生物型股骨柄柄部疲勞性能評價(jià)指導原則（2020年第62號）

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生物型股骨柄柄部疲勞性能評價(jià)指導原則
（2020年第62號）

　　股骨柄是髖關(guān)節假體股骨部件之一，植入股骨髓腔，通過(guò)與股骨頭假體配合連接髖臼部件，起到傳遞人體載荷、實(shí)現下肢運動(dòng)的重要作用。股骨柄疲勞性能決定了股骨柄植入后使用壽命，是評價(jià)股骨柄安全性和有效性的重要方面。生物型股骨柄，即非骨水泥型股骨柄，通過(guò)柄體壓（適）配髓腔組織界面實(shí)現初期穩定，骨組織長(cháng)上/長(cháng)入股骨柄表面實(shí)現遠期固定。生物型股骨柄的臨床風(fēng)險包括產(chǎn)品骨結合效果欠佳或涂層脫落造成的假體固定失敗，最終導致柄部疲勞斷裂。全面評估生物型股骨柄的疲勞性能應是柄理化性能表征、體外疲勞試驗、動(dòng)物實(shí)驗，以及臨床性能綜合評價(jià)的結果。

　　本指導原則僅針對生物型股骨柄柄部疲勞性能進(jìn)行研究和討論。注冊申請人在注冊申報生物型股骨柄產(chǎn)品時(shí)，還應結合相關(guān)指導原則和標準，充分評價(jià)除柄部疲勞性能外其他相關(guān)性能，保證產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控。

　　本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認知水平和現有產(chǎn)品技術(shù)基礎上形成的。因此，相關(guān)人員參考時(shí)應注意其適宜性，密切關(guān)注適用標準及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著(zhù)對產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

　　本指導原則是供注冊申請人和審查人員使用的技術(shù)指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于生物型股骨柄的柄部疲勞性能評價(jià)。本指導原則未涵蓋生物型股骨柄性能的全部?jì)热?，也未涵蓋采用新結構設計和新材料的生物型股骨柄柄部疲勞評價(jià)的全部要求，如增材制造股骨柄。如部分適用本指導原則可以參考相關(guān)內容。

　　二、技術(shù)審查要點(diǎn)

　　股骨柄柄部疲勞性能決策路徑（附錄1）涵蓋了相關(guān)技術(shù)審查要點(diǎn)具體內容，應逐一進(jìn)行闡述和論證。需要注意的是，由于技術(shù)原理（如固定原理）、結構組成（如基體/涂層材料、一體式/組合式）、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝（如涂層工藝）等不同而導致性能指標、適用范圍不同的，應分別進(jìn)行闡述和論證。

　?。ㄒ唬┐_定適用范圍

　　確定產(chǎn)品適用范圍，包括適應證、適用人群、預期使用環(huán)境、禁忌癥、預期與其組合使用的植入器械等。最終確認的產(chǎn)品適用范圍應與股骨柄柄部疲勞性能研究的支持性資料相適應。

　?。ǘ├砘蜋C械性能表征

　　首先，應對股骨柄基體、涂層和柄結構進(jìn)行全面的理化和機械性能表征。通常情況下，相關(guān)測試應在產(chǎn)品本體上進(jìn)行。如因為結構或尺寸等原因無(wú)法在本體上取樣，應在與其同批的毛坯、隨爐附鑄件試樣上制取，并保證后續工藝不會(huì )對理化和機械性能產(chǎn)生不利影響。

　　1.基體理化和機械性能

　　基體可能選用鍛造鈦合金、鑄造鈦合金、鑄造鈷鉻鉬合金、高氮不銹鋼等金屬材料，應表征基體適用的理化和機械性能指標、確定依據和符合標準，可包括以下項目：

　　化學(xué)成分、供應狀態(tài)、力學(xué)性能（抗拉強度、規定非比例延伸強度、延伸率、斷面收縮率）、表面質(zhì)量、顯微組織、內部質(zhì)量、耐腐蝕性能等。如涂層制備工藝對基體的機械性能可能造成不利影響的，還需提供經(jīng)涂層工藝處理后基體的屈服拉伸強度、極限拉伸強度、疲勞極限等。

