個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)注冊審查指導原則(征求意見(jiàn)稿)
發(fā)布日期:2023-12-07 閱讀量:次
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個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)指導原則
(征求意見(jiàn)稿)
本指導原則旨在指導注冊申請人對個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)資料的準備及撰寫(xiě),同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。
本指導原則是對個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)的一般要求,申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據,并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審查人員的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法,也可以采用,但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著(zhù)法規和標準的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。
一、 適用范圍
近年來(lái),藥物基因組學(xué)得到了迅猛發(fā)展,越來(lái)越多的藥物基因組生物標記物相繼涌現,比較典型的標志物如:藥物代謝酶、和藥物作用靶點(diǎn)的基因變異。
藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)的基因變異可通過(guò)影響藥物的體內濃度和靶組織對藥物的敏感性,導致藥物反應(如藥物療效和藥品不良反應)的個(gè)體差異。藥物基因組生物標志物的檢測,即個(gè)體化用藥基因檢測,是臨床實(shí)施個(gè)體化藥物治療的前提。
個(gè)體化用藥基因檢測目的主要有以下兩方面:
1. 根據個(gè)體遺傳信息預測藥物療效,從而調整用藥劑量或更換用藥種類(lèi),以改善藥物療效。
2. 根據個(gè)體遺傳信息預測藥物不良反應,從而調整用藥劑量或更換用藥種類(lèi),以避免或減少藥品不良反應。
本指導原則所述個(gè)體化用藥基因檢測試劑即指藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因變異檢測試劑,適用于采用基因檢測方法檢測人體樣本中基因組特定變異,從而指導特定藥物使用的檢測試劑。
本指導原則不適用于伴隨診斷試劑。
本指導原則適用于進(jìn)行體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申請和變更注冊申請的產(chǎn)品,重點(diǎn)針對個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)資料的準備及撰寫(xiě)明確要求。
二、注冊審查要點(diǎn)
(一) 個(gè)體化用藥基因檢測試劑基因變異及配對藥物的選擇
個(gè)體化用藥基因檢測試劑在產(chǎn)品設計中最關(guān)鍵的問(wèn)題在于特定基因變異及其指導的特定藥物的選擇。
在該類(lèi)試劑的設計開(kāi)發(fā)過(guò)程中,申請人應充分考慮備選基因變異和藥物的臨床需求和臨床認可度、以及備選基因變異各基因型在中國人群的發(fā)生頻率等,充分調研國內外藥品說(shuō)明書(shū)、權威數據庫(如:PharmGKB數據庫、CPIC數據庫和DPWG數據庫)和相關(guān)指南,選擇適當的基因變異和藥物組合。
應特別提醒的是:
1. 申請人應特別關(guān)注針對中國人群的研究數據,基因變異和藥物組合應適合中國人群的特點(diǎn),滿(mǎn)足中國人群的臨床使用需要。
