項評價(jià)指標進(jìn)行明確定義并提供確定依據。主要評價(jià)指標包括安全性評價(jià)指標、有效性評價(jià)指標，并體現近視/弱視控制效果穩定且可持續。

近視、弱視用激光設備主要安全性指標包括但不限于：3年時(shí)眼底損傷發(fā)生率，眼底損傷但不限于有無(wú)黃斑囊樣水腫、黃斑區域損傷（包括功能性、形態(tài)學(xué)的改變）、視網(wǎng)膜損傷或脫離等。

近視激光設備主要有效性評價(jià)指標包括但不限于：完成治療時(shí)、以及治療后1年、2年、3年時(shí)近視進(jìn)展情況，至少涵蓋治療前與隨訪(fǎng)時(shí)等效球鏡屈光度變化和眼軸長(cháng)度變化等。

弱視激光設備主要有效性評價(jià)指標為完成治療后受試者弱視眼最佳矯正遠視力與治療前的變化情況。

近視、弱視用激光設備次要評價(jià)指標包括但不限于：

（1）視覺(jué)質(zhì)量評估、視力（裸眼視力、矯正視力）、主覺(jué)和驗光屈光度、視網(wǎng)膜電生理、視野、三級視功能（同時(shí)視、融合視、立體視）、眼底光感受器細胞密度變化、RPE細胞形態(tài)結構變化、中心視野、微視野等；

（2）眼軸長(cháng)度、角膜曲率、眼壓、眼位（弱視適用）、淚膜破裂時(shí)間、淚液分泌試驗、

（3）裂隙燈檢查及角膜內皮細胞計數；

（4）不良事件應報告但不限于后像反應時(shí)長(cháng)（使用后眼前有彩色光圈）、短期視力嚴重下降、持續眼前光暈、暗點(diǎn)、任何視網(wǎng)膜結構損傷或視網(wǎng)膜電生理、視野、對比敏感度或色覺(jué)的改變、橢圓體帶斷裂，遠期視網(wǎng)膜黃斑區域變性及不可逆損傷以及誘發(fā)精神類(lèi)疾病如癲癇等情況，需完整記錄后續處理措施、患者轉歸，分析評價(jià)不良事件是否與申報產(chǎn)品相關(guān)，不良事件發(fā)生率是否可接受；

（5）器械使用時(shí)間、使用頻次、使用療程、器械缺陷、患者依從性等；

評價(jià)指標中涉及視網(wǎng)膜（尤其是黃斑區）長(cháng)期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數據的檢查應采用有效評估手段，包括黃斑部OCT影像/黃斑部光相干斷層掃描血管成像（OCTA）、微視野檢測以及mERG（多焦視網(wǎng)膜電圖）測量、眼底感光細胞密度的觀(guān)測、眼底彩照等，并建立試驗入組人群的眼屈光發(fā)育檔案，定期檢查視力、屈光度、眼軸長(cháng)度、角膜曲率和眼底情況等。

3.5臨床試驗樣本量計算

樣本量應分別基于主要有效性、主要安全性評價(jià)指標進(jìn)行估算，需在臨床試驗方案中說(shuō)明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據、樣本量的具體計算方法。開(kāi)展有效性評價(jià)時(shí)，將患者以1:1的方式隨機進(jìn)入試驗組、對照組。同期設立獨立的安全性評估組，開(kāi)展單組目標值研究。單組試驗在滿(mǎn)足統計假設的基礎上，應不低于2000例，可以包括隨機對照試驗中的試驗組數據。如考慮到使用近視、弱視用激光設備發(fā)生眼底損傷的概率不應高于對照組，安全性指標如以眼底損傷發(fā)生率1%作為目標值，申報產(chǎn)品預期不能超0.5%，需要2470例患者，同時(shí)結合上述近視激光設備主要有效性評價(jià)指標預期與對照組相比等效球鏡屈光度（SERE）每年減少增長(cháng)大于0.25D，三年等效球鏡屈光度（SERE）累計減少增長(cháng)大于0.75D，眼軸長(cháng)度變化均顯著(zhù)優(yōu)于對照組，需要約144例，二者合并考慮，一共需要2470患者。

