醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南（國食藥監械[2007]345號）

關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知

國食藥監械[2007]345號

發(fā)布時(shí)間：2007-06-15

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為規范醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查工作，我局組織制定了《醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南》?，F印發(fā)給你們，請參照執行，并將有關(guān)事項通知如下：

一、申請涉及生物學(xué)評價(jià)的產(chǎn)品注冊的企業(yè)，可提供生物學(xué)評價(jià)報告（含支持性文件）代替產(chǎn)品注冊檢驗報告中的生物學(xué)試驗部分，或進(jìn)行全項生物學(xué)試驗。

二、國外企業(yè)提供的醫療器械生物學(xué)評價(jià)報告中含有生物學(xué)試驗報告的，企業(yè)應提供生物學(xué)試驗室所在國的GLP證明。

　　附件：1．醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南.doc

　　　　　2．《醫療器械生物學(xué)評價(jià)報告》的出具與審查要點(diǎn).doc

國家食品藥品監督管理局
二○○七年六月十五日

附件1：

醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南

一、目的與范圍
　　為使GB/T 16886－ISO 10993系列標準能夠正確而有效地實(shí)施，特制定本指南。
　　本指南為醫療器械評價(jià)者提供了生物學(xué)評價(jià)指南，為醫療器械的審查提供了生物安全性審查指南。
　　注：本指南不涉及微生物污染、滅菌（如“無(wú)菌”、“細菌內毒素”）、除菌和動(dòng)物源性醫療器械的病毒去除與控制等方面的生物安全性。

二、術(shù)語(yǔ)
　?。ㄒ唬┽t療器械：同《醫療器械管理管理條例》。

（二）制造者：醫療器械制造者或商標持有人/單位。

（三）評價(jià)者：醫療器械制造者或受其委托的專(zhuān)家。
　　注：醫療器械制造者對生物安全性評價(jià)負責。

（四）審查者：對醫療器械管理負有職責的行政管理部門(mén)或受其委托負責醫療器械審查的機構。

三、醫療器械/材料首次生物安全性評價(jià)
　?。ㄒ唬┰u價(jià)依據
　　GB/T 16886－ISO 10993《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準。

（二）評價(jià)者
　　應當經(jīng)過(guò)培訓并在醫療器械生物學(xué)評價(jià)方面具有長(cháng)期實(shí)踐經(jīng)驗。

（三）評價(jià)要求
　　1．出于保護人類(lèi)的目的，需要進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)的醫療器械，生物學(xué)評價(jià)（特別是必要的動(dòng)物試驗）未開(kāi)展之前不得進(jìn)入臨床試驗。
　　2．對醫療器械開(kāi)展生物學(xué)評價(jià)時(shí)，應當按照GB/T 16886.1－ISO 10993.1給出的評價(jià)流程圖開(kāi)展。
　　3．評價(jià)者在進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)過(guò)程中應當注重運用已有信息（包括材料、文獻資料、體外和體內試驗數據、臨床經(jīng)驗），不應當局限在生物學(xué)試驗上。
　　4．當生物學(xué)評價(jià)確定需要進(jìn)行生物學(xué)試驗時(shí)，應當委托有相應生物學(xué)試驗資質(zhì)的檢驗機構來(lái)進(jìn)行。
　　5．在進(jìn)行生物學(xué)試驗時(shí)，應當：
　?。?）在進(jìn)行動(dòng)物試驗前，先進(jìn)行體外試驗；
　?。?）按要求充分并合理地利用試驗動(dòng)物資源，優(yōu)化試驗方案，降低試驗成本。
　　6．應當按GB/T 16886－ISO 10993系列標準對報告的要求，出具《生物學(xué)試驗報告》。
　　注：生物學(xué)試驗報告可不與型式檢驗報告一起出具。
　　7．《生物學(xué)評價(jià)報告》可以考慮（但不限于）包括以下方面：
　?。?）醫療器械生物學(xué)評價(jià)的策略和所含程序；
　?。?）醫療器械所用材料選擇的描述；
　?。?）材料表征
　　　?。t療器械材料的定性與定量的說(shuō)明或分析
　　　?。t療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較
　?。?）選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證；
　?。?）已有數據和試驗結果的匯總；
　?。?）完成生物學(xué)評價(jià)所需的其他數據。