2. 針對與藥品不良反應相關(guān)的個(gè)體化基因檢測試劑,其臨床意義的確認,主要依賴(lài)診療指南、權威數據庫、藥品說(shuō)明書(shū)或臨床研究證據等。在開(kāi)發(fā)該類(lèi)試劑時(shí),建議申請人進(jìn)行充分調研后,選擇基因變異與藥品不良反應關(guān)系明確的基因和藥物組合進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)。
3. 針對個(gè)體化多基因聯(lián)合檢測試劑,在產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)時(shí),應充分考慮多基因聯(lián)檢時(shí),所指導的單個(gè)或多重用藥僅在具有適用人群時(shí),方可考慮聯(lián)檢組合。
(二)個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)要求
1. 臨床評價(jià)內容
該類(lèi)試劑的臨床評價(jià)包括如下兩大部分內容:
1.1產(chǎn)品臨床意義的確認,即基因變異與藥物反應的確認,可通過(guò)診療指南、權威數據庫、藥品說(shuō)明書(shū)或高水平臨床研究證據等提供臨床證據。產(chǎn)品臨床意義確認的證據,可為多種證據類(lèi)型的組合。
1.2產(chǎn)品臨床檢測性能的確認,應通過(guò)臨床試驗提供臨床證據。
1.3 如通過(guò)臨床試驗提供臨床證據,應注意:
1.3.1境內臨床試驗應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》等現行法規的要求。
1.3.2如為境外臨床試驗數據,還應評估境內外人種差異對臨床試驗結果的影響,如有必要,應根據《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數據的注冊審查指導原則》補充相關(guān)臨床證據。
2. 針對產(chǎn)品臨床檢測性能進(jìn)行的臨床試驗
下面僅說(shuō)明該類(lèi)試劑臨床試驗中應關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。
2.1 臨床試驗機構
臨床試驗應在不少于3家(含3家)、具備相應條件且按規定備案的醫療器械臨床試驗機構開(kāi)展。
2.2 對比方法
對于中國境內已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的試劑,可選擇中國境內已上市的、具有可比性的同類(lèi)產(chǎn)品作為對方法,或采用具有可比性的臨床參考方法(如:一代測序等)作為對比方法進(jìn)行比對研究對于已在中國有同類(lèi)產(chǎn)品上市的試劑,建議優(yōu)選選擇同類(lèi)產(chǎn)品作為對比方法。
對于中國境內尚無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市的試劑,采用申報產(chǎn)品與具有可比性的臨床參考方法(如:一代測序等)作為對比方法。
對比方法的可比性應關(guān)注:適用樣本類(lèi)型的可行性、預期用途(適用人群、所檢基因變異及指導藥物)的可比性以及產(chǎn)品性能指標的可比性等。
2.3 受試者選擇
臨床試驗的入組人群應來(lái)自申報產(chǎn)品的預期適用人群,應為所指導藥物的預期使用人群,并根據申報產(chǎn)品的預期用途,納入相關(guān)人群進(jìn)行臨床試驗。臨床試驗方案應明確受試者入排標準,并說(shuō)明依據。入組受試者應能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形,例如:應包括不同年齡、性別受試者;如涉及多個(gè)適應證,每種適應證患者均應納入一定數量。
2.4樣本量
臨床試驗樣本量應采用適當的統計學(xué)方法進(jìn)行估算,并詳細描述所使用統計方法及各參數的確定依據。此部分臨床試驗目的為評估兩種檢測方法之間的一致性,建議采用單組目標值法進(jìn)行最低樣本量的估算。通過(guò)陽(yáng)性符合率和陰性符合率來(lái)分別計算所需陽(yáng)性樣本和陰性樣本的例數,應針對各基因每個(gè)變異位點(diǎn)分別進(jìn)行樣本量的估算。
針對每個(gè)變異位點(diǎn),陰、陽(yáng)性符合率的臨床可接受標準(P0)一般不低于95%。當評價(jià)指標PT接近100%時(shí),該樣本量估算方法可能不適用,應考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統計學(xué)分析,如精確概率法等。
