【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程等效應用探討

環(huán)氧乙烷滅菌一直以來(lái)都是無(wú)菌醫療器械較為有效的滅菌方式，也是無(wú)菌醫療器械生產(chǎn)中至關(guān)重要的一個(gè)工藝過(guò)程。環(huán)氧乙烷滅菌可在低溫環(huán)境下（例如55°C±10°C）進(jìn)行滅菌，廣泛應用于多數不耐高溫、不耐濕的包裝材料和醫用高分子醫療器械滅菌?？谡值娜蹏妼咏?jīng)過(guò)駐極處理而帶靜電，具有粒子吸附作用。常用的輻照滅菌會(huì )破壞熔噴層的電荷結構，影響口罩的細菌過(guò)濾效率和顆粒過(guò)濾效率，而環(huán)氧乙烷滅菌并無(wú)此影響，在口罩滅菌中具有重要性和不可替代性^[1]。

滅菌過(guò)程是無(wú)菌醫療器械生產(chǎn)中的一個(gè)特殊過(guò)程，過(guò)程確認可以證明這一過(guò)程能夠持續且有效地生產(chǎn)出符合無(wú)菌保證水平要求的產(chǎn)品。由于滅菌設備之間存在差異，滅菌效果可能不同。因此，即使對于完全一致的滅菌過(guò)程，在不同滅菌設備上運行時(shí)，仍需要分別進(jìn)行滅菌確認^[2]。在日常生產(chǎn)中，單一柜體滅菌通常不能滿(mǎn)足口罩的產(chǎn)能需求，而如果要用多臺滅菌柜同時(shí)滅菌，需要多次驗證工作，周期時(shí)間過(guò)長(cháng)，不具有時(shí)效性。在應對緊急市場(chǎng)需求時(shí)，一方面要保證一次性使用醫用外科口罩產(chǎn)能充足，另一方面又要保證其滅菌后的無(wú)菌保證水平。為了減少在其他滅菌設備中驗證所需時(shí)間，本文依據YY/T 1268-2015 《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過(guò)程等效》，采用過(guò)程等效驗證的方式來(lái)實(shí)現。

1.材料與方法

1.1一般材料

研究起止時(shí)間：2020年12月~2022年6月。滅菌設備為同一生產(chǎn)廠(chǎng)家，表1為本次確認所用的滅菌設備信息。滅 菌 劑 選 用 環(huán) 氧 乙 烷 混 合 氣 體， 質(zhì) 量 比 EO:CO₂=30%:70%。滅菌確認微生物評估中滅菌負載產(chǎn)品為一次性醫用外科口罩（生產(chǎn)廠(chǎng)家：天津市遠東醫材有限公司），微生物指示劑（Microbial Indicator，BI）采用枯草芽孢桿菌ATCC9372（D值3.0min，芽孢含量2.0×106cfu/unit）。將BI放入尺寸100mm×85mm，厚0.1mm的高密度全塑袋中密封，制成外部挑戰裝置（External Challenge Device，PCD）^[3]。

1.2方法

選擇已經(jīng)按照GB 18279.1-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌　環(huán)氧乙烷　第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求》完成了安裝確認和運行確認的3#滅菌設備和4#滅菌設備。按照YY/T 1268-2015 《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過(guò)程等效》中5.3過(guò)程等效確定。從設計和工程評估、過(guò)程分析和評估、微生物評估三個(gè)方面進(jìn)行分析，評估經(jīng)4#滅菌設備確認的滅菌參數是否可以等效到3#滅菌設備^[4]。在過(guò)程分析和評估中，在3#滅菌設備空載狀態(tài)下，分別進(jìn)行各點(diǎn)位升溫速率和溫度分布測試分析。在滅菌設備空間中均勻放置溫度記錄儀，測溫點(diǎn)位和設備冷點(diǎn)點(diǎn)位如圖1所示（圖中圈出點(diǎn)位為冷點(diǎn)）。

在微生物評估中，在3#滅菌設備中滅菌負載產(chǎn)品滿(mǎn)載狀態(tài)下，按照圖2進(jìn)行PCD擺放，采用表2中4#滅菌設備同樣的滅菌參數進(jìn)行滅菌。滅菌后對PCD中的BI進(jìn)行無(wú)菌檢測。

