【全】醫療器械注冊GMP質(zhì)量管理體系審核流程和要求

注冊體考，指的是醫療器械注冊質(zhì)量管理體系審核。申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)，受理注冊申請的藥品監督管理部門(mén)在產(chǎn)品技術(shù)審評時(shí)認為有必要對質(zhì)量管理體系進(jìn)行審核的，會(huì )組織開(kāi)展質(zhì)量管理體系審核。

一、醫療器械GMP體系審核流程

1、準備工作

根據注冊進(jìn)度和情況，醫療器械注冊申請人已經(jīng)在日常中做好與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的記錄，如設計開(kāi)發(fā)過(guò)程實(shí)施策劃和控制的相關(guān)記錄、用于產(chǎn)品生產(chǎn)的采購記錄、生產(chǎn)記錄、檢驗記錄和留樣觀(guān)察記錄等記錄的內部審核工作。體系審核前，先進(jìn)行內部審核，必須時(shí)聯(lián)系外部咨詢(xún)公司專(zhuān)家。體系審核日期確定后，做好參加體系審核人員的分工。比如：總經(jīng)理，生產(chǎn)負責人，質(zhì)量負責人，管理者代表等。

2、首次會(huì )議

藥械監管機構的老師，到達公司現場(chǎng)，召開(kāi)首次會(huì )議。審核老師與企業(yè)代表舉行首次會(huì )議，審核組組長(cháng)宣讀審核的目的、審核的依據和同行的幾位審核老師的分工、審核紀律等。

如：

a）向受審核部門(mén)介紹審核組成員分工；b）聲明審核范圍、目的和依據；c）簡(jiǎn)要介紹實(shí)施審核所采用的方法和程序；d）在審核組和受審核部門(mén)之間建立聯(lián)系；e）宣讀審核計劃，澄清審核計劃中不明確的內容。

企業(yè)負責人向審核組的老師們介紹公司的發(fā)展、場(chǎng)地規模、人員配備、設備配備、產(chǎn)品等信息后，雙方溝通完畢，正式開(kāi)展檢查相關(guān)的文件和設備。

3、現場(chǎng)審核

接下來(lái)1-2天的時(shí)間，正式開(kāi)展審核?，F場(chǎng)審核是使用抽樣檢查的方法尋找客觀(guān)證據的過(guò)程。主要為現場(chǎng)設備，場(chǎng)所審核和文件審核。各個(gè)部門(mén)負責人負責陪同，分別負責解答不同老師的問(wèn)題及疑惑。包括：審核生產(chǎn)現場(chǎng)、生產(chǎn)廠(chǎng)房和實(shí)驗室的布置、功能區的劃分、設備的標識、設備作業(yè)指導文件以及查閱現場(chǎng)的管理性文件、倉庫的管理性文件、防蟲(chóng)防鼠設施、設備的臺賬、驗證、維修、維護保養計劃、生成的記錄和計量器具的校準資料；人員健康體檢文件等等。

4、內部綜合會(huì )議（閉門(mén)會(huì )議）

審核組組長(cháng)和老師內部召開(kāi)閉門(mén)會(huì )，進(jìn)行審核問(wèn)題的匯總和商議，最終決定給出的審核問(wèn)題。

5、末次會(huì )議

審核老師和企業(yè)代表召開(kāi)末次會(huì )議，將審核的結果進(jìn)行通報，并請企業(yè)進(jìn)行確認，雙方進(jìn)行溝通。末次會(huì )議的主要內容：a）重申審核范圍、目的和依據；b）審核說(shuō)明；c）宣讀不合格項報告；d）提出糾正措施要求；e）宣讀審核意見(jiàn)，說(shuō)明審核報告發(fā)布時(shí)間、方式及其它后續要求；f）審核總結。末次會(huì )議應有記錄，并保存。