公式中,n為樣本量;Z1-α/2、Z1-β為顯著(zhù)性水平和把握度的標準正態(tài)分布的分數位,P0為評價(jià)指標的臨床可接受標準,PT為申報產(chǎn)品評價(jià)指標預期值。
針對每個(gè)變異位點(diǎn),所估算的陽(yáng)性樣本量應為純合突變型和雜合型的總和,要求純合突變型和雜合型均應具有一定的例數。如純合突變型或雜合型樣本由于臨床發(fā)生頻率低較難獲得,可回顧性臨床原始樣本進(jìn)行富集。對于具有明確臨床意義的變異位點(diǎn),如確屬罕見(jiàn)突變型(應提供證據),在該變異位點(diǎn)總體陽(yáng)性樣本量滿(mǎn)足要求的前提下,可酌情減少純合突變型或雜合型的例數。對于臨床意義尚未明確的新的變異位點(diǎn),可采用回顧性臨床原始樣本進(jìn)行臨床研究,保證純合突變型或雜合突變型評價(jià)的充分性。
臨床試驗總樣本量確定時(shí)應在上述陰、陽(yáng)性樣本最低樣本量估算的基礎上,同時(shí)考慮其他可能造成受試者脫落的情況,根據實(shí)際情況適當增加入組樣本量。
2.5 統計分析
應對所入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析,包括性別、年齡、疾病類(lèi)型和基因型例數總結等。
針對每個(gè)變異位點(diǎn),一般以3x3格表分別總結申報產(chǎn)品與對比方法的定性檢測結果,計算兩種方法的陽(yáng)性符合率(包括純合突變型和雜合型總體)、陰性符合率(野生型)、純合突變型的符合率、雜合型符合率、野生型符合率、總和符合率及相應的95%置信區間。
針對不一致樣本,應采用合理的方法進(jìn)行確認,對不一致的原因綜合進(jìn)行分析。
3. 針對產(chǎn)品臨床意義(臨床有效性)確認的臨床證據
3.1 已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的申報產(chǎn)品
對于在中國已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的申報產(chǎn)品,可認為其臨床意義已得到認可,無(wú)需再進(jìn)行臨床有效性的確認。
3.2無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市的申報產(chǎn)品
3.2.1 如新變異位點(diǎn)與藥物反應的關(guān)系已在國內相關(guān)診療指南、或國內藥品說(shuō)明書(shū)中被明確說(shuō)明,并且具有較高的證據級別(如涉及證據級別),可認為其臨床意義已得到認可,無(wú)需再進(jìn)行臨床有效性的確認。
3.2.2 如新變異位點(diǎn)與藥物反應的關(guān)系已在國外相關(guān)指南、權威數據庫或國外藥物說(shuō)明書(shū)中被明確說(shuō)明,具有較高的證據級別(如涉及證據級別),且包含充分的中國人群的臨床數據,可認為其臨床意義已得到認可,無(wú)需再進(jìn)行臨床有效性的確認。
3.2.3 如新變異位點(diǎn)與藥物反應的關(guān)系已在國外相關(guān)指南、權威數據庫或國外藥物說(shuō)明書(shū)被明確,并且具有較高的證據級別(如涉及證據級別),但上述認可并未包含中國人群的臨床數據,申請人應充分評價(jià)國內外人種的差異對變異位點(diǎn)與藥物反應關(guān)系的影響,如有必要,應提交基于中國人群的臨床證據。
3.2.4如新變異位點(diǎn)與藥物反應的關(guān)系尚未在境內外診療指南、藥品說(shuō)明書(shū)和權威數據庫等方面獲得認可,申請人可通過(guò)以下方式證明變異位點(diǎn)與藥物的關(guān)系。
3.2.4.1 通過(guò)國內循證醫學(xué)證據。申請人應采用系統評價(jià)的方法,確定合理的臨床問(wèn)題,并制定科學(xué)的檢索路徑和關(guān)鍵詞、進(jìn)行有效的文獻篩選和數據處理等,對高水平臨床研究數據進(jìn)行完整的系統評價(jià),并提供系統評價(jià)報告。應提醒注意的是,該部分結論的獲得應是基于高水平研究數據獲得得。
