體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗注冊審查指導原則（2023年第39號）

國家藥監局器審中心關(guān)于發(fā)布體外膜氧（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗注冊審查指導原則的通告
（2023年第39號）

發(fā)布時(shí)間：2023-12-06

為進(jìn)一步規范體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗注冊審查指導原則》，現予發(fā)布。

特此通告。

附件：體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗注冊審查指導原則（下載）

國家藥品監督管理局
醫療器械技術(shù)審評中心
2023年12月5日

附件：

體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗
注冊審查指導原則

體外膜氧合（ECMO）是體外生命支持（ECLS）技術(shù)的一種，用于部分或完全替代患者心肺功能，使其得以充分休息，從而為原發(fā)病的診治爭取時(shí)間?？紤]到ECMO是一項成本高昂、技術(shù)復雜、并發(fā)癥較多的生命支持技術(shù)，以及由于臺架試驗的局限性，開(kāi)展ECMO產(chǎn)品的動(dòng)物試驗有重要的意義，一方面可在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)環(huán)節中為產(chǎn)品設計定型提供相應的證據支持，另一方面可在臨床試驗前為醫療器械能否用于人體研究提供支持信息，為臨床試驗設計提供參考。

為了進(jìn)一步規范體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包產(chǎn)品動(dòng)物試驗，并指導該類(lèi)產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)動(dòng)物試驗資料的準備，制定本指導原則。

本指導原則系對ECMO循環(huán)套包產(chǎn)品動(dòng)物試驗的一般要求，注冊申請人需依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求且更為科學(xué)的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包和膜式氧合器產(chǎn)品，套包一般包括膜式氧合器、離心泵泵頭、體外循環(huán)管路和體外循環(huán)插管等組件。

對于其他形式的套包組合或單獨申報的特定組件產(chǎn)品，申請人可參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究技術(shù)審查指導原則 第一部分：決策原則》及本指導原則，并根據申報產(chǎn)品適用情況參考使用。

本指導原則不適用于心肺轉流系統最多持續使用6小時(shí)的膜式氧合器及附件。

二、動(dòng)物試驗的考慮因素

（一）試驗目的

ECMO技術(shù)通過(guò)引流患者靜脈血至體外，經(jīng)過(guò)氧合和二氧化碳清除后回輸患者體內，承擔氣體交換和（或）血液循環(huán)功能，能夠對急性呼吸和/或循環(huán)衰竭患者進(jìn)行全部或部分心肺支持。根據治療方式和目的不同，ECMO 技術(shù)主要有靜脈到靜脈（veno-venous ECMO，VV-ECMO）和靜脈到動(dòng)脈（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）兩種形式，前者僅具有呼吸輔助作用，后者同時(shí)具有循環(huán)和呼吸輔助作用。

對該類(lèi)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗研究，申請人首先應對申報產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險分析，充分考慮產(chǎn)品已知或潛在風(fēng)險。

動(dòng)物試驗研究根據目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時(shí)不能?chē)栏駝澐纸缦?，在一項?dòng)物試驗中可同時(shí)對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進(jìn)行評價(jià)。

在安全性方面，考慮到ECMO是一項技術(shù)復雜和并發(fā)癥較多的生命支持技術(shù)，ECMO產(chǎn)品的性能和（或）有效性與其安全性密切相關(guān)，因此，考察和評價(jià)ECMO產(chǎn)品的安全性是產(chǎn)品綜合評價(jià)中的重要部分?；谀壳癊CMO技術(shù)的臨床使用經(jīng)驗，建議在動(dòng)物試驗中根據申報產(chǎn)品適用情況對已發(fā)現的ECMO技術(shù)對健康的主要風(fēng)險予以評價(jià)，例如：

