腹腔內窺鏡手術(shù)系統注冊審查指導原則第2部分：動(dòng)物試驗決策判定和要求（2024年第12號）

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腹腔內窺鏡手術(shù)系統注冊審查指導原則第2
部分：動(dòng)物試驗決策判定和要求

本指導原則旨在為技術(shù)審評部門(mén)審評腹腔內窺鏡手術(shù)系統（也稱(chēng)手術(shù)系統）申報資料提供參考，同時(shí)也用于指導注冊申請人對申報資料的準備及撰寫(xiě)。

本指導原則是供注冊申請人和審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于多孔腹腔內窺鏡手術(shù)系統的動(dòng)物試驗設計與實(shí)施，旨在指導注冊申請人科學(xué)地開(kāi)展手術(shù)系統動(dòng)物試驗研究，不適用于在非活體動(dòng)物、離體組織或器官上進(jìn)行的研究。

二、決策開(kāi)展動(dòng)物試驗的原則

注冊申請人決策利用動(dòng)物試驗開(kāi)展內窺鏡手術(shù)系統的安全性、有效性、可操控性評價(jià)時(shí)，可參考《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》（2021年修訂版）的要求。

在申報產(chǎn)品的設計開(kāi)發(fā)階段，注冊申請人應當對內窺鏡手術(shù)系統開(kāi)展實(shí)驗室研究風(fēng)險評估，且經(jīng)過(guò)適當的風(fēng)險評估后，再決策開(kāi)展動(dòng)物試驗。對于風(fēng)險評估后決策需要開(kāi)展動(dòng)物試驗的情況，若需要開(kāi)展臨床試驗，動(dòng)物試驗應在臨床試驗前完成。

該類(lèi)產(chǎn)品的結構組成通常包括醫生控制臺、患者手術(shù)平臺、影像處理平臺及配套使用的手術(shù)器械等。需要根據申報產(chǎn)品的實(shí)際情況，整體考量試驗目的后開(kāi)展動(dòng)物試驗。決策需要開(kāi)展動(dòng)物試驗用于評估手術(shù)系統安全性、有效性、可操控性的研究至少包括以下情形：

（一）無(wú)前代產(chǎn)品首次注冊的手術(shù)系統。

（二）已獲注冊證書(shū)的手術(shù)系統的變更注冊，及產(chǎn)品迭代的首次注冊的手術(shù)系統。

1.產(chǎn)品結構組成不發(fā)生變化，適用范圍中增加新的臨床術(shù)式應用于不同的組織類(lèi)型/解剖結構，如在泌尿外科手術(shù)的基礎上增加普外科/婦科/胸外科手術(shù)等。

2.產(chǎn)品結構組成新增手術(shù)器械，且工作原理、手術(shù)操作（例：吻合與剪切）與原手術(shù)器械相比差異較大，此差異引入了新的安全性風(fēng)險，如原結構組成中配套使用的手術(shù)器械為無(wú)源手術(shù)器械，變更注冊新增配套使用的高頻手術(shù)器械/吻合器/超聲刀等。

3.患者手術(shù)平臺機械臂數量發(fā)生變化，應開(kāi)展動(dòng)物試驗評價(jià)變更后的安全性和有效性。

4.適用范圍中新增非手術(shù)操作系統的功能且無(wú)法通過(guò)實(shí)驗室研究來(lái)驗證安全性和有效性，如通過(guò)更換成像組件/軟件升級增加手術(shù)系統的熒光成像功能。

5.已有手術(shù)器械適用范圍發(fā)生變化，如新增超聲刀與原型號相比閉合血管尺寸發(fā)生變化，應評價(jià)該器械在相兼容的原手術(shù)系統工作平臺上的安全性和有效性，至少包括實(shí)際閉合效果、可處理血管尺寸、術(shù)后愈合、術(shù)中出血、不良事件（應著(zhù)重關(guān)注側向熱損傷和術(shù)后出血）等。

6.通過(guò)升級手術(shù)系統主機的軟件/機械功能改變了操控性能的設計，如主從端的腕部結構、傳動(dòng)方式發(fā)生設計變更，增加力反饋功能等，可能會(huì )影響手術(shù)系統的安全性和有效性，應單獨評價(jià)器械的匹配性和可操控性，如外科操作的手術(shù)效果。

（三）其他產(chǎn)品設計變更導致有效性、安全性、可操控性發(fā)生變化。

三、動(dòng)物試驗研究方案設計

動(dòng)物試驗的研究?jì)热菁敖Y果可以為臨床試驗方案提供依據，預測在臨床試驗中可能出現的不良事件，降低受試者和使用者承擔的風(fēng)險；同時(shí)還可作為手術(shù)系統臨床評價(jià)的支持性資料。注冊申請人在決定利用動(dòng)物試驗開(kāi)展手術(shù)系統的安全性、有效性評價(jià)時(shí)，可參考《醫療器械動(dòng)物試驗研究技術(shù)審查指導原則第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》的要求設計研究方案。