3.2.4.2 通過(guò)國內臨床試驗
3.2.4.2.1 臨床試驗機構
臨床試驗應在不少于2家、具備相應條件且按照規定備案的醫療器械臨床試驗機構開(kāi)展
3.2.4.2.2 臨床試驗設計
應采用臨床原始樣本進(jìn)行申報產(chǎn)品的檢測,并前瞻性或回顧性收集臨床病例使用配對藥物的臨床結局(如:療效或不良反應等),分析特定變異位點(diǎn)不同基因型與臨床結局的關(guān)系,最終給出特定變異位點(diǎn)不同基因型可指導藥物使用的結論。如采用回顧性方式,應連續納入一段時(shí)間內的相關(guān)患者,不得進(jìn)行病例挑選。
臨床結局表征指標的設定應有充分的依據,應在臨床試驗資料中明確設定的依據,并提供充分的支持資料。與藥品不良反應相關(guān)的產(chǎn)品,臨床結局表征指標可以為是否發(fā)生某種不良反應,或能夠代表病例是否發(fā)生不良反應的檢測指標。與藥物療效相關(guān)的產(chǎn)品,臨床結局表征指標可以為是否有效,或能夠代表病例是否有效的檢測指標。
該部分臨床試驗申報產(chǎn)品的檢測結果,可采用申報產(chǎn)品臨床檢測性能確認時(shí)的檢測結果。
3.2.4.2.3 受試者選擇
臨床試驗的入組人群應來(lái)自申報產(chǎn)品的預期適用人群,應為所指導藥物的預期使用人群,應為藥物說(shuō)明書(shū)“適應證”部分描述患者。臨床試驗方案應明確受試者入組標準,并說(shuō)明依據。入組受試者應能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形,例如:應包括不同年齡、性別受試者;如涉及多個(gè)適應證,每種適應證的患者均應納入一定數量。
3.2.4.2.4樣本量
臨床試驗樣本量應采用適當的統計學(xué)方法進(jìn)行估算,并詳細描述所使用統計方法及各參數的確定依據。此部分臨床試驗目的為評估變異位點(diǎn)與配對藥物的相關(guān)性,因此,針對每一變異位點(diǎn),不同基因型的病例(純合突變型、雜合型和野生型)應均有一定的數量,以便進(jìn)行有效的統計學(xué)分析。
3.2.4.2.5 統計分析
應對所入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析,包括性別、年齡、疾病類(lèi)型和基因型例數總結等,同一變異位點(diǎn)不同基因型的人群應具有相同的人口基線(xiàn)。
針對每個(gè)變異位點(diǎn),應分別分析不同基因型(純合突變型、雜合型和野生型)與配對藥物的相關(guān)性,并進(jìn)行統計學(xué)分析,最終結論應能支持變異位點(diǎn)可有效指導特定藥物的使用。
3.2.5 對于新變異位點(diǎn)臨床意義的確認,可為上述多種證據的組合。
4. 涉及臨床試驗時(shí)的臨床試驗方案、小結和報告
各臨床試驗機構應采用同一臨床試驗方案,并在整個(gè)臨床試驗過(guò)程中嚴格執行,不可隨意改動(dòng)。方案應對試驗設計類(lèi)型、對比方法選擇、受試者選擇、評價(jià)指標、統計分析方法、樣本量估算和質(zhì)量控制要求等做出明確的規定,并根據各臨床試驗機構情況合理確定樣本量分配計劃。
各臨床試驗機構應對臨床試驗數據和實(shí)施情況進(jìn)行總結,出具臨床試驗小結。
臨床試驗報告應對整體臨床試驗實(shí)施過(guò)程、結果分析、試驗結論等進(jìn)行條理分明的描述,并應包括必要的數據和統計分析方法,最后得出臨床試驗結論。臨床試驗報告的撰寫(xiě)參考《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求。
數據匯總表中應提供唯一可溯源的受試者編號、樣本編號、基本人口學(xué)信息(性別、年齡等)、臨床診斷背景信息、疾病類(lèi)型、申報產(chǎn)品及對比方法的檢測結果等信息。
如涉及委托第三方機構進(jìn)行參考方法檢測的,應提供臨床試驗機構與第三方機構簽訂的委托協(xié)議。同時(shí)應提供參考方法的詳細資料,如:方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗證、參考方法質(zhì)控、典型的試驗圖譜及數據等。上述資料應由臨床試驗機構簽章確認。
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