體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則（2014年第16號）【廢止】

國家食品藥品監督管理總局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的通告（2014年第16號）【廢止】

發(fā)布時(shí)間：2014-09-11

國家食品藥品監督管理總局
 
 通　　告

2014年　第16號

關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的通告

為指導體外診斷試劑的臨床試驗工作，根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（總局令5號），藥監總局組織制定了《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》，現予發(fā)布。自2014年10月1日起，原總局發(fā)布的《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導原則》（國食藥監械〔2007〕240號）廢止。

特此通告。

附件：體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則.doc?體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則（2021年第72號）

藥監總局
2014年9月11日

體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則

一、概述

體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統性研究。

申請人應在符合要求的臨床單位，在滿(mǎn)足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據產(chǎn)品臨床預期用途、相關(guān)疾病的流行率和統計學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案，同時(shí)最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質(zhì)量并對試驗結果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。臨床試驗報告是對臨床試驗過(guò)程、結果的總結，是評價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性和安全性的重要依據，是產(chǎn)品注冊所需的重要文件之一。

本指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專(zhuān)業(yè)跨度大、臨床預期用途各異的特點(diǎn)，不同臨床預期用途產(chǎn)品的臨床試驗方法及內容不盡相同。申請人應根據產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。國家食品藥品監督管理總局也將根據體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)修訂本指導原則。

二、臨床試驗的基本原則

（一）基本要求

1. 臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準則,必須獲得臨床試驗機構倫理委員會(huì )的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風(fēng)險性，應提交倫理委員會(huì )的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。對于例外情況，如客觀(guān)上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會(huì )審查和批準后免于受試者的知情同意。

2. 受試者的權益、安全和健康必須高于科學(xué)和社會(huì )利益。

3. 為受試者保密，尊重個(gè)人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。

4. 臨床前研究結果支持進(jìn)行臨床試驗。

（二）臨床試驗機構及人員的要求

1. 三類(lèi)體外診斷試劑申請人應當選定不少于3家（含3家）、二類(lèi)體外診斷試劑申請人應當選定不少于2家（含2家）臨床試驗機構，按照有關(guān)規定開(kāi)展臨床試驗。

2. 體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質(zhì)認可。

3. 申請人應根據產(chǎn)品特點(diǎn)及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實(shí)施。

4. 申請人應當在臨床試驗前制定文件明確各方的職責分工，與各臨床試驗機構協(xié)商制定統一的臨床試驗方案，按照臨床試驗方案組織制定標準操作規程，并組織對參加試驗的所有研究者進(jìn)行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓，以確保臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗過(guò)程中促進(jìn)各研究者之間的溝通。

5. 在臨床試驗開(kāi)始前，申請人應與臨床試驗工作人員進(jìn)行臨床試驗的預試驗，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗誤差。

6. 在臨床試驗過(guò)程中，申請人應考慮吸收流行病學(xué)、統計學(xué)、臨床醫學(xué)、檢驗醫學(xué)等方面專(zhuān)業(yè)人員（或知識），以保證臨床試驗科學(xué)、合理地開(kāi)展。

三、臨床試驗設計原則

（一）臨床試驗方案

開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類(lèi)別、風(fēng)險、預期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容：

1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開(kāi)展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等）；

2. 臨床試驗的背景資料；

3. 試驗目的；

4. 試驗設計；

5. 評價(jià)方法；

6. 統計方法；

7. 對臨床試驗方案修正的規定；

8. 臨床試驗涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明、《知情同意書(shū)》文本（如有）；

9. 數據處理與記錄保存；

10. 其他需要說(shuō)明的內容。

（二）試驗方法

1. 新研制體外診斷試劑的臨床試驗

1.1 對于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進(jìn)行盲法同步比較。

對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等用途的體外診斷試劑，在進(jìn)行與“金標準”的比較研究的同時(shí)，還必須對受試者進(jìn)行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪(fǎng)標準和隨訪(fǎng)時(shí)間。