3.6臨床隨訪(fǎng)時(shí)間

臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間應持續至所有治療完成后3年。中間設置合理的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，例如治療當天、治療1周、治療1個(gè)月、治療2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、后續療程內每3個(gè)月以及結束治療后1年、2年、3年，設定的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)需能科學(xué)合理的評估視力維持情況，對眼部生長(cháng)發(fā)育影響以及完成對眼底損傷（其是視網(wǎng)膜黃斑區域隱匿損傷）影響的評估。

3.7其他需注意的事項

臨床試驗其他設計要素可參考《醫療器械臨床試驗設計技術(shù)指導原則》相關(guān)要求。試驗中涉及的檢測儀器應統一，眼軸長(cháng)度建議選擇部分相干干涉法。

在使用及隨訪(fǎng)過(guò)程中如使用申報產(chǎn)品的患者眼底檢查發(fā)現異常（包括黃斑區域損傷、視網(wǎng)膜結構損傷或視網(wǎng)膜電生理等），以及出現視野/對比敏感度/色覺(jué)的改變、后像時(shí)間異常、短期視力嚴重下降、持續眼前光暈、暗點(diǎn)等，應立即停止試驗，分析原因，若不能判定與試驗器械無(wú)關(guān)，申報產(chǎn)品可能存在安全性隱患，臨床風(fēng)險大于受益。

考慮到申報產(chǎn)品往往用于生長(cháng)發(fā)育期的兒童，使用該產(chǎn)品后給兒童帶來(lái)的遠期臨床風(fēng)險尚未明確，現有臨床試驗結束后應對試驗中已使用申報產(chǎn)品的患者，就眼底健康情況持續跟蹤隨訪(fǎng)至40歲。

（十二）說(shuō)明書(shū)與標簽

說(shuō)明書(shū)與標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》和相關(guān)法規、規章、規范性文件、強制性標準的要求。

說(shuō)明書(shū)應明確產(chǎn)品在醫療機構中使用，經(jīng)有資質(zhì)的醫生出具處方下使用。兒童青少年在治療過(guò)程中需有人員全程陪護。

應結合量效關(guān)系和能量安全研究資料及臨床評價(jià)資料確定不同適應證的推薦劑量及治療頻次，并在說(shuō)明書(shū)中給出提示。還應對定期隨訪(fǎng)或檢查提出建議。

需明確激光輸出參數的校準頻次和校準服務(wù)機構，及激光輸出功率監測方式。若聲稱(chēng)可由醫療機構自行購買(mǎi)功率計進(jìn)行監測，說(shuō)明書(shū)中應給出功率計的要求及監測方法，并要求如果出現功率異常波動(dòng)時(shí)，需要立即停止使用并聯(lián)系廠(chǎng)家。

需提示治療前后必須進(jìn)行光感受器細胞密度檢查（例如自適應光學(xué)眼底成像）、黃斑區OCT檢查、mERG檢查。

需提示激光照射不能替代戶(hù)外活動(dòng)或弱視訓練中的精細訓練。

應給出聯(lián)合使用注意事項的提示。

三、參考文獻

[1]《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號）[Z].

[2]《醫療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監管總局令第47號）[Z].

[3]《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（原國家食品藥品監督管理總局令第6號）[Z].

[4] 《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監督管理局2021年第121號） [Z].

[5]《總局關(guān)于發(fā)布醫療器械分類(lèi)目錄的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）[Z].

[6]《關(guān)于調整《醫療器械分類(lèi)目錄》部分內容的公告》（國家藥品監督管理局2020年第147號）[Z].

[7]《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（2021年第73號通告）

[8]《醫療器械注冊申報臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則》（2021年第73號通告）.

[9]《近視防治指南》.

[10]《弱視診治指南》.

[11] Variation of Cone Photoreceptor Packing Density withRetinal Eccentricity and Age [J].