6、開(kāi)具檢查單

企業(yè)確認完畢，雙方達成一致，審核老師開(kāi)出了初步檢查單給企業(yè)，并留存一些審核的證據準備帶走，必要時(shí)可以拍照。

7、結束

審核老師離開(kāi)審核現場(chǎng)，體系考核結束。企業(yè)負責人根據檢查單，制定整改時(shí)間表，責令各部門(mén)按要求整改。審核組對糾正預防措施情況進(jìn)行跟蹤。

以下內容你必須知道

判定“嚴重不合格項”的五條標準

體系運行中出現系統性失效，某一個(gè)（段）生產(chǎn)過(guò)程或管理系統基本沒(méi)有質(zhì)量管理的實(shí)施和控制，同樣的錯誤多次重復的發(fā)生
　　體系運行出現區域性失效，某一部門(mén)（場(chǎng)所）基本沒(méi)有質(zhì)量管理的實(shí)施和控制，回避在體系管理之外；
　　發(fā)現違反國家法律法規的具體事項；
　　前次檢查的“不合格”事項，重復發(fā)現，未得到糾正
　　發(fā)現已經(jīng)發(fā)生或者可能會(huì )嚴重影響產(chǎn)品安全性或風(fēng)險很高的不合格事項

關(guān)于產(chǎn)品真實(shí)性核查問(wèn)題

核查企業(yè)注冊產(chǎn)品相關(guān)標準技術(shù)要求注冊工藝等相關(guān)資料
　　核查產(chǎn)品所需的生產(chǎn)設備和檢驗儀器設備
　　核查產(chǎn)品設計和開(kāi)發(fā)，原材料采購，生產(chǎn)和檢驗記錄，留樣等情況
　　對于不按注冊工藝生產(chǎn)或者與工藝流程圖相悖的，以及有足夠證據證明送檢產(chǎn)品不是自己生產(chǎn)的，可判定不通過(guò)核查

關(guān)于專(zhuān)職檢驗人員

檢驗員配備：按照檢驗規程要求，估算工作量和產(chǎn)品檢驗學(xué)科要求、計算人員配備，能不能勝任檢驗任務(wù)
　　檢驗員培訓：法律法規沒(méi)有強制要求檢驗員必須經(jīng)過(guò)哪一級別的單位培訓。企業(yè)自己崗位培訓也可，但必須有相關(guān)培訓計劃，實(shí)施記錄和考核
　　檢驗員的實(shí)際操作能力水平：通過(guò)現場(chǎng)面對面的詢(xún)問(wèn)，以及實(shí)際操作等等現場(chǎng)考核

關(guān)于與產(chǎn)品質(zhì)量接觸的人員健康檔案

文件規定哪些人員屬于與產(chǎn)品質(zhì)量接觸人員
　　體檢的項目及體檢頻次
　　在縣級正規醫療單位進(jìn)行，保存體檢報告，逐一建立體檢檔案

關(guān)鍵崗位人員的任職資格

技術(shù)負責人、質(zhì)量負責人、生產(chǎn)負責人的學(xué)歷，相關(guān)專(zhuān)業(yè)，及工作經(jīng)驗的要求
　　雖然規范并未對這些人的專(zhuān)業(yè)進(jìn)行具體要求，但企業(yè)的體系文件必須確定上述部門(mén)負責人的任職條件
　　任職說(shuō)明書(shū)如有專(zhuān)業(yè)要求，根據文件要求核實(shí)，相關(guān)經(jīng)驗可通過(guò)提問(wèn)等形式進(jìn)行考核評價(jià)
　　企業(yè)還應對上述人員進(jìn)行考核評價(jià)，并保存記錄

關(guān)于廠(chǎng)房與設施

場(chǎng)地面積是否與生產(chǎn)相適應，查看生產(chǎn)記錄和清場(chǎng)記錄
　　是否與提報注冊的布局圖相符，盤(pán)查企業(yè)全部注冊產(chǎn)品數量及生產(chǎn)工藝要求
　　生產(chǎn)場(chǎng)地布局圖要標明凈化等級、區域、多個(gè)車(chē)間要標明序號
　　按照工藝流程、注冊提交的工藝來(lái)核實(shí)生產(chǎn)工序設置
　　潔凈廠(chǎng)房的檢測要求
　　廠(chǎng)房與設施的維護記錄