1.2 “金標準”的確定。

“金標準”是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的“金標準”有組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養鑒定、長(cháng)期隨訪(fǎng)所得的結論及臨床常用的其他確認方法等。

1.3 受試者的選擇。

受試者應包括兩組：一組是用“金標準”確定為有某病的病例組，另一組是經(jīng)“金標準”確定或有臨床證據證實(shí)無(wú)該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性別、不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應包括確定無(wú)該病的患者，及易與本病相混淆疾病的病例。

1.4 同步盲法測試。

經(jīng)“金標準”確定的病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測，將檢測結果與“金標準”判定的結果進(jìn)行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與“金標準”判斷結果符合或差異程度的統計學(xué)指標，再根據這些指標對試驗用體外診斷試劑進(jìn)行評價(jià)。在試驗操作的全過(guò)程和判定試驗結果時(shí)，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證臨床試驗結果真實(shí)可靠的關(guān)鍵。

2.“已有同品種批準上市”產(chǎn)品的臨床試驗

選擇已上市產(chǎn)品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品針對臨床樣本進(jìn)行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品等效。

2.1 對比試劑的選擇。

在采用已上市產(chǎn)品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質(zhì)量較好的產(chǎn)品。同時(shí)應充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽(yáng)性判斷值或參考區間等，以便對試驗結果進(jìn)行科學(xué)的分析。

2.2 受試者的選擇原則同1.3。

2.3 對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用“金標準”或其他合理的方法進(jìn)行復核，以便對臨床試驗結果進(jìn)行分析。如無(wú)需復核，應詳細說(shuō)明理由。

3. 關(guān)于變更申請中涉及的產(chǎn)品臨床試驗方法

根據變更情況可能對產(chǎn)品性能帶來(lái)的影響，采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對比試驗，證明變更后產(chǎn)品與對比試驗產(chǎn)品等效。

4. 關(guān)于進(jìn)口注冊產(chǎn)品臨床試驗方法

對于進(jìn)口注冊產(chǎn)品，由于目標人群種屬和地域的改變，可能影響產(chǎn)品的某些主要技術(shù)指標和有效性。申請人或臨床研究者應考慮不同國家或者地區的流行病學(xué)背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽(yáng)性判斷值或者參考區間等諸多因素，在中國境內進(jìn)行具有針對性的臨床試驗。

（三）臨床試驗樣本量

申請人或臨床研究者應根據產(chǎn)品臨床預期用途以及與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學(xué)要求。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。

罕見(jiàn)病及用于突發(fā)公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說(shuō)明理由，并滿(mǎn)足評價(jià)的需要。

1. 一般要求

1.1 三類(lèi)產(chǎn)品：臨床試驗的總樣本數至少為1000例。

1.2 二類(lèi)產(chǎn)品：臨床試驗的總樣本數至少為200例。

2. 特殊要求

2.1 采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.2 與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關(guān)的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.3 流式細胞儀配套用體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.4 免疫組織化學(xué)抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關(guān)的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，臨床試驗總樣本數至少為1000例；臨床使用多個(gè)指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關(guān)的標志物,臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.5 用于血型檢測相關(guān)的體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為3000例。

2.6 新研制體外診斷試劑產(chǎn)品的臨床試驗樣本量要求同三類(lèi)產(chǎn)品。

2.7 變更事項相關(guān)的臨床試驗:涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類(lèi)型具有可比性的其他樣本類(lèi)型等變更事項，三類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗總樣本數至少為200例,二類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗總樣本數至少為100例,并在至少2家（含2家）臨床試驗機構開(kāi)展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽(yáng)性判斷值或參考區間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

2.8 國家食品藥品監督管理總局制定發(fā)布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參照相應指導原則確定樣本數。

（四）臨床試驗方案簽章要求

由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統計學(xué)負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章。

四、關(guān)于臨床試驗報告的撰寫(xiě)

臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實(shí)施過(guò)程進(jìn)行條理分明的描述，應該包括必要的基礎數據和統計分析方法。