　　2.涂層理化和機械性能

　　涂層可能選用羥基磷灰石、磷酸鈣、鈦及鈦合金、鈷鉻鉬合金、純鉭等非金屬和金屬材料，經(jīng)過(guò)等離子噴涂、電化學(xué)沉積、鈦絲擴散連接、燒結等工藝在基體表面形成涂層。應表征涂層適用的理化性能和機械性能質(zhì)控指標、確定依據及符合標準?？砂ㄒ韵马椖浚?/p>

　　化學(xué)成分、顆粒尺寸、潔凈度、微量元素、結晶度和結晶相含量、涂層與基體在拉伸應力和剪切應力下最大結合強度和疲勞強度、溶解性能、涂層磨損率等?；w與金屬涂層的成分不同的，可能引起電偶腐蝕，應關(guān)注不同材料界面間存在腐蝕現象和使用電化學(xué)法確定腐蝕電位及腐蝕速率，測定離子析出濃度并進(jìn)行安全性評價(jià)。

　　3.柄結構尺寸

　　應表征生物型股骨柄的結構尺寸和設計依據?？砂韵马椖浚?/p>

　　柄長(cháng)、CT值、柄體橫截面形狀、柄部結構、頸長(cháng)、頸干角、前傾角、肩部結構（肩部開(kāi)槽結構、盲孔等）、錐連接、組配式柄（組配頸、近端袖套、近端部件、遠端部件、鎖緊螺釘）、表面粗糙度（錐連接、涂層或噴砂柄表面），以及涂層厚度、涂層起止位置、涂層多孔結構的孔徑、孔隙率、平均孔隙截距。

　?。ㄈ┍科诜治黾霸囼?/p>

　　1.試驗樣品最差情況的選取

　　股骨柄柄部疲勞試驗應選取最差情形進(jìn)行。股骨柄柄部疲勞試驗最差情況的選擇需要充分考慮股骨柄的基體加工工藝（鍛造、鑄造等）、基體材質(zhì)、涂層工藝（噴涂、燒結等）、結構設計（幾何形狀、尺寸、偏心距、頸部/近端/遠端組配等），以及球頭內錐深度等因素，在所有擬申報型號規格產(chǎn)品中選擇最差情形的產(chǎn)品進(jìn)行試驗，并提供最差情形的確定依據。

　　采用有限元方法選取最差情況時(shí)，可參照《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術(shù)審查指導原則》（國家藥品監督管理局通告2020年第48號）和ASTM F2996標準規定的方法進(jìn)行分析，需提供建模和分析軟件信息、模型幾何尺寸（如股骨柄的幾何形狀、尺寸和股骨頭偏距）、材料屬性、加載方式、邊界條件、網(wǎng)格劃分（單元類(lèi)型、網(wǎng)格密度、網(wǎng)格收斂分析等）、分析結果（對于每個(gè)規格的關(guān)注區域，應提供最大（第一）主應力最大值對應位置處的最大（第一）主應力和von Mises應力）等內容。標準規定了利用有限元分析（FEA）技術(shù)對非組合式金屬髖關(guān)節股骨柄（即僅限于通過(guò)錐連接方式與股骨頭配合的一體式股骨柄）應力與應變分析時(shí)所采用數值模擬方法的要求和注意事項，對于組合式股骨柄需要關(guān)注連接部位的應力分布，考慮組件的鎖合結構、組件的結構設計和尺寸等因素選擇最差情況，明確接觸和約束的設置并分析其合理性。采用有限元分析方法確定最差情況時(shí)，需要特別關(guān)注頸部、安裝孔區域、包埋面和特殊設計的關(guān)鍵區域的應力。

　　當通過(guò)對比有限元分析結果與材料性能（如疲勞極限）分析結果的合理性時(shí)，對于帶涂層股骨柄，由于涂層制備過(guò)程（如燒結涂層）可能導致基體材料性能降低或產(chǎn)生應力集中區域，應當以經(jīng)過(guò)相同涂層制備過(guò)程制得的材料試樣的機械性能（如疲勞極限）數據作為參考，如根據YY/T 0988.13標準中彎曲疲勞試驗方法循環(huán)疲勞極限。此外，可參照ASTM F2996標準規定的應變測量方法測試實(shí)際試驗樣品的應力，比較分析應變測量方法獲得的數據與有限元分析結果的差異性，證明有限元分析結果的可靠性。