手術(shù)系統的動(dòng)物試驗設計應從安全性、有效性、可操控性等角度考慮明確試驗目的、類(lèi)型、方法、評價(jià)指標、手術(shù)過(guò)程、試驗結果及結論分析等，并形成完整的研究方案。

建議具有手術(shù)系統臨床操作經(jīng)驗的外科醫生主導手術(shù)，且在獸醫協(xié)助下完成，以減少因手術(shù)系統操作經(jīng)驗不足帶來(lái)的試驗結果偏倚；且建議在正式試驗之前設置培訓課程（如試驗動(dòng)物的福利倫理審查和監管法規和標準要求，包括動(dòng)物保定、麻醉及鎮痛、手術(shù)操作、仁慈終點(diǎn)、術(shù)后護理、安樂(lè )死技術(shù)、解剖要點(diǎn)、操控臺控制方式、用戶(hù)界面介紹、穿刺孔安排、縫合打結訓練、術(shù)中操作注意事項、意外處置技術(shù)等）。建議設計預試驗并完成可行性研究后開(kāi)展正式試驗。

（一）動(dòng)物種屬及術(shù)式的選擇

注冊申請人應當根據申報產(chǎn)品的適用范圍，充分考慮試驗的典型性，明確動(dòng)物種屬（豬、犬等）的選擇比較醫學(xué)依據?？蓞⒖紘倚l健委發(fā)布的診療技術(shù)臨床應用管理系列規范，從手術(shù)難度分級、基本操作、目標組織類(lèi)型、申報的手術(shù)器械等因素確定典型術(shù)式，例：

通過(guò)實(shí)施豬全子宮切除術(shù)及雙側附件切除術(shù)代表婦科手術(shù)；通過(guò)實(shí)施豬一側腎臟部分或全部切除術(shù)代表上尿路外科手術(shù)；犬前列腺切除術(shù)代表下尿路外科手術(shù)；通過(guò)實(shí)施豬直腸及遠端胃切除術(shù)代表胃腸外科手術(shù)；通過(guò)實(shí)施豬的肝部分切除（包含膽囊切除）代表肝膽外科手術(shù)；通過(guò)實(shí)施豬一側的肺葉/肺段切除代表胸外科手術(shù)。以胃腸外科和肝膽外科的手術(shù)代表普外科手術(shù)。申請人可參照上述典型術(shù)式開(kāi)展動(dòng)物試驗，若采取其他術(shù)式，需論證其合理性。

動(dòng)物試驗應盡可能涵蓋所有外科基本操作，通常包括：抓持、切開(kāi)、分離、牽拉、剝離、止血、結扎、縫合、剪切、血管閉合、空腔臟器吻合、組織的凝閉等。評價(jià)的動(dòng)物組織（若有）至少涵蓋：系膜、網(wǎng)膜、韌帶、肌肉、筋膜、脂肪結締組織、血管、淋巴管（結）、實(shí)質(zhì)臟器（代表術(shù)式）、空腔臟器（消化道、泌尿道、生殖道）等，組織類(lèi)型應根據申報產(chǎn)品擬申報的適用范圍選擇。

（二）方案設計

可設對照組，注冊申請人可以選擇已上市手術(shù)系統或選擇腹腔內窺鏡操作下的術(shù)式進(jìn)行比對。若選擇已上市手術(shù)系統作為對照組，兩組配套使用的操作器械的工作原理、作用機理應當相同/相似，且涵蓋申報產(chǎn)品結構組成中的手術(shù)器械。若采用平行對照研究，兩組間除研究器械外的其他試驗條件應保持相同，如其他手術(shù)器械、試驗材料及耗材、試驗藥品、術(shù)前準備、術(shù)中監測、手術(shù)操作過(guò)程、術(shù)后護理及處理等。如，試驗組及對照組應同時(shí)使用能量類(lèi)/非能量類(lèi)手術(shù)器械；鈦夾數量及位置應大致相同等。

若不設對照組，可適當增加每種代表術(shù)式的數量。應明確安全性、有效性等評價(jià)指標的確定依據，可以是已有的公開(kāi)發(fā)表的文獻、經(jīng)驗數據等。

應描述實(shí)驗動(dòng)物種屬、級別（或質(zhì)量描述）、性別、年齡、體重、來(lái)源，飼養及處理方式。動(dòng)物數量可按照試驗設計需求自行設定，應明確數量的確定理由或依據、分組原則，如選擇的動(dòng)物模型對于產(chǎn)品應用于人體的安全性及有效性分析具有局限性，應對研究結果的影響進(jìn)行詳細說(shuō)明。