· 血小板減少癥：使用ECMO產(chǎn)品可能會(huì )對血小板產(chǎn)生損害，血小板減少可能導致出血傾向。

· 溶血：紅細胞可能會(huì )因體外循環(huán)的機械作用、剪切力、材料或表面特征而受損。

· 組織不良反應：某些情況下，接觸患者的材料可能在患者體內引起不良免疫學(xué)反應（如過(guò)敏反應、炎癥反應）。

· 出血：為了防止體外循環(huán)回路凝血，ECMO治療中通常會(huì )使用抗凝劑，這可能會(huì )在治療期間增加患者出血風(fēng)險。

· 血液稀釋?zhuān)篍CMO體外循環(huán)回路的預充可能導致患者血液稀釋。

· 血栓形成：由于血流流速過(guò)低，血液滯留或抗凝不充分，可能會(huì )在體外循環(huán)回路內形成血栓。

· 感染：產(chǎn)品設計或結構缺陷會(huì )導致無(wú)法充分進(jìn)行清潔和/或滅菌，從而可能引入病原體并可能導致感染。

· 血管機械損傷：ECMO產(chǎn)品對血管的機械損傷可能是插管時(shí)的急性損傷，也可以是長(cháng)期使用過(guò)程中，隨著(zhù)時(shí)間推移出現的慢性損傷。

· 氣體栓塞：體外循環(huán)回路可能會(huì )引入空氣并導致氣體栓塞。

· 機械故障：在ECMO產(chǎn)品的預期使用期限內，產(chǎn)品設計缺陷、機械完整性問(wèn)題、回路組件連接或結構方面的不足可能導致循環(huán)回路破裂（泄漏）、性能故障、滲血等。

在有效性方面，建議根據申報產(chǎn)品的性能特征等因素進(jìn)行有效性評價(jià)，例如，可考慮氧合器的氣體交換性能（氧合器的設計缺陷或機械故障可能導致氣體交換能力改變）、熱交換性能（如適用）、離心泵流體動(dòng)力學(xué)性能等。對于需驗證申報產(chǎn)品在某些功能上的特殊優(yōu)勢時(shí)，可考慮與此相關(guān)的有效性評價(jià)。除申報產(chǎn)品的有效性評價(jià)外，建議對其他組件性能是否滿(mǎn)足使用要求亦進(jìn)行記錄。

（二）實(shí)驗用動(dòng)物種類(lèi)及模型

選擇適用的實(shí)驗動(dòng)物進(jìn)行ECMO產(chǎn)品的動(dòng)物試驗研究是獲得可靠、科學(xué)證據的基礎，申請人需對動(dòng)物試驗中所采用實(shí)驗動(dòng)物的適用性進(jìn)行分析，提供實(shí)驗動(dòng)物種類(lèi)選擇及模型建立的確定依據，如文獻資料、同類(lèi)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗證據等信息。一般而言，羊、豬、牛等比較大型且相對溫順的動(dòng)物由于其以下優(yōu)勢，比較適宜進(jìn)行相關(guān)研究：（1）羊、豬等大型哺乳動(dòng)物的解剖學(xué)、生理學(xué)與人體類(lèi)似，ECMO治療時(shí)設備的放置方式（如插管位置）及相關(guān)參數設定與在人體內使用時(shí)類(lèi)似，同時(shí)可對其使用標準的臨床重癥監護設備，更好地模擬ECMO產(chǎn)品的臨床使用環(huán)境，便于收集循環(huán)監測數據。動(dòng)物模型較大，也便于獲取足夠的組織樣本以進(jìn)行必要的研究分析；（2）羊、豬等動(dòng)物模型已廣泛用于心血管系統產(chǎn)品的研究，在動(dòng)物管理方面已有較多的經(jīng)驗；（3）與豬相比，羊是相對更加溫順的動(dòng)物，適用于驗證ECMO長(cháng)期應用性能的動(dòng)物試驗。

是否采用疾病模型可根據動(dòng)物試驗擬驗證的風(fēng)險及研究目的進(jìn)行確定，但考慮到某些疾病模型動(dòng)物存活時(shí)間較短、疾病模型的偏倚等因素，如需驗證ECMO長(cháng)期應用性能，可考慮采用健康動(dòng)物進(jìn)行試驗。選擇健康動(dòng)物的試驗時(shí)，需在試驗前（如手術(shù)操作前）對動(dòng)物健康狀態(tài)進(jìn)行評價(jià)，保證其體格檢查、血液檢測指標（如血常規、血生化檢測）等在臨床可接受的正常范圍內。對于選擇特定疾病模型動(dòng)物的試驗，需評價(jià)動(dòng)物建模是否成功?？紤]到ECMO支持產(chǎn)品可能針對不同的適用人群，如小兒患者，在選擇動(dòng)物時(shí)可以考慮采用相似心輸出量及血流量范圍幼齡動(dòng)物。

