北京藥監印發(fā)《北京市醫療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2023版）》

北京市藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)《北京市醫療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2023版）》的通知

發(fā)布時(shí)間：2023年12月08日

京藥監發(fā)〔2023〕274號

各區市場(chǎng)監管局，房山區燕山市場(chǎng)監管分局，市市場(chǎng)監管局機場(chǎng)分局，北京經(jīng)濟技術(shù)開(kāi)發(fā)區管理委員會(huì )商務(wù)金融局，市藥監局各分局，各相關(guān)事業(yè)單位：

為深入貫徹落實(shí)醫療器械生產(chǎn)監管相關(guān)法規要求，進(jìn)一步規范北京市醫療器械生產(chǎn)監督檢查工作，持續強化醫療器械生產(chǎn)科學(xué)監管，市藥監局組織對《醫療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2010版）》進(jìn)行了修訂，形成《北京市醫療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2023版）》，現印發(fā)給你們，請參照執行。

特此通知。

北京市藥品監督管理局

2023年12月6日

附件：北京市醫療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2023版）

北京市醫療器械滅菌工藝檢查
要點(diǎn)指南（2023版）

滅菌工藝過(guò)程控制是無(wú)菌醫療器械生產(chǎn)生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中極其重要的一環(huán)，滅菌控制水平的結果直接影響著(zhù)無(wú)菌醫療器械產(chǎn)品的質(zhì)量安全。為加強對醫療器械滅菌工藝的管理及相關(guān)監督檢查，進(jìn)一步貫徹國家藥品監督管理局關(guān)于《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》實(shí)施的具體要求，依據《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及相關(guān)配套文件，制定本指南。

本指南旨在幫助北京市醫療器械生產(chǎn)監管人員增強對無(wú)菌醫療器械相關(guān)知識的掌握，指導和規范全市醫療器械生產(chǎn)監管人員對醫療器械注冊人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“生產(chǎn)企業(yè)”）滅菌工藝控制水平的監督檢查工作，同時(shí)，為生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝過(guò)程管理要求提供參考和依據。

本指南中涉及和引用的國家相關(guān)法律、法規、規章、標準、檢查指南等發(fā)生內容和效力變化時(shí)，要以當時(shí)執行的最新版為準。必要時(shí)，北京市藥品監督管理局應重新研究修訂，以確保本指南持續符合要求。

一、適用范圍

根據滅菌方式的不同，醫療器械行業(yè)常用的滅菌方法有環(huán)氧乙烷滅菌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)EO滅菌）、輻射滅菌和濕熱滅菌等，生產(chǎn)企業(yè)應當根據產(chǎn)品特性自行選擇滅菌方法，并對相關(guān)方法的適宜性進(jìn)行評價(jià)。本指南主要用于對目前北京市生產(chǎn)企業(yè)普遍采用的EO滅菌、鈷-60（60Co）輻射滅菌和濕熱滅菌的監督檢查。

本檢查指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實(shí)施醫療器械注冊質(zhì)量管理體系現場(chǎng)核查、醫療器械生產(chǎn)許可現場(chǎng)核查、醫療器械生產(chǎn)監督檢查等涉及滅菌工藝檢查的參考資料。

二、EO滅菌的檢查

EO滅菌過(guò)程的檢查應在了解生產(chǎn)企業(yè)是否掌握滅菌知識和要求的基礎上，圍繞滅菌設備的管理、滅菌確認及再確認和日常滅菌活動(dòng)等情況開(kāi)展，重點(diǎn)檢查生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施滅菌過(guò)程控制及動(dòng)態(tài)監視滅菌過(guò)程的情況。

（一）EO滅菌確認的檢查

滅菌工藝的確認是保證滅菌效果達到滅菌要求的重要步驟，也是生產(chǎn)企業(yè)日常對滅菌活動(dòng)進(jìn)行監視控制的主要依據。生產(chǎn)企業(yè)應在初次對產(chǎn)品進(jìn)行滅菌前，對滅菌過(guò)程進(jìn)行確認，確認產(chǎn)品特性、滅菌器參數設置、工藝參數等。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門(mén)應熟練掌握滅菌確認過(guò)程的關(guān)鍵點(diǎn)和重要環(huán)節，確認工作可與滅菌服務(wù)供應商共同完成，但生產(chǎn)企業(yè)應全程參與滅菌確認工作。

滅菌確認過(guò)程應符合下圖要求：

1.安裝確認

安裝確認應證明滅菌設備及其輔助設施已按照其規范提供和安裝，建立和規定用于輸送環(huán)氧乙烷的全部設備（包括其輔助設施）。

安裝確認應規定設備的操作程序和設備待安裝地點(diǎn)（包括任何所需的服務(wù)），識別所有特定的預防措施和規定；安裝說(shuō)明應形成文件，并應包含與人員健康和安全相關(guān)的說(shuō)明；在安裝確認中應完成所安裝設備、管道和其他附屬設備的圖紙。安裝記錄應包括設備供應商資料（營(yíng)業(yè)執照、生產(chǎn)許可證、醫療器械注冊證等）；設備資料包括但不限于詳細的操作說(shuō)明，故障狀況、故障顯示方式和處理措施，維護和校準說(shuō)明，技術(shù)支持聯(lián)系方式。

2.運行確認

在運行確認之前，應確定所有用于監視、控制、指示或記錄的儀器(包括測試儀器)處于校準狀態(tài)，應證明已安裝的設備能夠在設定的公差范圍內運行規定的過(guò)程。運行確認可在空載設備中進(jìn)行，或使用適當的測試材料。

在空載設備中開(kāi)展運行確認時(shí)，應對下列參數進(jìn)行驗證：滅菌柜柜壁、空間溫度均勻性、濕度均勻性；預真空時(shí)達到真空的程度和速度；柜室的泄漏率（在負壓或正壓狀態(tài)時(shí)進(jìn)行）；處理過(guò)程中加入蒸汽時(shí)壓力升高的程度應能滿(mǎn)足滅菌要求；加入EO時(shí)壓力升高的程度和達到的速度，與用于監測滅菌劑濃度的因素的相互關(guān)系；排除EO所需達到的真空程度和速度；通入空氣（或其他氣體）時(shí)壓力升高的程度和達到壓力的速度；以上后兩個(gè)階段重復的次數以及連續重復中的各種變化；有關(guān)輔助系統的性能，如所提供的蒸汽的質(zhì)量、氣化器氣化滅菌劑的能力、供給滅菌器經(jīng)過(guò)濾的氣和水的可靠性、在有最大量被滅菌物品的情況下蒸汽發(fā)生器持續保質(zhì)供汽的能力等。