若產(chǎn)品結構組成包含能量類(lèi)手術(shù)器械，動(dòng)物試驗應能觀(guān)察到產(chǎn)品作用于動(dòng)物之前、之后不同時(shí)間點(diǎn)的組織狀態(tài)，研究中選擇的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應有合理依據。由于動(dòng)物模型和人體之間組織損傷與愈合應答存在差異以及不同手術(shù)器械能量參數設置存在差異性，因此應合理評估安全性、有效性的最終觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，應充分考慮評估術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的組織狀態(tài)。

評估試驗過(guò)程應滿(mǎn)足動(dòng)物試驗方法學(xué)的需要，若試驗組與對照組設備的工作原理相同/相似，評估標準及觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應統一。

試驗之前應對操作人員進(jìn)行充分的培訓，使其充分了解配套使用的手術(shù)器械各工作模式（設置參數）的選擇原則，在試驗時(shí)，由操作者針對靶器官/組織情況選取適當的工作模式（設置參數）。應對病理評價(jià)/閱片者設盲，病理學(xué)評價(jià)的人員應具有相應的資質(zhì)。試驗組和對照組（若有）試驗應由相同操作者進(jìn)行，且操作者應當進(jìn)行充分培訓。

動(dòng)物試驗設計，原則上在同一只動(dòng)物只能完成一種手術(shù)方式，若需實(shí)施多個(gè)臟器切除術(shù)，應說(shuō)明多個(gè)臟器切除術(shù)的場(chǎng)景與依據，避免對同一只動(dòng)物重復實(shí)施手術(shù)，造成累積性的或過(guò)度性的傷害，且動(dòng)物試驗應滿(mǎn)足典型術(shù)式的完整性、合理性。

（三）手術(shù)操作系統的評價(jià)

通常應包含安全性、有效性、可操控性等評價(jià)指標。

1. 安全性，試驗研究中建議盡可能對相關(guān)的不良事件進(jìn)行觀(guān)察，并統計發(fā)生率，評價(jià)綜合并發(fā)癥。至少包括：在模擬臨床操作常規條件和術(shù)者操作習慣的情況下進(jìn)行手術(shù)的能力；是否因產(chǎn)品功能失效對非靶組織、非靶器官造成損傷；是否因產(chǎn)品功能失效對靶組織、靶器官造成非預期的額外損傷；是否引起血管損傷導致嚴重出血、組織修補；是否引起嚴重大出血危及生命；生存期內（3-4周）生命體征、實(shí)驗室檢查、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況，如術(shù)后大出血、吻合口瘺、腹腔感染、膽漏和尿漏等；手術(shù)操作系統及手術(shù)器械故障發(fā)生情況。如果安全性評價(jià)指標與本導則不同，應當給出設定依據并評估能否滿(mǎn)足安全性觀(guān)察終點(diǎn)。

手術(shù)中安全性評價(jià)應注意觀(guān)察各種與安全性相關(guān)的問(wèn)題或突發(fā)事件，應包含但不限于以下內容：器械彎折或斷裂、閉合不嚴、絕緣層破裂、器械移動(dòng)旋轉偏擺失效、主從控制系統異常斷開(kāi)、能量平臺激發(fā)失效、內窺鏡系統顯示故障、機械臂互相碰撞，以及動(dòng)物在術(shù)中發(fā)生的一系列非正常理化及生命體征監測的變化：如、氣體栓塞、氣胸、二氧化碳蓄積、低血壓、呼吸衰竭、手術(shù)入路的擠壓傷等組織器官的非預期損傷。

2. 有效性，應設計主要評價(jià)指標和次要評價(jià)指標。

主要評價(jià)指標可為動(dòng)物存活狀態(tài)下順利完成試驗目的的比例。順利完成全部方案設計中的手術(shù)操作且術(shù)后動(dòng)物存活至術(shù)后恢復觀(guān)察期結束視為手術(shù)成功。未順利完成原手術(shù)方案設計中手術(shù)操作系統完成的全部操作，術(shù)中因大出血、器械故障、系統故障等意外情況中轉成腔鏡手術(shù)或開(kāi)腹手術(shù)，或發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥如遲發(fā)性出血、臟器破裂、嚴重感染危及動(dòng)物存活或者死亡，視為手術(shù)失敗。

次要評價(jià)指標至少包括：成像質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、系統失效發(fā)生次數等。

手術(shù)操作系統成像質(zhì)量的評價(jià)可參考《醫用內窺鏡臨床評價(jià)體系專(zhuān)家共識》中的評價(jià)指標設定，此外還應對3D成像性能（若有）、熒光成像能力（若有）進(jìn)行驗證。