關(guān)于潔凈廠(chǎng)房的檢測要求

內容：溫度、濕度、靜壓差、降塵（菌落數）、風(fēng)速或換氣次數等、靜態(tài)檢測、動(dòng)態(tài)檢測
　　頻次：日、周、月、季；發(fā)生重大事件后；第三方定期檢測
　　方法：人員培訓、檢測儀器、計量校準
　　記錄：記錄要體現：實(shí)際狀況、便于監視、利于統計分析
　　數據分析：用趨勢圖、統計過(guò)程控制(SPC)圖
　　特殊規定：長(cháng)期停產(chǎn)，或間斷性生產(chǎn)在每次生產(chǎn)前要進(jìn)行檢測

關(guān)于設備核查

普及：生產(chǎn)過(guò)程中采用的計算機軟件，主要是指直接控制生產(chǎn)設備完成加工過(guò)程的軟件，而不是指進(jìn)行管理的軟件
　　對照生產(chǎn)工藝流程圖，配備對應的生產(chǎn)和檢驗設備，查看設備清單和生產(chǎn)設備。（這是一條重點(diǎn)項*3.1.1）常見(jiàn)問(wèn)題：如企業(yè)申報注冊核查，技術(shù)審查發(fā)現缺少生產(chǎn)設備
　　監視和檢測設備目錄和校驗類(lèi)型（設備清單要標注校準或檢定類(lèi)型）。
　　檢驗過(guò)程中如果采用了計算機軟件，是否能夠對手工計算和計算機計算的結果進(jìn)行驗證
　　是否有能力對監測設備失效進(jìn)行識別和檢驗結果的糾正（考核檢驗人員）。
　　對監視和測量設備、設施的安裝、維護、環(huán)境、使用的要求是否滿(mǎn)足。
　　監視和檢測設備的校準和檢定證書(shū)，是否在有效期限內。
　　制水設備。要制定工藝用水制度，明確哪些地方（工藝）需要使用水，明確工藝用水的檢測頻率和取樣點(diǎn)

關(guān)于文件管理和記錄核查

寫(xiě)要做的，做已寫(xiě)的，記已做的
　　文件更新不及時(shí)
　　修訂不按程序進(jìn)行
　　作廢文件不標識，不收回
　　更新的文件不發(fā)放
　　部門(mén)領(lǐng)用不簽字
　　整體不受控。
　　例如：批生產(chǎn)記錄、領(lǐng)料單記錄等缺少原料的批號、設備編號、參數等重要信息。記錄存在修改隨意，不簽字，不注明日期，以及“一支筆”現象等等。

關(guān)于設計和開(kāi)發(fā)

從三個(gè)方面核查：1、設計策劃，2、設計輸入，3、設計輸出
　　設計策劃：就是企業(yè)對將要設計和開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行計劃（規劃） ，主要核查設計策劃的結果，設計策劃一般至少應考慮這些要素：
　　1、產(chǎn)品的設計和開(kāi)發(fā)的目標，經(jīng)濟、市場(chǎng)目標分析；
　　2、設計和開(kāi)發(fā)中各部門(mén)的任務(wù)、職責、接口等，特別關(guān)注委托或者外包設計的任務(wù)、接口；
　　3、在設計全過(guò)程中的評審階段設置，包括：時(shí)機、階段、評審人員、評審方法等；
　　4、產(chǎn)品技術(shù)要求的編制以及實(shí)驗過(guò)程的設定，所需要的測量手段和測量裝置；
　　5、產(chǎn)品驗證的方式和方法，所引用的國家和行業(yè)強制標準；
　　6、產(chǎn)品確認的方式和方法，確定是否采用臨床試驗或臨床驗證的方式；
　　7、各設計活動(dòng)階段的時(shí)間安排；