運行確認應進(jìn)行多次循環(huán)，以驗證控制的重現性。

3.性能確認

微生物性能確認應通過(guò)對符合《醫療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第1部分:通則》（GB 18281.1）的生物指示物滅活，證明該滅菌過(guò)程適合產(chǎn)品滅菌。確定滅菌過(guò)程殺滅率，應使用生物指示物/生物負載法或過(guò)度殺滅法。在微生物性能確認過(guò)程中，應利用運行確認和物理性能確認或取得結果確定需特別研究的某些關(guān)鍵特性。

生物指示物應放置于產(chǎn)品中最難滅菌的部分。若產(chǎn)品的設計使生物指示物不能放置于最難滅菌的位置，則產(chǎn)品應接種已知數量的活性芽孢懸液，或將生物指示物放置于可以確定與最難滅菌位置關(guān)系的位置。

生物指示物或接種的產(chǎn)品應平均分布在滅菌負載中，但分布位置應包括最難達到滅菌條件的位置。微生物性能確認應證明滅菌負載中的微生物殺滅率（滅活性）。放置的位置應包括選擇用于溫度監控的位置?？稍诟鳒囟缺O視點(diǎn)附近放置兩個(gè)生物指示物對過(guò)程有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究。通常進(jìn)行這類(lèi)微生物性能確認時(shí)，應采用以下生物指示物數量：產(chǎn)品負載體積為10m3 以下，生物指示物數量為3個(gè)/m3，至少為5個(gè)/m3；可用柜室體積為10m3~100m3，每增加1m3 增加1個(gè)生物指示物。對于常規控制，生物指示物數量為微生物性能確認時(shí)的一半。

物理性能確認應包括：在規定的預處理時(shí)間（若采用）結束時(shí)，滅菌負載在規定的溫度和濕度范圍內；預處理（若采用）結束至滅菌周期開(kāi)始之間規定的最大時(shí)間間隔是合適的；氣態(tài)環(huán)氧乙烷已進(jìn)入滅菌柜；壓力上升和環(huán)氧乙烷的使用量或滅菌柜內環(huán)氧乙烷濃度在規定范圍內；在滅菌周期中，滅菌柜的溫度、濕度和適用的其他過(guò)程參數在滅菌過(guò)程規范的規定范圍內；在暴露期間，負載溫度在規定的范圍內；在解析期間，負載溫度在規定的范圍內；解析后EO和其反應產(chǎn)物的殘留水平應低于規定的限度。

4.上述滅菌確認完成后，還應對滅菌過(guò)程對產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）的影響進(jìn)行確認，以確定該滅菌過(guò)程適宜于其產(chǎn)品。

5.如需要重復滅菌的，還應對重復滅菌情況進(jìn)行確認，包括滅活確認、其它性能確認（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）。

6.確認報告

生產(chǎn)企業(yè)應編制確認報告，報告應由指定的負責人進(jìn)行審核與批準，確認報告應描述或引用具體的已確認的產(chǎn)品、規定的裝載模式和形成文件的環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程規范，同時(shí)應包括以下數值和公差：預處理（若采用）、處理（若采用）、環(huán)氧乙烷注入與暴露、解析（若采用）。還應包括：進(jìn)行性能確認時(shí)所有儀表、記錄儀等經(jīng)過(guò)校準的證明；復審和重新確認的規定；確認方案；所用程序的文件資料；所有人員的培訓手冊和記錄；文件化操作規程，包括過(guò)程控制范圍；維護與校準程序；確認結論。

生產(chǎn)企業(yè)制定的滅菌工藝應包括溫度、濕度、壓力、EO濃度和滅菌時(shí)間等滅菌工藝的主要技術(shù)性能指標。以下給出的部分技術(shù)性能指標參考值僅供檢查員參考，每個(gè)產(chǎn)品的具體滅菌工藝參數應以生產(chǎn)企業(yè)的滅菌確認結果為準。

（1）滅菌溫度：滅菌溫度的常規極限通常在37℃～63℃，一般常用的合適溫度為50℃±5℃，當溫度高到足以使藥物發(fā)揮最大作用時(shí)，再升高溫度，殺菌作用不再加強。滅菌溫度與產(chǎn)品的材料、物理化學(xué)性能，產(chǎn)品在滅菌柜中的擺放，產(chǎn)品包裝材料、大小、厚度、裝載數量有關(guān)。

（2）濕度：滅菌產(chǎn)品的含水量、微生物本身的干燥程度和滅菌環(huán)境的相對濕度，對EO的滅菌作用均有顯著(zhù)的影響。應保證滅菌室加濕效果具有在相對濕度≤40%時(shí)加濕到75%以上的能力；在抽真空后、加藥前，此時(shí)滅菌器內的濕度應控制30%RH～80%RH范圍內。

（3）壓力：預真空的大小決定殘留空氣的多少，而殘留空氣可直接影響EO氣體、熱量、濕氣到達被滅菌物品的內部，所以滅菌過(guò)程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響較大。預真空度應考慮以下因素的影響：對被滅菌物品及其包裝的影響；負壓滅菌與正壓滅菌；對濕度的影響；設定真空度與達到該真空度所需時(shí)間；真空持續時(shí)間（保壓）。

（4）EO濃度：300～1000mg/L是目前常用的EO濃度條件。生產(chǎn)企業(yè)選擇EO濃度應考慮以下因素的影響：產(chǎn)品的裝載量、加入時(shí)所需時(shí)間及EO殘留量。

（5）滅菌時(shí)間：采用半周期法進(jìn)行微生物性能驗證的，滅菌工藝規定的作用時(shí)間至少為半周期2倍。

（二）EO滅菌活動(dòng)的檢查

EO滅菌活動(dòng)通常包括：滅菌前準備、滅菌實(shí)施。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌活動(dòng)的過(guò)程一般通過(guò)滅菌器打印的過(guò)程參數記錄反映，也可通過(guò)計算機編譯后的過(guò)程圖表等電子文檔方式反映。生產(chǎn)企業(yè)應結合《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求》（GB18279.1），確定EO滅菌活動(dòng)的常規監視與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。滅菌過(guò)程記錄應結合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱(chēng)、滅菌產(chǎn)品批號、滅菌器的編號、操作人員、滅菌全過(guò)程工藝參數（如滅菌開(kāi)始時(shí)間、投藥量、滅菌結束時(shí)間、壓力、濕度、溫度）等基本信息。