2.結果與分析

2.1設計和工程評估

2.1.1滅菌設備基本參數

所用的3#與4#環(huán)氧乙烷滅菌設備均為同一廠(chǎng)家制造，標稱(chēng)容積不同，表3是兩臺滅菌設備基本工程參數。兩臺設備的截面尺寸，高度相差500mm，寬度一致，截面尺寸基本相似，長(cháng)度是容積的變量，均采用六面體水循環(huán)加熱。兩臺設備均采用單排托盤(pán)裝載方式，在對滅菌產(chǎn)品加熱方式上（輻射、傳導、對流）從中心點(diǎn)到加熱面的最短距離是675mm，最大距離是750~1000mm，距離相差不大。

2.1.2真空系統

空載時(shí)理論排空時(shí)間是評估不同容積滅菌設備配置真空泵大小的依據，此參數直接影響抽真空的速率。表4中，按照真空泵的排量和滅菌設備的容積計算在相同壓力下理論空載排空時(shí)間為4.3min和5.6min，兩臺設備的真空系統相差不大，在可接受范圍內。

2.1.3加熱系統

滅菌設備柜內滅菌產(chǎn)品加熱和環(huán)氧乙烷氣化器加熱均由加熱水箱提供熱量，滅菌設備采用六面體保溫設計，保溫效果良好，循環(huán)水溫度一般在50°C~55°C。表5中，兩臺設備單位容積加熱功率在2~3kW/m3，單位容積加熱功率2kW/m3足以滿(mǎn)足柜內產(chǎn)品加熱和環(huán)氧乙烷氣化器加熱的要求，兩臺設備加熱控制均采用PID調節方式和自動(dòng)控制系統，可以認為基本等同。

2.1.4滅菌劑注入和空氣導入系統

分別對兩臺滅菌設備的滅菌劑注入管路、滅菌劑注入點(diǎn)位進(jìn)行對比，系統配置信息詳見(jiàn)表6。兩臺設備的滅菌劑注入管路均采用Φ8mm紫銅管，能夠保證高壓液態(tài)混合氣體的流量基本穩定且充分氣化、經(jīng)過(guò)氣化器后為直徑DN16的不銹鋼管。兩臺設備滅菌劑加注口間距在1440~1950mm，每個(gè)滅菌劑加注口所覆蓋的空間相差不大，則滅菌劑進(jìn)入產(chǎn)品的分布路徑基本一致。滅菌劑注入、空氣導入的點(diǎn)位數量和管道直徑均按不同容積進(jìn)行匹配，每個(gè)加注口的間距及所覆蓋的范圍和導入空氣點(diǎn)位的速率也比較接近。

2.2過(guò)程分析和評估

對兩臺滅菌設備的升溫速率、真空速率、滅菌劑注入速率三個(gè)過(guò)程參數進(jìn)行過(guò)程分析和評估。

2.2.1升溫速率分析

滅菌設備空載狀態(tài)平均升溫速率數據見(jiàn)表7，滅菌設備冷點(diǎn)升溫速率見(jiàn)表8，3#滅菌設備平均升溫速率和冷點(diǎn)升溫速率均高于4#滅菌設備。從產(chǎn)品進(jìn)入設備到暴露的過(guò)程中，3#可以使產(chǎn)品升溫速率更高，更容易滅菌。

2.2.2真空速率分析

通過(guò)表9可以看出兩臺滅菌設備的真空速率基本相同。滅菌過(guò)程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響非常大，預真空的大小決定殘留空氣的多少，而殘留空氣可直接影響環(huán)氧乙烷氣體、熱量、濕氣到達被滅菌物品的深層和腔體內部，從而影響產(chǎn)品暴露階段的初始狀態(tài)。此外，真空速率過(guò)快可能造成對被滅菌產(chǎn)品及其包裝的破壞^[5]。

2.2.3滅菌劑注入速率分析

從表10的對比數據分析，本次評估中使用的滅菌劑為EO:CO2=30%:70%的混合氣體，每瓶?jì)糁?5kg（40L）^[5]。3#滅菌設備需要加入大約4瓶滅菌劑，4#滅菌設備加入0.5瓶滅菌劑，加注滅菌劑過(guò)程中有更換氣瓶停頓的影響，所以不同容積滅菌設備的加注滅菌劑速率計算值會(huì )有差別，但因采取了降低加注滅菌劑管徑限制液體流量的措施，保證了環(huán)氧乙烷的氣化效果，使得不同柜體的加注滅菌劑分布總體影響較小。等效評估中，在設計和工程評估通過(guò)后，通過(guò)對兩臺滅菌設備進(jìn)行空載狀態(tài)的溫差分布和加熱速率、真空速率、以及滅菌劑注入速率、時(shí)間綜合分析評估，兩臺滅菌設備實(shí)施的過(guò)程評估，過(guò)程參數基本相似，可以進(jìn)行微生物評估。