　　需要注意的是，如果經(jīng)有限元分析存在多個(gè)相似的最差情形時(shí)，應考慮分別開(kāi)展疲勞試驗。

　　2.柄部疲勞試驗

　　股骨柄的柄部疲勞試驗建議參照YY/T 0809.4-2018標準要求進(jìn)行試驗，應選擇6件試樣作為一組進(jìn)行試驗。根據股骨柄與股骨頭組合的最差情況測量CT值，按照產(chǎn)品CT值的范圍（CT≤120mm、120mm250mm）選取對應的包埋位置、股骨柄傾角（α角度、β角度）、加載載荷（疲勞極限），6個(gè)股骨柄應在規定的疲勞極限載荷下經(jīng)過(guò)5×106次循環(huán)不發(fā)生失效斷裂。

　　對于股骨柄柄部的包埋位置附近存在應力集中區域（如槽、肋、材料或涂層過(guò)渡區域、或者一些表面形貌特征），需要調整包埋位置使得柄部應力集中區域高于包埋位置。對于翻修型股骨柄，臨床使用中可能用于近端支撐存在嚴重骨缺損的情況，推薦采用額外的試驗，使得股骨柄包埋位置與球頭球心之間的距離與生產(chǎn)商推薦的股骨柄預期治療的近端骨缺損最嚴重的情況一致。

　　試樣球頭和加載裝置之間的摩擦力矩對試驗結果有顯著(zhù)的影響，加載裝置應保持載荷通過(guò)試樣球頭球心并與試驗機的軸線(xiàn)方向一致，使用低摩擦力的機械裝置使得與試驗機軸線(xiàn)不一致的力最小化。

　　對于股骨柄不能滿(mǎn)足YY/T 0809.4-2018標準疲勞極限載荷要求的情況，注冊申請人需要在不同的載荷水平下建立載荷-周期曲線(xiàn)，并確定5×106次循環(huán)次數的疲勞極限，6個(gè)股骨柄應在規定的疲勞極限載荷下經(jīng)過(guò)5×106次循環(huán)不發(fā)生失效斷裂，并提供股骨柄疲勞極限可接受的相應支持性研究資料。

　　對于組合式股骨柄，應在37℃±1℃的生理鹽水（0.9g/L）中進(jìn)行疲勞試驗，使得包埋平面以上的組合部位在整個(gè)試驗過(guò)程中均覆蓋于試驗液中，試驗的頻率要求小于或等于5Hz。組合式股骨柄可進(jìn)行額外試驗，用于評價(jià)組合部位的疲勞性能，例如，對于近端組合式股骨柄，可參照ASTM F2580標準評價(jià)股骨柄干骺端填充區域組合連接結構的疲勞性能。

　　除上述試驗方法外，鼓勵探索模擬體內生物力學(xué)環(huán)境，科學(xué)合理且經(jīng)過(guò)論證的試驗方法進(jìn)行評價(jià)。

　?。ㄋ模﹦?dòng)物實(shí)驗

　　如果不能通過(guò)涂層的材料性能表征、形貌及體視學(xué)數據（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機械性能評價(jià)（涂層與基體結合強度等）、涂層穩定性及耐腐蝕性能評價(jià)、生物相容性評價(jià)等研究證明其與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的涂層具有等同性，則需通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗來(lái)評估多孔涂層的骨結合效果和涂層的穩定性。

　　動(dòng)物實(shí)驗應結合產(chǎn)品的植入部位及骨質(zhì)條件、骨長(cháng)上/長(cháng)入時(shí)間等確定動(dòng)物模型、實(shí)驗分組、對照品、觀(guān)察周期、觀(guān)察指標等。通過(guò)包括大體評價(jià)、組織生物化學(xué)、形態(tài)學(xué)、影像學(xué)分析以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的新生骨的數量和質(zhì)量（如骨結合力）進(jìn)行綜合分析、評估。