對于滅菌過(guò)程的控制，生產(chǎn)企業(yè)應建立詳細的滅菌控制要求，包括：滅菌工藝規程、滅菌產(chǎn)品解析要求和滅菌設備使用維護規程。滅菌器是滅菌工藝中使用的主要設備，生產(chǎn)企業(yè)對滅菌器設備的控制文件至少應包含設備調試、設備保養、設備維修、設備報廢處理等方面的內容，設備運行記錄的留存期限應滿(mǎn)足滅菌產(chǎn)品追溯的要求。

（三）產(chǎn)品解析的檢查

對于EO滅菌的產(chǎn)品，除以上提到的檢查內容外，還應注意生產(chǎn)企業(yè)對EO殘留量的控制能力。檢查員可通過(guò)現場(chǎng)檢查產(chǎn)品解析庫、成品庫和查閱EO殘留量檢驗記錄的方式對生產(chǎn)企業(yè)的控制水平進(jìn)行檢查。通常情況下，寬敞的場(chǎng)地（保證相鄰獨立大包裝間拉開(kāi)距離）、良好的通風(fēng)條件（強排風(fēng)設備）、適宜的解析溫度和經(jīng)驗證的解析時(shí)間可以保證產(chǎn)品的解析效果符合標準要求。

在沒(méi)有強制通風(fēng)措施的情況下，可采用自然解析法。自然解析法受自然環(huán)境條件（如季節）和產(chǎn)品擺放方式的影響很大，因此，對于采用自然解析法的，在EO殘留檢驗時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應參考有關(guān)標準（GB/T 16886.7-2015醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分:環(huán)氧乙烷滅菌殘留量）相關(guān)內容，確認EO解析場(chǎng)所中最難解析產(chǎn)品的位置，并規定抽檢解析最差的樣品。

解析記錄應包括：解析的產(chǎn)品名稱(chēng)、數量、批號（或滅菌批號）、開(kāi)始時(shí)間和結束時(shí)間、溫度、場(chǎng)所、操作人姓名等。

三、鈷-60（60Co）輻射滅菌的檢查

由于目前國家對放射性元素使用的有關(guān)規定，國內采用輻射滅菌的生產(chǎn)企業(yè)普遍采取委托的形式開(kāi)展滅菌活動(dòng)。因此，對此類(lèi)滅菌活動(dòng)的檢查應著(zhù)重對生產(chǎn)企業(yè)是否了解輻射滅菌工作原理和監視受托方滅菌過(guò)程參數的能力進(jìn)行評價(jià)。

（一）輻射滅菌確認的檢查

生產(chǎn)企業(yè)的輻射滅菌確認應與輻射滅菌服務(wù)供應商共同完成，并能清晰描述確認流程。

1.滅菌確認應包括幾個(gè)組成部分：

（1）輻照裝置的安裝確認：確認文件中至少應有輻照裝置的技術(shù)規格和參數、傳輸系統有關(guān)的結構和參數說(shuō)明、輻照容器的尺寸、材料和結構說(shuō)明、操作輻照裝置和傳輸系統的操作程序、源活度及單個(gè)源部件的位置的描述、表明源活度測量日期的證書(shū)、過(guò)程和輔助設備（包括相關(guān)軟件）的測試記錄、輻照裝置測試記錄和修改記錄等。

（2）在已進(jìn)行安裝確認的輻照裝置中進(jìn)行產(chǎn)品運行確認：運行確認之前，應證實(shí)所有儀器設備經(jīng)過(guò)校準。通過(guò)輻射均勻材料的代表產(chǎn)品執行運行確認以證明設備有能力實(shí)施滅菌過(guò)程要求的劑量范圍。運行確認應證明安裝后的輻照裝置根據可接受的標準有能力運行并實(shí)施合適的劑量。

執行劑量分布測試以刻畫(huà)出輻照裝置的關(guān)于劑量分布和劑量變化性的特性。應使用均勻密度的材料，裝填至輻照容器設計規范容積的上限，進(jìn)行劑量分布測試。劑量計應用于測定在均勻材料中、不同已知深度位置的劑量。在劑量分布測試過(guò)程中，輻照裝置中應有足夠數量的、裝載有相同材料至設計規范容積上限的輻照容器，以有效模擬完全滿(mǎn)載的輻照裝置的輻射效果。應在劑量分布測試中使用足夠數量的輻照容器，以確定輻照容器間的劑量分布和變化性。

如果傳輸路徑不止一個(gè)，應對用于加工產(chǎn)品的每個(gè)路徑作出劑量分布測試，應確定過(guò)程中斷對劑量造成的影響并記錄。劑量分布測試的記錄應包括對輻照容器、輻照裝置運行條件、被輻射的材料、劑量測量和得出結論的描述，應建立時(shí)間設定或傳輸裝置速度和劑量間的關(guān)系。

（3）在已確認合格的設備中，用指定的產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品進(jìn)行性能確認：執行劑量分布測試時(shí)，應按照規定的裝載模式裝載產(chǎn)品，以便確定最大與最小劑量值和位置、確定最大與最小劑量和日常監測位置的劑量間的關(guān)系。

應規定產(chǎn)品的滅菌方式，包括包裝產(chǎn)品的尺寸和密度、產(chǎn)品在包裝中的位置擺放、對輻照容器的描述(如果在一個(gè)輻照裝置中使用多種輻照容器)、對傳輸途徑的描述(如果在輻照裝置中有多個(gè)傳輸路徑)。

劑量分布應按指定裝載模式在產(chǎn)品裝載內找出最小和最大劑量區域，并研究輻射的重復性。生產(chǎn)企業(yè)應將該信息用于常規輻射選擇劑量監測位點(diǎn)。

應對每個(gè)同類(lèi)加工類(lèi)別進(jìn)行劑量分布測試。劑量分布測試應在有足夠數量、有代表性的輻照容器內進(jìn)行，以確定在輻照場(chǎng)中處于不同位置的輻照容器之間劑量分布的差異，特別在期望最大和最小劑量區及常規監測位置的吸收劑量變化。生產(chǎn)企業(yè)應對所有的裝箱模式和輻照加工中運行的各途徑做劑量分布試驗，用于輻射的產(chǎn)品通道也應包括在該工作中。如果出于常規加工的目的使用加工類(lèi)別，則應按照產(chǎn)品的技術(shù)要求進(jìn)行評估。評估應包括影響產(chǎn)品吸收劑量的產(chǎn)品相關(guān)變量和加工規范的考慮，并保持相關(guān)記錄。

（4）建立滅菌劑量：依照《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》（GB18280.2）建立滅菌劑量，建立滅菌劑量試驗報告中至少應含有：初始污染檢測試驗報告、初始污染檢測的回收率報告、驗證劑量檢測報告、無(wú)菌試驗報告以及無(wú)菌試驗的驗證實(shí)驗報告。