2.3微生物評估

采用同一滅菌負載產(chǎn)品（一次性醫用外科口罩），同一廠(chǎng)家滅菌劑、同一廠(chǎng)家滅菌生物指示劑和相同的PCD，進(jìn)行滿(mǎn)載狀態(tài)滅菌。3#滅菌設備運行經(jīng)4#滅菌設備確認后的一個(gè)半周期參數，對放置的PCD進(jìn)行無(wú)菌檢測，結果全部滅活。

在等效評估中，影響滅菌產(chǎn)品生物負載水平的生產(chǎn)環(huán)境沒(méi)有改變；生產(chǎn)設施和滅菌場(chǎng)所之間的距離相同，滅菌前的轉運時(shí)間相同。因此，產(chǎn)品滅菌前的生物負載基本一致。在微生物評估過(guò)程中，運行了一個(gè)半周期，從試驗的無(wú)菌檢驗報告，可以證明在已評估的設備內該滅菌過(guò)程有能力傳遞規定的最小無(wú)菌保證水平（SAL不超過(guò)10^-6）。

在YY/T 1268-2015《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過(guò)程等效》5.3.4中規定，通過(guò)設計和工程評估、過(guò)程分析和評估、微生物評估，則證明這個(gè)過(guò)程是等效的，無(wú)須進(jìn)一步的鑒定。綜上分析，3#滅菌設備和4#滅菌設備對一次性使用醫用外科口罩的滅菌過(guò)程等效。此滅菌過(guò)程等效是建立在以上三個(gè)不同層級評估的基礎之上的，當滅菌設備發(fā)生較大變化（如可能影響設備運行參數的維修、更換部件等）時(shí)都要進(jìn)行重新確認和評估。

3.討論

此次評估針對的是一次性醫用外科口罩產(chǎn)品做的環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程等效評估，該類(lèi)產(chǎn)品材質(zhì)和結構簡(jiǎn)單，多采用透氣的紙塑包裝。若對其他組成材料、結構或包裝復雜的產(chǎn)品建立過(guò)程等效評估，如輸液器、血液凈化體外循環(huán)管路、植入類(lèi)等產(chǎn)品，在進(jìn)行微生物學(xué)評估時(shí)，應進(jìn)行更全面和更嚴格的評估。此外，除評估最小無(wú)菌保證水平的傳遞，對于可能引起已鑒定的產(chǎn)品生物負載變化的因素也應予以評估，這些變化通常有以下幾個(gè)方面：①制造環(huán)境變化，如生產(chǎn)車(chē)間潔凈空調系統的改變；②滅菌場(chǎng)所的變化；③對于委托滅菌的生產(chǎn)企業(yè)，還應關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地和滅菌場(chǎng)地之間運輸距離以及運輸條件（比如運輸時(shí)間、季節引起的溫度、濕度的不同）帶來(lái)的影響^[6]。

對于無(wú)菌醫療器械，產(chǎn)品無(wú)菌性至關(guān)重要。滅菌過(guò)程作為無(wú)菌醫療器械生產(chǎn)中的特殊過(guò)程，是企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程控制和政府監管的重點(diǎn)。通過(guò)滅菌過(guò)程等效驗證可以縮短滅菌確認所需的時(shí)間，減少重復性的確認工作，提高效率滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。但同時(shí)也要充分考慮其關(guān)鍵控制點(diǎn)，全面評估由此帶來(lái)的產(chǎn)品風(fēng)險^[7]。

參考文獻

[1] 白丹丹,李菲,李利娜,等.不同滅菌方法對醫用口罩的性能影響[J].輕紡工業(yè)與技術(shù),2020,49(10):7-9.

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[4] 國家食品藥品監督管理總局.環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過(guò)程等效:YY/T 1268-2015[S].2015.

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【文章來(lái)源】中國醫療器械信息