四、醫療器械生物安全性重新評價(jià)
　?。ㄒ唬┰谙铝星闆r下，制造者應當考慮進(jìn)行生物安全性重新評價(jià)：
　　1．制造產(chǎn)品所用材料來(lái)源或技術(shù)條件改變時(shí)；
　　2．產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時(shí)；
　　3．貯存期內最終產(chǎn)品發(fā)生變化時(shí)；
　　4．產(chǎn)品用途改變時(shí)；
　　5．有跡象表明產(chǎn)品用于人體會(huì )產(chǎn)生不良反應時(shí)。
　　若企業(yè)提交了沒(méi)有發(fā)生第四條第（一）款所規定的重新評價(jià)情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊時(shí)，可不要求重新開(kāi)展和補充開(kāi)展生物學(xué)評價(jià)。當產(chǎn)品的國家標準、行業(yè)標準和GB/T 16886－ISO 10993的系列標準重新修訂后，若企業(yè)提交了沒(méi)有發(fā)生第四條第（一）款規定的情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊時(shí)，不要求補充生物學(xué)評價(jià)。

（二）重新評價(jià)時(shí)應當盡量利用臨床評價(jià)信息、臨床研究信息以及臨床不良事件信息來(lái)進(jìn)行。
　　重新評價(jià)應當在以往評價(jià)所形成文件的基礎上開(kāi)展，以避免重復不必要的生物學(xué)試驗。重新評價(jià)應當按照第三條規定的程序進(jìn)行。視具體情況，重新評價(jià)可以是全面的，也可以針對某一方面，但評價(jià)內容應當形成文件。

五、醫療器械生物安全性審查
　?。ㄒ唬彶槿藛T
　　審查者應當接受過(guò)GB/T 16886標準的培訓。

（二）審查依據
　　GB/T 16886－ISO 10993《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準。

（三）審查要求
　　1．應當根據產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)中所述的用途和產(chǎn)品的生物學(xué)危害的風(fēng)險大小確定生物安全性審查嚴格度，必要時(shí)應當聽(tīng)取專(zhuān)家組的意見(jiàn)。
　　2．審查對象主要是《醫療器械生物學(xué)評價(jià)報告》。
　　3．作為生物學(xué)審查的輸出，對所出具的每項審查結論，應當盡可能引證GB/T 16886.1－ISO 10993.1中的相應條款。
　　注：《醫療器械生物學(xué)評價(jià)報告》的出具與審查要點(diǎn)詳見(jiàn)附件2。

附件2：

《醫療器械生物學(xué)評價(jià)報告》的出具與審查要點(diǎn)

一、醫療器械生物學(xué)評價(jià)的策略和所含程序
　　醫療器械生物學(xué)評價(jià)程序應當按GB/T 16886.1－ISO 10993.1給出的評價(jià)流程圖開(kāi)展。由于醫療器械的多樣性和特殊性，各醫療器械在按流程圖進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)時(shí)，實(shí)際產(chǎn)品在流程圖中所走的路線(xiàn)是不一致的，應當對所走的路線(xiàn)予以詳細說(shuō)明。

二、醫療器械所用材料的描述

三、材料表征
　?。ㄒ唬┽t療器械材料的定性與定量的說(shuō)明或分析
　　審查者了解醫療器械材料的成分信息，是審查決策的前提。制造者有義務(wù)對醫療器械所選材料的配方和/或來(lái)源給予詳細的說(shuō)明。至少從以下一個(gè)方面獲取材料的信息：
　　1．公認的材料化學(xué)名稱(chēng)；
　　2．材料理化特性信息；
　　3．從材料的供應方獲取材料的成分信息；
　　4．從醫療器械的加工方獲取加工助劑的成分信息；
　　5．化學(xué)分析；
　　6．有關(guān)標準。
　　注：采用經(jīng)過(guò)主管部門(mén)認可、并有標準可依的材料，比未得到認可的材料更具有生物安全性保證。