生產(chǎn)企業(yè)應評價(jià)產(chǎn)品上或產(chǎn)品中存在的自然微生物群體的數量和輻射抗力，以確定滅菌劑量。該劑量應能達到預先選定的無(wú)菌保證水平（SAL）。選擇滅菌劑量時(shí)可利用生物負載信息或由增量劑量實(shí)驗獲得的信息；也可在證明其適合性后選擇25kGy或15KGy作為滅菌劑量。生產(chǎn)企業(yè)還應有計劃的定時(shí)監測產(chǎn)品中存在的自然微生物群體數量以確定選定的滅菌劑量的有效性。

（5）建立最大耐受劑量：依照《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》（GB/T 19633.1） 和《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程的確認的要求》（GB/T 19633.2）， 完成包裝材料的滅菌過(guò)程確認實(shí)驗，確定包裝材料耐受的最大吸收劑量。在性能確認之前，應先就滅菌過(guò)程對產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）的影響進(jìn)行確認，以確定產(chǎn)品的最大耐受劑量。

（6）如需要重復滅菌的，還應對重復滅菌情況進(jìn)行確認，包括滅活確認、其它性能確認（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）。

（7）應建立滅菌過(guò)程確認程序并形成文件。

（8）支持保持確認所進(jìn)行的活動(dòng)。

2.產(chǎn)品和包裝材料的選擇

生產(chǎn)企業(yè)應考慮輻射對產(chǎn)品（或產(chǎn)品組件）和包裝材料所產(chǎn)生的影響，應證明產(chǎn)品經(jīng)輻射滅菌后在完整壽命周期內的質(zhì)量、安全性和性能得到保證。生產(chǎn)企業(yè)在設計實(shí)驗程序時(shí)應考慮：工序、限度、輻射劑量、輻射源、原材料性能及貯藏環(huán)境的變化。

3.產(chǎn)品裝載模式的確定

生產(chǎn)企業(yè)對每種產(chǎn)品類(lèi)型都應建立其產(chǎn)品裝載模式。該裝載模式的技術(shù)規格應制定下述文件：

（1）包裝產(chǎn)品的說(shuō)明，包括尺寸、密度及在此參數中可接受的偏差，在需要時(shí)還有包裝內產(chǎn)品的方位；

（2）在輻照容器內產(chǎn)品裝載模式的說(shuō)明；

（3）輻照容器機器尺寸說(shuō)明。

4.確認報告

在安裝確認、運行確認和性能確認中獲得的信息應得到評審，應記錄評審的結果。過(guò)程規范的制定應包含以下信息并進(jìn)行評審：對包裝產(chǎn)品的描述；產(chǎn)品在輻照容器中的裝載模式；使用的傳輸路徑；最大可接受劑量；滅菌劑量；對于支持微生物生長(cháng)的產(chǎn)品，從制造到完成輻照之間的最大時(shí)間間隔；常規劑量計監測位置；監測位置的劑量和最大與最小劑量間的關(guān)系；對多次輻射的產(chǎn)品，每次輻射再定位的要求。

（二）滅菌活動(dòng)的檢查

生產(chǎn)企業(yè)應結合《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》（GB18280.1），確定輻射滅菌活動(dòng)的常規監測與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。檢查員可通過(guò)詢(xún)問(wèn)和查閱記錄的形式檢查生產(chǎn)企業(yè)整體滅菌控制水平，滅菌過(guò)程記錄應結合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱(chēng)、滅菌產(chǎn)品批號、輻射源的編號、輻射劑量及劑量計溯源證明、輻射開(kāi)始時(shí)間、輻射結束時(shí)間、操作人員姓名等。

四、濕熱滅菌的檢查

濕熱滅菌包括飽和蒸汽-重力排氣系統、飽和蒸汽-動(dòng)力排氣系統、空氣蒸汽混合氣體、水噴淋、水浸沒(méi)等滅菌過(guò)程，其滅菌效果與滅菌器的性能以及被滅菌產(chǎn)品的性能相關(guān)。在對生產(chǎn)企業(yè)濕熱滅菌工藝檢查中，應重點(diǎn)對生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施滅菌過(guò)程控制及動(dòng)態(tài)監視滅菌過(guò)程的情況進(jìn)行檢查。

（一）濕熱滅菌確認的檢查

1.安裝確認

濕熱滅菌安裝確認應規定用于實(shí)施滅菌過(guò)程的設備、設備和配套設施的操作程序、設備安裝的位置，且應驗證設備和安全操作系統能按規格運行，運行周期與規定要求一致，同時(shí)沒(méi)有任何來(lái)自供給或設備的泄漏。具體內容可以參考《醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》 （GB18278.1）中的6.2.1、6.2.2和6.2.3要求。

2.運行確認

濕熱滅菌運行確認應證明已安裝的設備能按照《醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》 （GB18278.1）中的相關(guān)要求實(shí)施滅菌過(guò)程，并保存有關(guān)記錄。濕熱滅菌工藝確認相關(guān)文件中應明確空滅菌室內及測試負載(若使用)內的溫度分布達到要求時(shí)的溫度傳感器的數量、位置及相關(guān)原理。

3.性能確認

濕熱滅菌性能確認應證明，產(chǎn)品使用常規滅菌的設備并已暴露于規定的滅菌過(guò)程。用于證明滅菌負載已符合要求的溫度傳感器的數量和位置，其原理應予以文件化。

濕熱滅菌檢查應包括并驗證：文件證實(shí)安裝確認和運行確認合格；滅菌測試負載構成的產(chǎn)品會(huì )被常規處理，且該產(chǎn)品所屬的產(chǎn)品族與滅菌過(guò)程分屬的產(chǎn)品族一致，或該產(chǎn)品能代表對滅菌過(guò)程構成最大挑戰的產(chǎn)品族；包裝系統與預期用于常規生產(chǎn)或再處理的產(chǎn)品的包裝系統相同；預處理、負載配置、滅菌負載的尺寸和/或質(zhì)量應符合相關(guān)要求。

濕熱滅菌性能確認應包括滅菌負載經(jīng)一系列至少連續3次暴露于滅菌過(guò)程，這證明與滅菌過(guò)程規定一致并且滅菌程序具有可重復性。性能確認過(guò)程中不符合滅菌程序規定的項目應予以評審并糾正。若故障原因與被確認滅菌過(guò)程的有效性無(wú)關(guān)，則可將該測試形成文件，因為與滅菌過(guò)程的性能無(wú)關(guān)而無(wú)需再連續暴露3次。