　?。ㄎ澹┡R床數據分析

　　對于CT值在120-250mm之間，但不符合YY/T 0809.4-2018中規定的2300N疲勞極限的股骨柄，可考慮使用長(cháng)期和大量臨床安全使用數據支持產(chǎn)品疲勞性能評估，注冊申請人可根據實(shí)際情況，選擇申報產(chǎn)品和/或同品種產(chǎn)品的臨床數據。如使用同品種產(chǎn)品臨床數據，申報產(chǎn)品應與具有類(lèi)似設計和材料、在長(cháng)期和大量臨床使用中疲勞性能表現良好（如YY/T 0809.4-2018試驗方法中的高應力區域的斷裂情況）的同品種產(chǎn)品相比，不低于其疲勞強度。

　　臨床數據可包括相關(guān)的投訴和不良事件數據，如柄部疲勞失效相關(guān)的投訴及不良事件的總數和具體分類(lèi)數量、原因歸類(lèi)、與申報產(chǎn)品關(guān)聯(lián)性。對于嚴重不良事件，應以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式和結局等具體信息。對于申報產(chǎn)品，還需提供各型號的累積銷(xiāo)售量、不良事件數量、召回數量，計算不良事件發(fā)生率和召回率。

　　股骨柄自身疲勞力學(xué)性能是影響其植入體內疲勞表現的重要因素，除此之外，生物型股骨柄初始穩定和長(cháng)期固定等因素也可能導致股骨柄疲勞失效，其相關(guān)的臨床數據對于間接預測股骨柄體內疲勞表現具有一定的作用。臨床數據可包括生物型股骨柄初始穩定和長(cháng)期固定相關(guān)的不良事件數據，如松動(dòng)、涂層脫落、涂層顆粒遷移等。也可包括影像學(xué)評價(jià)資料。例如，股骨側骨長(cháng)入按照Gruen分區描述。股骨柄假體初始固定質(zhì)量按照Mulliken標準，即假體在正側位X射線(xiàn)片上分別獲得80%和70%以上壓配和（或）填充率為優(yōu)良。股骨柄生物學(xué)固定按照Engh標準分為：①骨性固定：多孔區新骨形成，無(wú)X射線(xiàn)透亮帶或硬化帶；②纖維性穩定：X射線(xiàn)有某些不穩表現，但臨床無(wú)不穩癥狀；③松動(dòng)：假體呈進(jìn)行性下沉和內翻表現，伴廣泛硬化帶和X射線(xiàn)透亮帶。對臨床翻修取出的股骨柄進(jìn)行分析也可以提供生物固定有效性的支持性資料。鼓勵按照GB/T 25440相關(guān)標準對臨床中的生物型股骨柄取出物進(jìn)行分析，評價(jià)骨長(cháng)上/長(cháng)入效果。

　　三、編寫(xiě)單位

　　本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。

　　附錄：1.生物型股骨柄柄部疲勞性能評價(jià)決策路徑
　　　　　2.生物型股骨柄柄部疲勞試驗最差情況選擇的影響因素
　　　　　3.參考文獻

　　附錄1

生物型股骨柄柄部疲勞性能評價(jià)決策路徑

　　附錄2

生物型股骨柄柄部疲勞試驗最差情況選擇的影響因素

圖1股骨柄柄部受力分析

　　本部分內容旨在通過(guò)簡(jiǎn)化的力學(xué)分析，描述股骨柄柄部疲勞試驗最差情況選擇時(shí)需要考慮的因素，由于橫截面的幾何形狀和位置、股骨柄柄部錐度等因素對理論分析中所引用公式計算結果具有很大影響，該理論分析僅用于討論各個(gè)影響因素對分析結果可能產(chǎn)生的影響。股骨柄柄部疲勞試驗的最差情況選擇時(shí)，需考慮不同球頭內錐深度、股骨柄頸部長(cháng)度和頸干角度對CT測量值和包埋位置的影響，也應考慮股骨柄遠端軸線(xiàn)的確定、股骨柄的設計和尺寸、股骨柄在包埋介質(zhì)中的傾角和試驗包埋位置的確定。例如對于120mm＜CT≤250mm的非解剖型股骨柄，按照YY/T 0809.4-2018中的方法對股骨柄進(jìn)行固定和加載，如圖1所示。對股骨柄施加的載荷F通過(guò)球頭球心垂直向下，可以分解為股骨柄的頸部軸線(xiàn)和遠端軸線(xiàn)平面（y-z平面）內的投影載荷Fyz（Fcosβ）和垂直于y-z平面的載荷Fx（Fsinβ）。在y-z平面內，載荷Fyz可進(jìn)一步分解為垂直于股骨柄遠端軸線(xiàn)的載荷Fy（Fcosβsinα）和平行于軸線(xiàn)的載荷Fz（Fcosβcosα）。對于截面A-A，載荷Fz產(chǎn)生軸向壓應力和純彎曲彎矩Mx（Fcosβcosα×d1），載荷Fy產(chǎn)生純彎曲彎矩Mx（Fcosβsinα×d2），載荷Fx產(chǎn)生純彎曲彎矩My（Fsinβ×d2）和扭矩T（Fsinβ×d1）。