（二）醫療器械/材料與市售產(chǎn)品的等同性比較
　　與上市產(chǎn)品進(jìn)行等同性比較的目的，是期望證明該產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有相同的生物安全性，從而為確定該產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)和/或試驗是否可以減化或免除。
　　產(chǎn)品的等同性比較主要分為兩方面的比較。首先是比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同，由于醫療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用，如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性，就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性，還應當證明兩者的生產(chǎn)過(guò)程（加工過(guò)程、滅菌過(guò)程、包裝等）是否相同，因為生產(chǎn)過(guò)程也可能會(huì )引入新的有害物質(zhì)（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。
　　與同類(lèi)產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行等同性比較，不是單指比較兩個(gè)材料是否完全等同，而應當從毒理學(xué)等同性進(jìn)行比較。與同類(lèi)產(chǎn)品材料比較的原則是，所選用的材料和生產(chǎn)過(guò)程引入物質(zhì)的毒理學(xué)或生物安全性不低于同類(lèi)臨床可接受材料的生物安全性。注冊醫療器械和/或材料與已上市醫療器械和/或材料是否具有等同性，需要提供相應的證據。ISO 10993-18給出的以下示例都能表明生物學(xué)等同性：
　　1．擬用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同；
　　2．擬用材料與現行標準規定材料的一致性及擬用材料符合現行標準中規定的用途、接觸時(shí)間和程度；
　　3．擬用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應用史；
　　4．擬用材料的可溶出物限量不超過(guò)GB/T 16886.17－ISO 10993.17規定的允許極限；
　　5．擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物比其擬取代的臨床已確立材料更具毒理學(xué)安全性（假定接觸相似）；
　　6．擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學(xué)安全性（假定接觸相似）；
　　7．擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類(lèi)和數量不變,唯一區別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經(jīng)去除或比后者有所減少；
　　8．擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對量沒(méi)有增加, 唯一區別是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。
　　注：與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進(jìn)行比較更現實(shí)、更具可操作性。

四、選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證
　　評價(jià)可包括有關(guān)經(jīng)驗研究和實(shí)際試驗。如果設計中醫療器械的材料在具體應用中具有可論證的使用史，采用這樣的評價(jià)，其結果可能不必再進(jìn)行試驗。
　　由于醫療器械的多樣性, 對任何一種醫療器械而言，GB/T16886.1－ISO 10993.1表1和表2中推薦的試驗并非都是必須的或可行的，應當根據醫療器械的具體情況考慮應做的試驗，表中未提到的其他試驗也可能是必須做的。
　　應當對所考慮的試驗、選擇和/或放棄試驗的理由進(jìn)行記錄并形成文件。資料性數據和材料的歷史試驗數據都可以作為放棄的理由，但要附這些數據。

五、已有數據和試驗結果的匯總
　?。ㄒ唬﹪鴥韧庀嚓P(guān)文獻檢索與評審
　　醫療器械生物安全性的資料檢索是提高評價(jià)質(zhì)量的重要前提。在開(kāi)展資料檢索和文獻評價(jià)的基礎上，由具有理論知識和實(shí)驗經(jīng)驗的生物學(xué)專(zhuān)家開(kāi)展的醫療器械的生物學(xué)評價(jià)的效率為最高。因此，相關(guān)生物學(xué)文件檢索的數量的多與少，是體現醫療器械生物學(xué)評價(jià)結論可靠性和程序正確性的重要方面。

（二）已經(jīng)開(kāi)展過(guò)的生物學(xué)試驗報告和新開(kāi)展的生物學(xué)試驗報告（如果有）
　　生物學(xué)試驗應當由有生物學(xué)試驗資質(zhì)的機構按GB/T 16886－ISO 10993系列標準規定進(jìn)行并出具報告。

六、完成生物學(xué)評價(jià)所需的其他數據
　?。ㄒ唬┌礃藴蔬M(jìn)行的檢驗數據
　　用化學(xué)分析數據（定量與定性）和物理表征數據（如密度、硬度、拉伸強度等）等表征材料具有一致性的型式檢驗和日常檢驗數據。

（二）相關(guān)臨床使用信息和/或臨床研究結論
　　目前的生物學(xué)試驗都依賴(lài)于動(dòng)物模型，材料在動(dòng)物體內出現的組織反應，在人體內不一定出現同樣的反應。即使是已證實(shí)是最好的材料，由于人體間的差異，也會(huì )在某些人身上產(chǎn)生不良反應。因此，醫療器械通過(guò)了生物學(xué)評價(jià)后，還要進(jìn)一步通過(guò)臨床, 驗證其人體應用的安全性。因此，在醫療器械已經(jīng)有臨床評價(jià)數據的情況下，充分利用臨床數據進(jìn)行生物學(xué)安全性評價(jià)是提高評價(jià)質(zhì)量的重要方式。對已經(jīng)有臨床研究數據的醫療器械，對其進(jìn)行生物學(xué)再評價(jià)時(shí)，應當充分利用已獲取的臨床信息進(jìn)行評價(jià)，而不再要求用動(dòng)物進(jìn)行評價(jià)。

醫療器械/材料的臨床數據主要來(lái)自于（如果有）：
　　1．國內外相關(guān)該醫療器械/材料的臨床研究報道；
　　2．該醫療器械在上市前按《醫療器械臨床試驗規定》開(kāi)展的醫療器械臨床研究；
　　3．該醫療器械上市后從臨床中獲取的數據，包括醫療器械不良反應事件的報道和報告。