具體性能確認要求可以參考《醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》（GB18278.1）中的相關(guān)要求。

4.確認報告

濕熱滅菌對于安裝確認、運行確認和性能確認過(guò)程中匯集的或產(chǎn)生的信息，應評審其與確認過(guò)程中每個(gè)階段規定的可接受準則的一致性。評審的結果應形成文件并批準。應證實(shí)滅菌過(guò)程的規格，包括過(guò)程參數及其容差。該規格應包括將特定滅菌負載分屬于滅菌過(guò)程的符合性準則，形成文件應至少包括以下內容:能進(jìn)行處理的產(chǎn)品族、負載配置、滅菌負載的尺寸和/或質(zhì)量、產(chǎn)品的任何預處理步驟、包裝系統和包裝方法的描述、醫療器械在包含有多種醫療器械的包裝內的分布（若適用）、定期試驗、過(guò)程挑戰裝置和與之相關(guān)的產(chǎn)品族、生物負載（若適用）。

（二）滅菌活動(dòng)的檢查

生產(chǎn)企業(yè)應結合《醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》（GB18278.1）確定濕熱滅菌活動(dòng)的常規監測與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。滅菌過(guò)程記錄應結合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱(chēng)、滅菌產(chǎn)品批號、滅菌器的編號、操作人員、滅菌全過(guò)程工藝參數（如滅菌時(shí)間、壓力、溫度）等基本信息。

五、其它應關(guān)注的內容

1.滅菌活動(dòng)是生產(chǎn)企業(yè)日常生產(chǎn)行為的一部分，其活動(dòng)過(guò)程應按照滅菌確認的結果開(kāi)展，生產(chǎn)企業(yè)參與滅菌活動(dòng)的工作人員應能熟練操作滅菌設備、明確滅菌設備工作的流程和熟知特殊情況下的處理措施。檢查員可以通過(guò)詢(xún)問(wèn)或要求生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際操作的方式對其進(jìn)行評價(jià)，對于滅菌設備操作人員的能力可以通過(guò)查閱生產(chǎn)企業(yè)的培訓情況和實(shí)際操作的情況進(jìn)行評價(jià)。

2.滅菌工藝的確認是保證滅菌效果達到滅菌要求的重要步驟，也是生產(chǎn)企業(yè)日常對滅菌活動(dòng)進(jìn)行監視控制的主要依據。生產(chǎn)企業(yè)應在初次對產(chǎn)品進(jìn)行滅菌前，對滅菌過(guò)程進(jìn)行確認，確認產(chǎn)品特性、滅菌器參數設置、工藝參數等。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門(mén)應熟練掌握滅菌確認過(guò)程的關(guān)鍵點(diǎn)和重要環(huán)節；對于采用委托滅菌方式的，確認工作應與滅菌服務(wù)供應商共同完成。為保證產(chǎn)品的滅菌效果，生產(chǎn)企業(yè)應保證滅菌過(guò)程與滅菌確認結果的一致性，檢查員也應注意結合確認的結果開(kāi)展滅菌過(guò)程的檢查。

3.滅菌確認工作應包括輸入、策劃、確認過(guò)程及確認報告等。輸入應包括：與產(chǎn)品有關(guān)的要求，如法規要求、顧客要求、產(chǎn)品無(wú)菌保證水平、產(chǎn)品的設計、包裝的設計、產(chǎn)品性能要求等。策劃應包括：建立滅菌確認控制程序；具體的滅菌確認方案或確認計劃，如依據的標準；驗證的時(shí)間、內容、程序；人員（成立確認工作小組并進(jìn)行資格審查）；提出確認（合格）的標準。滅菌確認過(guò)程包括安裝確認、運行確認、性能確認等內容。生產(chǎn)企業(yè)應將上述過(guò)程形成確認報告。

4.生產(chǎn)企業(yè)留存的滅菌確認、滅菌過(guò)程、產(chǎn)品解析等各種原始記錄，應能夠充分體現滅菌過(guò)程的實(shí)際參數，且保存期限應當至少相當于生產(chǎn)企業(yè)所規定的醫療器械的壽命期，但從放行產(chǎn)品的日期起不少于2年，或者符合相關(guān)法規要求，并可追溯。

5.如允許對產(chǎn)品重復滅菌，生產(chǎn)企業(yè)應評價(jià)對產(chǎn)品和包裝的影響，并提供相應的評價(jià)記錄及報告。

6.本指南中涉及的檢查方法，不僅限于在生產(chǎn)企業(yè)內部完成的過(guò)程，如生產(chǎn)企業(yè)采用委托滅菌方式時(shí)，應著(zhù)重對生產(chǎn)企業(yè)在滅菌服務(wù)供應商過(guò)程控制中采用的監視測量手段進(jìn)行評價(jià)。如必要，可依照本指南及《北京市醫療器械產(chǎn)品委托滅菌方式檢查要點(diǎn)指南》對滅菌服務(wù)供應商進(jìn)行延伸檢查。

附件：1.常見(jiàn)的名詞解釋

2.常用的滅菌方法介紹

3.環(huán)氧乙烷滅菌原理

4.環(huán)氧乙烷殘留

5.輻射滅菌工作原理

6.濕熱滅菌工作原理

7.參考依據

附件1

常見(jiàn)的名詞解釋

1.滅菌：經(jīng)確認的使產(chǎn)品無(wú)存活微生物的過(guò)程。目前國際上規定，滅菌過(guò)程必須使物品污染微生物存活概率減少到10-6及以下。

2.滅菌劑：能夠殺滅特定外環(huán)境或物品中一切微生物（包括細菌繁殖體、芽孢、真菌、病毒、立克次體、原生動(dòng)物和藻類(lèi)等）的化學(xué)物質(zhì)或其復方制劑。

3.微生物：在顯微鏡下才能看到的微小實(shí)體，包括細菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒。

4.生物指示物：對規定的滅菌過(guò)程有特定的抗力，含有活微生物的測試系統。

5.化學(xué)指示物（非生物指示物 ）：根據暴露于某一滅菌過(guò)程所產(chǎn)生的化學(xué)或物理變化，顯現一個(gè)或多個(gè)預定過(guò)程變量變化的測試系統。

6.無(wú)菌保證水平（SAL）：滅菌后產(chǎn)品上存在單個(gè)活微生物的概率。

附件2

常用的滅菌方法介紹

常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法、過(guò)濾除菌法、汽相滅菌法、液相滅菌法等，可根據被滅菌物品的特性采用一種或多種方法組合滅菌。