動(dòng)物性別、規格（如年齡和體重）、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均可能會(huì )對動(dòng)物試驗結果和結論造成影響，因此試驗用動(dòng)物選擇時(shí)宜充分考慮上述因素。

（三）對照的選擇

申請人應對是否設立對照組進(jìn)行分析論證。例如需驗證申報產(chǎn)品在某些功能指標上的特殊優(yōu)勢，或驗證與同品種產(chǎn)品對比等情況，可設立對照組。

若需設立對照組，建議申請人根據評價(jià)指標特點(diǎn)等選擇對照器械和/或對照材料、對照支持模式等。宜優(yōu)先選擇已上市的同類(lèi)器械作為對照并考慮隨機化的設計并予以描述。

（四）評價(jià)指標的選擇

在選擇評價(jià)指標時(shí)，建議綜合考慮試驗目的、產(chǎn)品特征等因素，制定科學(xué)、客觀(guān)的評價(jià)標準。需明確具體評價(jià)指標的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)和頻次。同時(shí)，需根據試驗目的確定主要指標和次要指標，并對評價(jià)標準進(jìn)行說(shuō)明。例如，對于氧合器產(chǎn)品性能評價(jià)的動(dòng)物試驗，主要有效性評價(jià)指標可選擇產(chǎn)品達標率，其中產(chǎn)品達標需滿(mǎn)足氧合性能，如通過(guò)氧合器后的氧分壓和二氧化碳分壓等達到評價(jià)標準要求。

通常情況下，ECMO產(chǎn)品的動(dòng)物試驗中建議包括（但不限于）以下指標：

1.血液相關(guān)的實(shí)驗室檢查指標：血常規（白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、紅細胞壓積）、血生化（總蛋白、白蛋白、球蛋白、ALT、AST、膽紅素、肌酐、尿素氮）、血漿游離血紅蛋白、C反應蛋白、凝血（ACT、APTT、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、血漿-D二聚體）、血氣（乳酸、氧分壓、二氧化碳分壓、氧飽和度、pH）等。

2.病理學(xué)相關(guān)指標：1）大體病理學(xué)：對試驗動(dòng)物進(jìn)行尸檢時(shí)，需提供主要器官的原位照片，同時(shí)關(guān)注插管血管是否有機械損傷、主要動(dòng)靜脈（如股靜脈/動(dòng)脈、頸靜脈/動(dòng)脈）中是否有血栓形成、臟器（腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部）是否可見(jiàn)梗死或出血灶等。尸檢時(shí)發(fā)現的任何潛在血栓建議均進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。2）采集肺、心、肝、腎和腦組織標本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

3.生命體征及血流動(dòng)力學(xué)監測：血壓（可考慮有創(chuàng )血壓監測，獲得動(dòng)脈壓、中心靜脈壓等）、心率、體溫、呼吸頻率。

4.ECMO運行期間監測并記錄血流量、氣體流量、氧合器的跨膜壓差及氣體交換性能（O2輸送和CO2清除）等主要治療參數，觀(guān)察器械外觀(guān)變化，監測可能的器械故障（如泄漏）。對于組件更換需進(jìn)行記錄和原因分析。

5.定期查看實(shí)驗動(dòng)物插管部位是否有機械損傷和感染跡象。

6.動(dòng)物試驗中，宜對任何安全性事件/異常進(jìn)行記錄和分析。如果發(fā)生動(dòng)物死亡，應詳細分析死亡的原因，分析同產(chǎn)品相關(guān)性。

7.實(shí)驗動(dòng)物尸檢時(shí)，應同時(shí)觀(guān)察器械外觀(guān)變化，可考慮對產(chǎn)品進(jìn)行剖開(kāi)檢查，關(guān)注是否有血栓、贅生物、梗死灶。也可以對回收器械進(jìn)行體外性能檢測。