　　截面A-A中任意一點(diǎn)的軸向應力為

　　其中，A為截面面積、Ix、Iy為截面慣性矩（，）。由于Mx和My在截面A-A中任意一點(diǎn)的剪切應力公式與截面幾何形狀有關(guān)，以矩形截面為例，剪切應力為，，其中，Qx、Qy為矩形截面的截面面積的一次矩（，）。扭矩T在截面A-A中任意一點(diǎn)的剪切應力公式與截面幾何形狀有關(guān)，以圓形截面為例，剪切應力為，，其中，J為圓形截面的極慣性矩（）。根據上述軸向應力和剪切應力，截面A-A上的Von Mises應力可以表示為

　　基于上述理論分析，最大等效應力主要受包埋位置股骨柄的截面面積（A）、截面慣性矩（Ix和Iy）、截面面積的一次矩（Qx和Qy）、極慣性矩（J）、偏心距（決定d1和d2）影響。股骨柄的截面面積、截面慣性矩、截面面積的一次矩、極慣性矩由截面幾何形狀和尺寸決定，因此，在最差情況選擇時(shí)，需結合股骨柄的遠端幾何設計特征，考慮不同截面幾何形狀（如圓形、矩形等）和尺寸，關(guān)注股骨柄包埋截面前外側、后內側位置的應力水平。偏心距由股骨柄的頸干角度、頸部長(cháng)度和球頭的內錐深度等因素決定，偏心距的改變會(huì )導致彎矩和扭矩的改變。此外，由于包埋高度固定（D=80mm），上述因素會(huì )影響股骨柄的包埋位置截面幾何尺寸，減小頸干角度（頸部長(cháng)度和球頭的內錐深度一定時(shí)）或減小頸部長(cháng)度和球頭的內錐深度（頸干角度一定時(shí)），都會(huì )導致包埋位置截面下移，截面幾何尺寸可能會(huì )減小，從而導致應力水平增加。

　　附錄3

參考文獻

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　　2.《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則第一部分：決策原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第18號）

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　　10. YY0117.2-2005 外科植入物骨關(guān)節假體鍛、鑄件ZTi6Al4V鈦合金鑄件

　　11. YY 0117.3-2005 外科植入物骨關(guān)節假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件YY/T 0988.1-2016外科植入物涂層第1部分鈷-28鉻-6鉬粉末

　　12. YY/T 0988.2-2016 外科植入物涂層第2部分鈦及鈦-6鋁-4釩合金粉末

　　13. YY/T 0988.11-2016 外科植入物涂層第11部分磷酸鈣涂層和金屬涂層拉伸試驗方法

　　14. YY/T 0988.12-2016 外科植入物涂層第12部分磷酸鈣涂層和金屬涂層剪切試驗方法

　　15. YY/T 0988.13-2016 外科植入物涂層第13部分磷酸鈣、金屬和磷酸鈣金屬復合涂層剪切和彎曲疲勞試驗方法

　　16. YY/T 0988.14-2016 外科植入物涂層第14部分多孔涂層體視學(xué)評價(jià)方法

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　　18. ASTM F2996-13 非組合式金屬髖關(guān)節股骨柄有限元分析標準方法

　　19. ASTM F2580-09近端固定股骨假體模塊連接評價(jià)測試方法

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