申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下：

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。

1. 封面標題

包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱(chēng)、試驗開(kāi)始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統計學(xué)負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

2. 目錄

列出整個(gè)臨床試驗報告的內容目錄和對應頁(yè)碼。

3. 研究摘要

對臨床試驗情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

4. 試驗研究人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學(xué)負責人、臨床試驗報告的撰寫(xiě)人。

5. 縮略語(yǔ)

臨床試驗報告中所用的縮略語(yǔ)的全稱(chēng)。

（二）正文內容和報告格式

1. 基本內容

1.1 引言。

介紹與臨床試驗產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實(shí)驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內外已批準上市產(chǎn)品的應用現狀等。說(shuō)明申請人和臨床試驗機構間的合作關(guān)系。

1.2 研究目的。

說(shuō)明本臨床試驗所要達到的目的。

1.3 試驗管理。

對試驗管理結構的描述。

管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗室質(zhì)量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。

1.4 試驗設計。

1.4.1 試驗總體設計及方案的描述。

試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀(guān)的方式。試驗進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應詳細敘述。

1.4.2 試驗設計及試驗方法選擇。

試驗設計中應包括以下內容：

（1）樣本量及樣本量確定的依據。

（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。

（3）樣本采集、保存、運輸方法等。

（4）“金標準”或對比試劑的確立。

（5）臨床試驗用所有產(chǎn)品的名稱(chēng)、規格、來(lái)源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。

（6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。

（7）臨床試驗數據的統計分析方法。

（8）試驗過(guò)程中方案的修改。

一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過(guò)程中對方案的任何修改均應說(shuō)明，對更改的時(shí)間、理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案進(jìn)行詳細闡述并論證其對整個(gè)研究結果評價(jià)的影響。

1.5 臨床試驗結果及分析。

1.6 討論和結論。

2. 有關(guān)臨床試驗中特別情況的說(shuō)明

3. 附件

3.1 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及注冊批準情況。

3.2 臨床試驗中的所有試驗數據，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

3.3 主要參考文獻。

3.4 主要研究者簡(jiǎn)歷。

3.5 申請人需要說(shuō)明的其他情況等。

五、名詞解釋

試驗用體外診斷試劑，是指臨床試驗中對其安全性、有效性進(jìn)行確認或者驗證的擬申請注冊的體外診斷試劑。

臨床試驗方案，是指有關(guān)臨床試驗的題目、目的、設計、方法學(xué)、統計學(xué)考慮和組織等文件，通常也包括試驗的背景、理論基礎。

研究者，是指負責在一個(gè)臨床試驗機構中實(shí)施臨床試驗的人，如果在一個(gè)臨床試驗機構中是由一組人員實(shí)施試驗的，則研究者指的是這個(gè)組的負責人，也稱(chēng)主要研究者。

受試者，是指被招募參加臨床試驗的個(gè)人，既可以是臨床試驗中接受試驗用體外診斷試劑檢測的人員，也可以是對照人員。

知情同意，是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項臨床試驗的過(guò)程，必須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為證明文件。

知情同意書(shū)，是指每位受試者表示自愿參加某一試驗的證明性文件。研究者需向受試者說(shuō)明試驗性質(zhì)、試驗目的、可能的受益和風(fēng)險、可供選用的其他診療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務(wù)等，使受試者充分了解后自愿表達其同意參加某項臨床試驗。

倫理委員會(huì )，是指在臨床試驗機構內由醫學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、非醫學(xué)專(zhuān)業(yè)人員組成的獨立機構，其職責是對臨床試驗的科學(xué)性和倫理進(jìn)行審議，具體來(lái)說(shuō)就是對臨床試驗方案進(jìn)行審批，對研究人員資格、設施設備以及知情同意的方法等進(jìn)行審議并提出相關(guān)意見(jiàn)，以保證受試者安全、健康和權益得到充分保護。

標準操作規程，是指為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書(shū)面規程。