若需驗證申報產(chǎn)品的某些特殊功能和/或性能時(shí)，可選擇針對相關(guān)功能和/或性能的特定評價(jià)指標，同時(shí)提供相關(guān)評價(jià)指標的確定依據。

（五）觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的選擇

制定動(dòng)物試驗觀(guān)察時(shí)間時(shí)需考慮選擇的動(dòng)物模型種類(lèi)、產(chǎn)品預期使用時(shí)長(cháng)、試驗目的等因素，并提供合理的確定依據。對于需驗證產(chǎn)品長(cháng)期使用可靠性和耐久性的試驗，考慮到過(guò)長(cháng)時(shí)間的ECMO治療會(huì )導致實(shí)驗動(dòng)物并發(fā)癥明顯增加（如血栓相關(guān)并發(fā)癥），觀(guān)察時(shí)間應考慮一定冗余。例如，對于氧合器產(chǎn)品，動(dòng)物試驗觀(guān)察時(shí)間可考慮為臨床使用時(shí)間上限的2倍。

在動(dòng)物試驗中宜設置足夠的、不同的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，觀(guān)察特定時(shí)間點(diǎn)的評價(jià)指標，評估產(chǎn)品對實(shí)驗動(dòng)物的影響。在研究方案中宜充分說(shuō)明不同觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)設置的合理性。觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)建議至少包含試驗動(dòng)物基線(xiàn)、ECMO啟動(dòng)后及ECMO治療完成時(shí)，而在ECMO治療過(guò)程中制定具體的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)還需要結合試驗設計、整體觀(guān)察時(shí)間長(cháng)短、評價(jià)指標等因素進(jìn)行綜合考慮，例如，在急性反應期（例如前2天或3天）可每間隔2-6個(gè)小時(shí)觀(guān)察相關(guān)指標變化，進(jìn)入穩定期后，可每隔12-24小時(shí)設置觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)。指標觀(guān)察的時(shí)間間隔可根據觀(guān)察指標的不同調整，比如，即便進(jìn)入穩定期后，對于A(yíng)CT、血氣等仍可每6小時(shí)監測一次等

（六）試驗樣本量及結果分析

1.樣本量

一般情況下，動(dòng)物試驗樣本量需結合試驗目的、設計類(lèi)型、評價(jià)指標及評價(jià)方法的準確性、試驗器械及對照器械的情況、實(shí)驗用動(dòng)物的變異性、操作的一致性、試驗中動(dòng)物的預期損耗率、分析數據所用的統計學(xué)方法等因素來(lái)綜合確定?？蓪⒁延袑?shí)驗數據作為確定樣本量的參考，包括文獻報道的動(dòng)物試驗或申報產(chǎn)品的預實(shí)驗情況。申請人應在注冊資料中提交動(dòng)物試驗樣本量的確定依據。鑒于ECMO產(chǎn)品動(dòng)物試驗的可行性，建議每組完成有效試驗的動(dòng)物樣本量不少于5只。對于氧合器產(chǎn)品，若申報產(chǎn)品同時(shí)申報兩種模式（VV-ECMO和VA-ECMO），也需分組分別評價(jià)。

對實(shí)驗動(dòng)物進(jìn)行ECMO治療，通常需在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行插管連接ECMO相關(guān)設備，該操作過(guò)程中可能存在與產(chǎn)品無(wú)關(guān)的失敗情況，例如出現以下情況時(shí)，可以考慮啟用備用動(dòng)物加入到試驗中，并分析相關(guān)原因：

· 出現胸腔內出血，無(wú)法通過(guò)輸血或再次手術(shù)控制。

· 動(dòng)物無(wú)法從操作期間的心臟驟停中恢復，且心臟除顫器無(wú)法使該動(dòng)物復蘇。

· 在確認原因與產(chǎn)品無(wú)關(guān)時(shí)，動(dòng)物在24小時(shí)內出現心臟驟停。

· 如果動(dòng)物無(wú)法從操作中恢復，則考慮對其實(shí)施安樂(lè )死。例如，試驗動(dòng)物在操作后24小時(shí)未能站立，任何控制措施都未能解決動(dòng)物的健康問(wèn)題或設備功能問(wèn)題，則應考慮盡快對動(dòng)物實(shí)施安樂(lè )死，以將動(dòng)物遭受的痛苦降至最低。