一、濕熱滅菌法

本法系指將物品置于滅菌設備內利用飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物、蒸汽-空氣-水混合物、過(guò)熱水等手段使微生物菌體中的蛋內質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。該法滅菌能力強，為熱力滅菌中最有效、應用最廣泛的滅菌方法，適用于藥品、容器、培養基、無(wú)菌衣、膠塞以及其他遇高溫和潮濕性能穩定的物品。濕熱滅菌條件通常采用溫度-時(shí)間參數或者結合F0值（F0值為標準滅菌時(shí)間，系滅菌過(guò)程賦予被滅菌物品121°C 下的等效滅菌時(shí)間）綜合考慮。

二、干熱滅菌法

本法系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設備中，利用干熱空氣達到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、陶瓷制品、固體試藥、液狀石蠟等。干熱滅菌條件通常采用溫度-時(shí)間參數或者結合FH值（FH值為標準滅菌時(shí)間，系滅菌過(guò)程賦予被滅菌物品160°C下的等效滅菌時(shí)間）綜合考慮。

三、輻射滅菌法

本法系指利用電離輻射殺滅微生物的方法。常用的輻射射線(xiàn)有60Co 或137Cs衰變產(chǎn)生的γ射線(xiàn)、電子加速器產(chǎn)生的電子束和X射線(xiàn)裝置產(chǎn)生的X射線(xiàn)。適用于能夠耐輻射的醫療器械、生產(chǎn)輔助用品、藥品包裝材料、原料藥及成品等。輻射滅菌控制的參數主要是輻射劑量（指滅菌物品的吸收劑量），為保證滅菌過(guò)程不影響被滅菌物品的安全性、有效性及穩定性，應確定最大可接受劑量。

四、氣體滅菌法

本法系指用化學(xué)滅菌劑形成的氣體殺滅微生物的方法，最常用的化學(xué)滅菌劑是環(huán)氧乙烷，一般與80% ~90%的惰性氣體混合使用，在充有滅菌氣體的髙壓腔室內進(jìn)行。適用于不耐高溫、不耐輻射的物品（如醫療器械、塑料制品和藥品包裝材料等），干粉類(lèi)產(chǎn)品不建議采用本法滅菌。采用環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)，腔室內的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時(shí)間是影響滅菌效果的重要因素，同時(shí)需確認滅菌完成后滅菌氣體和反應產(chǎn)物殘留量對滅菌物品的安全性、有效性和穩定性的影響。

五、過(guò)濾除菌法

本法系指采用物理截留去除氣體或液體中微生物的方法，常用于氣體、熱不穩定溶液的除菌。應根據待過(guò)濾介質(zhì)屬性及工藝目的選擇合適的過(guò)濾器，除菌級過(guò)濾器的濾膜孔徑通常選用0.22μm(或更小孔徑或相同過(guò)濾效力）。過(guò)濾器的孔徑定義來(lái)自過(guò)濾器對微生物的截留能力，而非平均孔徑的分布系數。選擇過(guò)濾器材質(zhì)時(shí)，應充分考察其與待過(guò)濾介質(zhì)的兼容性。

六、汽相滅菌法

本法系指通過(guò)分布在空氣中的滅菌劑殺滅微生物的方法，常用的滅菌劑包括過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸等。適用于密閉空間的內表面滅菌。滅菌效果通常與滅菌劑量(一般是指注入量）、相對濕度和溫度有關(guān)。

七、液相滅菌法

本法系指將被滅菌物品完全浸泡于滅菌劑中達到殺滅物品表面微生物的方法。具備滅菌能力的滅菌劑包括：甲醛、過(guò)氧乙酸、氫氧化鈉、過(guò)氧化氫、次氯酸鈉等。滅菌劑種類(lèi)的選擇應考慮滅菌物品的耐受性。滅菌劑濃度、溫度、pH值、生物負載、滅菌時(shí)間、被滅菌物品表面的污染物等是影響滅菌效果的重要因素。

附件3

環(huán)氧乙烷滅菌原理

環(huán)氧乙烷（以下簡(jiǎn)稱(chēng)EO）是一種最簡(jiǎn)單的環(huán)醚，低溫時(shí)為無(wú)色易流動(dòng)液體，沸點(diǎn)10.4℃，在該溫度以上為無(wú)色氣體。EO液體在室溫下易揮發(fā)，有醚味。EO殺滅微生物是由于它能與微生物的蛋白質(zhì)、DNA和RNA發(fā)生強烈的非特異性烷基化作用，可以與蛋白質(zhì)上的游離羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氫基（-SH）和羥基（-OH）發(fā)生烷基化作用，造成蛋白質(zhì)失去反應基團，阻礙了微生物蛋白質(zhì)的正?；瘜W(xué)反應和新陳代謝，導致微生物死亡。EO也可以抑制生物酶的活性。

EO是一種廣譜、高效和對滅菌物品無(wú)損害的氣體殺滅消毒劑。EO殺菌能力強且廣泛，可以殺滅病原微生物，包括細菌繁殖體、芽孢、病毒和真菌。蒸汽壓高，對消毒物品的穿透力強，可達到物品深部，適合于包裝物品的滅菌。

典型的滅菌工藝要經(jīng)過(guò)正壓過(guò)程和負壓過(guò)程：產(chǎn)品進(jìn)入滅菌器后關(guān)閉閘門(mén)，首先對滅菌室加溫，直到溫度達到預定的滅菌溫度；然后，滅菌室抽真空，當達到預定的真空度后，開(kāi)始對滅菌室加濕、加藥；在上述過(guò)程后，滅菌過(guò)程開(kāi)始，滅菌計時(shí)器開(kāi)始計時(shí)，在整個(gè)滅菌過(guò)程中需保持恒溫狀態(tài)；滅菌時(shí)間到達預設值，則開(kāi)始對滅菌室進(jìn)行換氣，即用經(jīng)過(guò)過(guò)濾后的清潔空氣置換滅菌室內的殘余EO氣體，將殘氣排出（通常通過(guò)水解對殘氣進(jìn)行處理），滅菌過(guò)程結束。

常見(jiàn)的EO滅菌器由滅菌箱體、輔助設備、監測設備和控制裝置組成。滅菌箱體包括滅菌室、部件管路、密封材料、安全閥和門(mén)；輔助設備包括加熱及熱循環(huán)裝置、真空裝置、加濕裝置、加藥及氣化裝置、密封裝置和殘氣處理裝置等；監測設備和控制裝置包括溫度傳感器、壓力傳感器、濕度傳感器和溫度指示器、壓力指示器、濕度指示器、計時(shí)器、記錄儀表及報警裝置。