3. 可操控性的評價(jià)可采用主觀(guān)評價(jià)，但指標應量化且具備實(shí)操性、適用性。至少應包括：

（1）醫生及患者手術(shù)平臺的人體工程學(xué)設計性能，可參考YY/T 1474、YY/T 9706.106 、FDA指南Applying Human Factors and Usability Engineering to Medical Devices制訂?？赏ㄟ^(guò)操作者的表面肌電圖收集，客觀(guān)評價(jià)軀體工作負荷；并結合心理工作負荷量表主觀(guān)評價(jià)。

（2）手術(shù)操作系統性能：包括主從操作、機械臂運動(dòng)、用戶(hù)接口易用特性、各手術(shù)器械與手術(shù)操作系統聯(lián)合使用性能、控制平臺與影像處理平臺的圖像移動(dòng)一致性、器械移動(dòng)的平順性和夾持的穩定性等。

4.手術(shù)器械的評價(jià)

與手術(shù)操作系統配合使用的手術(shù)器械通常應評價(jià)可用性，還應評價(jià)能量類(lèi)手術(shù)器械的安全性、有效性。應通過(guò)開(kāi)展典型術(shù)式的全部基本操作驗證手術(shù)器械的靈活性。

可操控性的評價(jià)應當側重于驗證手術(shù)操作系統對手術(shù)器械控制。除典型術(shù)式的全部基本操作外，還應根據各自由度的圖示評價(jià)手術(shù)器械實(shí)現的自由度數量、各自由度的運動(dòng)方向、運動(dòng)范圍等是否能滿(mǎn)足預期臨床需求。

能量類(lèi)手術(shù)器械的評價(jià)可通過(guò)動(dòng)物試驗開(kāi)展量效關(guān)系和熱損傷的研究?？蓞⒖枷嚓P(guān)專(zhuān)用指導原則對動(dòng)物試驗的要求，如《超聲軟組織手術(shù)設備注冊技術(shù)審查指導原則》(2023年修訂版）《高頻手術(shù)設備注冊技術(shù)審查指導原則》（2023年修訂版）《腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》《手術(shù)電極產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》等。

手術(shù)器械的評價(jià)可通過(guò)分析評估后選取典型型號進(jìn)行驗證。例1，確定典型術(shù)式后，同一非能量類(lèi)的手術(shù)器械有多個(gè)不同的設計，可選擇結構最復雜、自由度最多、末端執行器位姿空間（角度、距離）最大的型號作為最不利情況進(jìn)行動(dòng)物試驗。例2，已獲證的手術(shù)系統，若產(chǎn)品結構組成新增能量類(lèi)手術(shù)器械的型號且工作原理、作用機理與原型號相同/相似，可選擇典型型號驗證。如新增雙極鉗型號與原型號相比頭端部尺寸變化，可單獨評價(jià)頭端部大小/形狀/輪廓、抓持力、開(kāi)口角度、運動(dòng)范圍等。

5.試驗結果及結論

應對手術(shù)操作系統及手術(shù)器械的試驗結果進(jìn)行整體評價(jià)并提供完整的研究報告。應包含各組生存期內各評價(jià)指標的試驗結果及其分析，試驗組及對照組設備偏差、管理偏差，評價(jià)偏差對試驗結果的影響等。熱損傷報告應提供高質(zhì)量的彩色圖像，并應清楚標明損傷區域邊緣及測量方法。應分析結果匯總結論，并評價(jià)可操控性、安全性、有效性。

四、試驗報告

動(dòng)物試驗報告應包括但不限于以下內容：動(dòng)物模型選擇依據、試驗的質(zhì)量保證聲明及相關(guān)證明資料、試驗目的、試驗計劃、試驗材料、試驗組及對照組（若有）情況、其他試驗用設備和機器及藥品情況、試驗結果及分析與結論。

試驗計劃中應詳述樣本量或動(dòng)物的數量及分組，評價(jià)指標及評價(jià)標準。應對試驗環(huán)境、試驗步驟進(jìn)行描述，明確試驗組準備、動(dòng)物準備、手術(shù)方法、手術(shù)部位、術(shù)前準備等。應對手術(shù)過(guò)程進(jìn)行詳細描述。

試驗結果描述應清晰，結論應明確。如，完成了***手術(shù)，未發(fā)生與器械相關(guān)的不良事件；這些結果顯示，采用***手術(shù)系統可以安全有效地完成***手術(shù)。

注冊申請人應當保證手術(shù)系統動(dòng)物試驗數據的真實(shí)性和科學(xué)性負責，實(shí)施與質(zhì)量保證的具體要求應當符合《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》中的要求。

五、參考文獻

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