2.結果分析

可量化指標的統計描述可包括均值、標準差、中位數、最小值、最大值，下四分位數（Q1），上四分位數（Q3）；分類(lèi)指標的統計描述各類(lèi)的例數、發(fā)生率及構成比。動(dòng)物試驗若采用單只動(dòng)物分別應用試驗產(chǎn)品或對照產(chǎn)品的設計，對兩組一般情況的比較將根據指標的類(lèi)型采用適當的方法進(jìn)行分析，定量資料的組間比較采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，分類(lèi)數據采用卡方檢驗或精確概率法；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。提供試驗組與對照組的優(yōu)良率差值及其可信區間。動(dòng)物試驗結論需包括統計學(xué)分析與生物學(xué)數據分析的綜合評價(jià)結果。

三、其他應注意的問(wèn)題

ECMO循環(huán)套包產(chǎn)品動(dòng)物試驗研究過(guò)程中的實(shí)施、質(zhì)量保證、實(shí)驗動(dòng)物管理等需要遵循《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》及相關(guān)動(dòng)物試驗研究的通用要求（如GB/T 35823等）。除此之外，還需要注意以下問(wèn)題。

（一）試驗機構

為保證動(dòng)物試驗結果真實(shí)、可靠，應使用質(zhì)量合格的實(shí)驗動(dòng)物或檢疫合格的實(shí)驗用動(dòng)物。申請人需與動(dòng)物試驗實(shí)施單位簽訂合同并共同設計、制訂動(dòng)物試驗方案，上述資料作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。注冊時(shí)提交申請人與動(dòng)物試驗實(shí)施單位共同確認并簽章的動(dòng)物試驗報告。

（二）試驗人員及質(zhì)量保證

為保證動(dòng)物試驗的研究質(zhì)量，應盡量避免不同操作者操作差異、動(dòng)物麻醉死亡、操作死亡、操作后感染及其他意外情況對產(chǎn)品評價(jià)產(chǎn)生影響。建議申請人邀請有經(jīng)驗且經(jīng)過(guò)培訓的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行動(dòng)物試驗操作指導及評價(jià)。對所使用的生理監護儀、麻醉機和實(shí)驗室血樣檢測設備等進(jìn)行預防性維護。若采用外部實(shí)驗室和病理學(xué)服務(wù)時(shí)應確保其質(zhì)量控制的符合性。申請人需保存詳細的試驗情況記錄及分析資料，包括以下適用的內容：所有試驗用產(chǎn)品的信息、動(dòng)物飼養及護理記錄、鎮痛麻醉記錄、操作過(guò)程記錄、抗凝方案記錄、合并用藥記錄、器械治療參數記錄、原始病理照片等試驗原始資料、治療過(guò)程中產(chǎn)品組件更換記錄及分析資料、對動(dòng)物麻醉或操作死亡等非預期事件的有關(guān)證據及分析資料等。為了保證數據的溯源性，上述資料需作為產(chǎn)品質(zhì)量管理體系文件存檔。

（三）實(shí)驗動(dòng)物飼養環(huán)境、食物及護理

需根據所選實(shí)驗用動(dòng)物模型特點(diǎn)及試驗目的等因素，充分考慮動(dòng)物飼養環(huán)境、營(yíng)養、動(dòng)物作息、麻醉方法、操作技巧等，盡可能減少上述因素對試驗結論造成的影響。所有實(shí)驗動(dòng)物都應可以自由獲取一定數量的適于維持動(dòng)物健康和體重的食物。確保實(shí)驗動(dòng)物攝入滿(mǎn)足條件的規定量的食物、水等，以及符合標準的喂養操作程序。

在實(shí)驗動(dòng)物的護理中，需考慮適當的溫度調節、電解質(zhì)和熱量平衡等因素以保證其生理穩態(tài)。所有操作均使用標準的無(wú)菌外科手術(shù)技術(shù)，力求將感染風(fēng)險降到最低?？紤]到血流動(dòng)力學(xué)穩定性是ECMO治療評價(jià)的一項主要標準，應避免清醒狀態(tài)下動(dòng)物受驚嚇、異常身體活動(dòng)等可能干擾血流動(dòng)力學(xué)監測指標準確性的情況?？稍谠囼炃皩?dòng)物進(jìn)行馴化，使其提前適應試驗環(huán)境。