附件4

環(huán)氧乙烷殘留

一、醫療器械產(chǎn)品如采用環(huán)氧乙烷（以下簡(jiǎn)稱(chēng)EO）滅菌，應不斷提高各類(lèi)人員對EO殘留量造成健康風(fēng)險的意識：EO能夠高效地對醫療產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；在殺滅微生物的同時(shí)，醫療產(chǎn)品上的EO殘留也會(huì )對使用者和患者的身體帶來(lái)一定的毒害。其毒性主要包括兩個(gè)方面：

（一）EO本身的毒性。

在很多情況下，環(huán)氧乙烷具有致突變性、胎兒毒性和致畸特性，對睪丸功能具有不良作用，并能對體內的多個(gè)器官系統產(chǎn)生損害。通過(guò)呼吸器官吸入體內刺激呼吸道，可引起惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、嗜睡等癥狀，嚴重者可引起肺水腫；通過(guò)皮膚、粘膜接觸后，可引起紅腫、水泡及血泡，嚴重者可出現局部皮膚燒傷及粘膜組織灼傷，造成毛發(fā)脫落；超量進(jìn)入人體血液內，可致紅細胞溶解，補體滅活和凝血酶破壞引起全身性溶血。在動(dòng)物致癌研究中，當食入或皮下注射EO時(shí)，會(huì )在接觸部位形成腫瘤；吸入EO可產(chǎn)生幾種贅生性變化，包括白血病、腦腫瘤和乳房腫瘤。

（二）滅菌后生成物的毒性。

殘留的EO與產(chǎn)品中氯元素接觸產(chǎn)生2-氯乙醇（以下簡(jiǎn)稱(chēng)ECH），與水接觸形成乙二醇，這兩種物質(zhì)都具有一定的毒性。特別是ECH，在中毒劑量下可通過(guò)皮膚快速吸收，具有急性毒性、體表刺激、輕微的致突變性，具有產(chǎn)生胎兒毒性和致畸性改變的潛能，可對肺、腎、中樞神經(jīng)系統和心血管系統等器官系統造成損傷。

二、經(jīng)EO滅菌的醫療器械應采用透氣性好，有助于消除EO殘留的紙塑包裝，以最大限度地降低EO殘留，降低器械使用的風(fēng)險。

產(chǎn)品滅菌后還必須按照經(jīng)驗證的方法進(jìn)行解析，綜合評價(jià)解析的場(chǎng)地、通風(fēng)條件、溫度、時(shí)間和產(chǎn)品的包裝形式、材質(zhì)等條件，并經(jīng)檢測確定器械上的EO殘留量應符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品的解析時(shí)間應進(jìn)行驗證，若無(wú)強制解析的條件，還應考慮驗證不同季節中產(chǎn)品的解析時(shí)間。

三、醫用敷料、無(wú)紡布、合成醫用乳膠手套等對EO氣體有很強的吸附性，吸附在這類(lèi)產(chǎn)品上的殘留量很難徹底解析，所以對此類(lèi)產(chǎn)品，應關(guān)注EO的解析，或參考相關(guān)標準（如：YY/T 1267-2015適用于環(huán)氧乙烷滅菌的醫療器械的材料評價(jià)），從材料相容性角度考慮EO滅菌的適用性。

四、對每一種醫療器械，按接觸時(shí)間分類(lèi)，其所允許釋放給患者的EO和ECH的最大日劑量應不超過(guò)以下給出值：

（一）對于持久接觸器械（超過(guò)30天以上一次、多次或重復長(cháng)期使用或接觸的器械）

EO對患者的平均日劑量不應超過(guò)0.1mg。此外最大劑量：前24小時(shí)不應超過(guò)4mg；前30天不應超過(guò)60mg；一生不應超過(guò)2.5g。

ECH對者的平均日劑量不應超過(guò)0.4mg。此外最大劑量：前24小時(shí)不應超過(guò)9mg；前30天不應超過(guò)60mg；一生不應超過(guò)10g。

（二）對于長(cháng)期接觸器械（超過(guò)24小時(shí)以上30天以?xún)纫淮?、多次或重復長(cháng)期使用或接觸器械）

EO對患者的平均日劑量不應超過(guò)2mg。此外最大劑量：前24小時(shí)不應超過(guò)4mg；前30天不應超過(guò)60mg。

ECH對患者的平均日劑量不應超過(guò)2mg。此外最大劑量：前24小時(shí)不應超過(guò)9mg；前30天不應超過(guò)60mg。

（三）短期接觸器械（在24h以?xún)纫淮?、多次或重復使用或接觸的器械）

EO對患者的平均日劑量不應超過(guò)4mg。

ECH對患者的平均日劑量不應超過(guò)9mg。

（四）表面接觸的器械和植入物可耐受接觸限量

EO可耐受接觸限量均不應超過(guò)10μg/cm2，或應顯示出如ISO10993-10中規定的極輕微刺激反應。

ECH的可耐受接觸限量均不應超過(guò)5mg/cm2，或應顯示出如ISO10993-10中規定的極輕微刺激反應。

（五）特殊情況

對于多器械系統，應對每個(gè)患者接觸的器械規定限量。

每個(gè)人工晶狀體EO殘留量每天不應超過(guò)0.5μg，或每個(gè)晶狀體不應超過(guò)1.25μg。以單個(gè)人工晶狀體質(zhì)量20mg計算，其他眼內器械根據其質(zhì)量按比例算出限量。由于產(chǎn)生眼毒性的ECH水平大約比相應EO水平高四倍，含氯的黏彈性材料制成的眼內器械的ECH可接受水平需要進(jìn)行評價(jià)。

對患者和獻血者使用的血細胞分離器，EO的最大允許劑量為10mg，ECH的最大允許劑量不應超過(guò)22mg。

對血液氧合器和血液分離器，EO對患者的最大允許劑量為60mg，ECH對患者的最大允許劑量不應超過(guò)45mg。

對心肺旁路過(guò)程所用的器械，EO的最大允許限量應為20mg，ECH的最大允許限量應為9mg。

對體外血液凈化器械，每個(gè)器械的EO和ECH規定限量應為4.6mg，但可能會(huì )超過(guò)EO一生可允許劑量。

對于預期僅接觸完好皮膚的手術(shù)單，EO的最大允許限量為10μg/cm2的可耐受接觸限量，ECH為5mg/cm2，或手術(shù)單應顯示出如ISO 10993-10中規定的極輕微刺激反應。

此外，還應關(guān)注《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分:環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》（GB/T 16886.7）對早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、兒童和成人等不同人群的EO和ECH允許限量規定，并按要求執行。