在動(dòng)物體內使用的測試和輔助設備等，需和人體內使用設備及其放置方式相同。例如，VV-ECMO可使用雙腔靜脈插管，置入動(dòng)物右頸靜脈至上腔靜脈，或使用單腔靜脈插管及動(dòng)脈插管，分別置入動(dòng)物右頸靜脈和左頸靜脈；VA-ECMO可使用單腔靜脈插管及動(dòng)脈插管，分別置入動(dòng)物右頸靜脈和右頸動(dòng)脈。應根據動(dòng)物的體重及血管條件采用相應的插管型號，相關(guān)參數的設定盡量標準化，符合ECMO指南或實(shí)踐，根據動(dòng)物的氧合情況動(dòng)態(tài)調整參數設定。

若ECMO治療在清醒狀態(tài)的動(dòng)物中進(jìn)行，應保證有充分的時(shí)間和充足的人員來(lái)監測動(dòng)物。動(dòng)物從麻醉中恢復后，建議進(jìn)行神經(jīng)系統功能評價(jià)并記錄。同時(shí)關(guān)注動(dòng)物的疼痛表現，如磨牙、不安等，并及時(shí)調整藥物控制其操作后疼痛。若出現四肢神經(jīng)系統功能障礙，用止痛藥或其他疼痛干預措施無(wú)法控制的動(dòng)物疼痛，需要警惕血栓形成。試驗期間對插管切口部位進(jìn)行標準化護理，予以定期檢查和清潔。試驗期間，需對實(shí)驗動(dòng)物的整體健康狀態(tài)（如精神狀態(tài)、步態(tài)/姿勢、飲食及排便情況、體重等）進(jìn)行監測、評估和記錄，而不僅限于試驗評價(jià)指標。

申請人需要嚴格控制動(dòng)物ACT水平，并給出其控制水平設定依據，動(dòng)物抗凝方案建議參考人類(lèi)ECMO期間臨床抗凝方案和要求，并考慮動(dòng)物本身特性，例如羊的ACT水平，建議常規控制水平不超過(guò)220s，并可增加APTT監測值作為參考。

鑒于血栓形成與產(chǎn)品運行過(guò)程中血流速度相關(guān)，特別是低流速下更容易形成血栓，因此建議動(dòng)物試驗過(guò)程中設定觀(guān)察一定時(shí)長(cháng)的低流速運行，例如可通過(guò)單獨設立低流量組動(dòng)物，或在研究組中低流量運行足夠的時(shí)長(cháng)。對于低流量組流速設定，建議根據產(chǎn)品實(shí)際最大流量宣稱(chēng)及產(chǎn)品設計等特點(diǎn)確定，并給出確定依據。例如，對于宣稱(chēng)最大流量7L/min的產(chǎn)品，原則上低流量組流速不宜超過(guò)2L/min。

（四）受試器械的搭建

若擬申報產(chǎn)品包括多種型號，申請人應根據動(dòng)物試驗的目的選擇典型性的型號，并給出選擇依據。動(dòng)物試驗中受試器械的操作方法，宜同預期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應確認未對試驗結果及結論產(chǎn)生影響。

考慮到不同公司組件在使用參數、配合要求等方面影響因素以及評估便利性，采用套包形式注冊并進(jìn)行相關(guān)研究，可能更易于評價(jià)。若試驗過(guò)程中，有多種不同器械參與動(dòng)物試驗觀(guān)察，如循環(huán)回路中含受試器械管路，受試器械氧合器時(shí)，應分別描述受試器械，搭建方式及觀(guān)察指標。申請人應在研究方案中對使用的受試器械進(jìn)行詳細描述，包括名稱(chēng)、結構及組成（含配合使用的附件、產(chǎn)品圖示）、型號規格、批號、保存期限、保存條件、單個(gè)動(dòng)物使用數量、使用頻次（如適用）、是否重復使用等信息。宜建立受試器械接收、保管、使用記錄、處理文件，保證樣品使用具有可追溯性。

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