五、EO殘留量檢測方法

氣相色譜法是EO殘留量檢測的常規方法。氣相色譜法是利用氣體作流動(dòng)相的色譜法。汽化的試樣被載氣帶入色譜柱，試樣中各組分分子由于與色譜柱中的固定相作用力不同，從色譜柱中流出時(shí)間不同而彼此分離；各組分先后進(jìn)入檢測器，用數據處理系統記錄色譜信號，根據信號強度對測試組分進(jìn)行定量。

氣相色譜儀由載氣源、進(jìn)樣部分（一般為頂空進(jìn)樣系統）、色譜柱、柱溫箱、檢測器和數據處理系統組成。

檢測流程如下：先取標準溶液于頂空進(jìn)樣系統中進(jìn)行培養。當試樣達到氣液平衡時(shí)，不同濃度的液體會(huì )生成不同濃度的氣體，取平衡后的氣體，注入進(jìn)樣器，記錄EO的峰高（或面積）。根據不同濃度的標準溶液對應的峰高（或面積），繪制峰高（或面積）－濃度標準曲線(xiàn)。取樣品適量，制取浸提液，同法測定峰高（或面積），以測得的峰高（或面積）從標準曲線(xiàn)上查得相應的標準溶液的濃度。根據公式，計算出EO留量。

檢測方法應明確浸提液的制備方式、標準曲線(xiàn)的制備以及試樣的測試條件等。

（一）浸提液的制備方式包括：模擬使用浸提法、加嚴浸提法和極限浸提法。

模擬使用浸提法是指采用使浸提盡量模擬產(chǎn)品使用的方法。這一模擬過(guò)程使測量的環(huán)氧乙烷殘留量相當于患者使用該器械的實(shí)際環(huán)氧乙烷攝入量。

加嚴浸提法是與臨床使用條件下相比，預期會(huì )導致更多或更大量化學(xué)成分釋放的浸提。

極限浸提法是指再次浸提測得的環(huán)氧乙烷的量小于首次浸提測得值的10%，或浸提到測得的累積殘留量無(wú)明顯增加。

浸提液的制備方式應明確浸提液類(lèi)型（一般為水）、浸提溫度、浸提時(shí)間、浸提的方式等。

（二）標準溶液的制備，首先應盡量選擇有標準物質(zhì)證書(shū)的EO純品或EO標準溶液，使用前應確認標準物質(zhì)是否在有效期內，存儲環(huán)境是否符合說(shuō)明書(shū)的要求。取標準物質(zhì)進(jìn)行逐級稀釋?zhuān)迫≈辽?個(gè)濃度的系列標準溶液（不應把零濃度的溶液作為標準溶液），用于標準曲線(xiàn)的制備。

（三）試樣的測試條件，應明確頂空進(jìn)樣設備的條件（加熱溫度和時(shí)間）、色譜柱類(lèi)型、進(jìn)樣口溫度、進(jìn)樣量、柱溫箱溫度、升溫程序、檢測器類(lèi)型和溫度等。

目前醫療器械標準中EO殘留量的檢測方法大部分引用GB/T 14233.1中推薦的極限浸提和加嚴浸提的氣相色譜法。引用該標準或其他標準中的檢測方法時(shí)，應進(jìn)行方法學(xué)的驗證，確保引用方法適用于所檢測產(chǎn)品。

也可以使用其它經(jīng)確認的分析方法，如質(zhì)譜法。

附件5

輻射滅菌工作原理

輻射滅菌是利用電離輻射殺滅微生物的物理過(guò)程。常用的輻射射線(xiàn)有60Co 或137Cs衰變產(chǎn)生的γ射線(xiàn)、電子加速器產(chǎn)生的電子束和X射線(xiàn)裝置產(chǎn)生的X射線(xiàn)。電離輻射可以直接作用于微生物體內的蛋白質(zhì)、核酸、酶等對生命有重要意義的大分子，破壞或改變生物大分子的結構，從而達到殺滅微生物的目的。同時(shí)，電離輻射也可作用于微生物體內的水分子，引起水的電離和激發(fā)，通過(guò)產(chǎn)生自由基和對生物起化學(xué)腐蝕作用的活性分子來(lái)破壞微生物。

輻射滅菌有滅菌徹底、節約能源、操作方便、宜于工業(yè)化連續操作等優(yōu)點(diǎn)。

附件6

濕熱滅菌工作原理

濕熱滅菌法是指在滅菌器內利用高壓蒸汽或其他熱力學(xué)滅菌手段殺滅物品中的微生物。通常利用飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物、蒸汽-空氣-水混合物、過(guò)熱水等濕熱的方法，使微生物體內的蛋白質(zhì)和核酸發(fā)生變性，達到殺滅微生物的目的。這種變性首先是生物大分子中的氫鍵斷裂，蛋白質(zhì)和核酸內部結構被破壞，進(jìn)而喪失原有功能。

滅菌溫度和時(shí)間是影響濕熱滅菌效果的最關(guān)鍵因素。此外，同等滅菌溫度和時(shí)間下，被滅菌物品的熱穩定性和熱穿透性、生物負載數量和種類(lèi)、裝載方式等也會(huì )影響最終的滅菌效果。

根據被滅菌物品的微生物污染水平和耐受濕熱能力的不同，濕熱滅菌程序通?？蓜澐譃檫^(guò)度殺滅法和殘存概率法，都可使被滅菌的產(chǎn)品和材料達到相同的無(wú)菌保證水平。

濕熱滅菌具有穿透力強、傳導快、滅菌能力強的特點(diǎn)，且無(wú)殘留、不污染環(huán)境、不破壞產(chǎn)品表面、易控制和重現性好，是醫藥行業(yè)中常用的滅菌方法。

附件7

參考依據

1.《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求》（GB 18279.1-2015）

2.《醫療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第2部分：環(huán)氧乙烷滅菌用生物指示物》（GB 18281.2-2015）

3.《環(huán)氧乙烷滅菌器》（YY 0503-2023）

4.《醫療衛生用品輻射滅菌消毒質(zhì)量控制》（GB 16383-2014）

5.《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》（GB 18280.1-2015）

6.《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分:建立滅菌劑量》（GB 18280.2-2015）

7.《醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》（GB 18278.1-2015）

8.《醫療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第3部分:濕熱滅菌用生物指示物》（GB 18281.3-2015）

9.《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》（GB/T 14233.1）

10.《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》（GB/T 16886.7-2015）

11.《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分:材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》（GB/T 19633.1-2015）

12.《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分:成形、密封和裝配過(guò)程的確認的要求》（GB/T 19633.2-2015）

13.《醫療保健產(chǎn)品滅菌 術(shù)語(yǔ)》（GB/T 19971-2015）