缺陷舉例：
　　沒(méi)有設計策劃資料（沒(méi)有設計策劃書(shū)、或者計劃任務(wù)書(shū)、或者設計開(kāi)發(fā)指令）；
　　設計開(kāi)發(fā)的各階段劃分不明確；
　　設計開(kāi)發(fā)中需要外包的工作沒(méi)有明確表示；
　　設計開(kāi)發(fā)中的風(fēng)險管理活動(dòng)沒(méi)有明確表示
　　設計輸入：是對每個(gè)階段或者過(guò)程要求的輸入。應當包括預期用途規定的功能、性能和安全要求、法規要求、風(fēng)險管理控制措施和其他要求。對設計和開(kāi)發(fā)輸入應當進(jìn)行評審并得到批準，保持相關(guān)記錄
　　設計輸入后，要經(jīng)過(guò)一系列的研究、實(shí)驗和驗證證明，所以設計輸入是可以變更的。設計輸入是一個(gè)組織的集體活動(dòng)，所以要有評審、批準。

缺陷舉例：

沒(méi)有設計輸入文件。
　　設計輸入文件沒(méi)有經(jīng)過(guò)評審、或者沒(méi)有經(jīng)過(guò)批準。
　　設計輸出的結果與設計輸入的文件相差甚遠，沒(méi)有保留進(jìn)行更改的文件記錄
　　設計輸出：應當滿(mǎn)足輸入要求，包括采購、生產(chǎn)和服務(wù)所需的相關(guān)信息、產(chǎn)品技術(shù)要求等。設計輸出應當得到批準，保持相關(guān)記錄；
　　設計輸出是完成整個(gè)設計過(guò)程后的結果，是設計環(huán)節中質(zhì)量體系有效性的重要證明，也是在注冊過(guò)程中開(kāi)展質(zhì)量體系核查的實(shí)質(zhì)內容

輸出要求？
　　——滿(mǎn)足輸入的要求；
　　——給出采購、生產(chǎn)和服務(wù)的信息；
　　——產(chǎn)品接受的準則；
　　——規定產(chǎn)品使用安全、有效的特性。

關(guān)于采購核查

制定采購物料的驗收準則
　　與供應商簽訂質(zhì)量協(xié)議
　　供應商的審計，選入標準、合格供應商、供貨評價(jià)與再評價(jià)
　　保留的采購記錄
　　無(wú)菌器械初包裝的選擇和初始污染菌的可接收水平

關(guān)于生產(chǎn)過(guò)程的核查

要有生產(chǎn)工藝流程圖，并對比注冊提交的工藝；
　　工藝流程圖應當注明關(guān)鍵工序、特殊過(guò)程（工序）、生產(chǎn)過(guò)程檢驗點(diǎn)；
　　流程圖對重點(diǎn)采購物料進(jìn)行注明；
　　不是所有的工序都要驗證，有些工序已經(jīng)具有成熟的經(jīng)驗、或者具有參考教材和資料。
　　特殊過(guò)程一般需要驗證。
　　驗證是通過(guò)試驗或者實(shí)驗的方式，證明符合要求的結果。驗證要保留方案、數據、結果記錄，形成結果文件。
　　驗證的結果數據，并考慮安全和冗余的數據），獲得生產(chǎn)工藝規程、或者作業(yè)指導書(shū)，形成技術(shù)文件。

缺陷舉例：

1、沒(méi)有明確關(guān)鍵工序、特殊過(guò)程。
　　2、生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量檢驗點(diǎn)設置不合理。
　　3、特殊過(guò)程沒(méi)有驗證，所需控制的數據不清楚，數據來(lái)源不明確。
　　4、特殊過(guò)程控制的數據，與實(shí)際操作的數據不一致。
　　5、特殊過(guò)程需要控制的數據設置不科學(xué)。
　　6、圖示的生產(chǎn)工序流程與實(shí)際生產(chǎn)情況不一致等等。

關(guān)鍵工序定義：
　　1）對成品的質(zhì)量、性能、功能、壽命、可靠性及成本等有直接影響的工序；
　　2）產(chǎn)品重要質(zhì)量特性形成的工序；
　　3）工藝復雜，質(zhì)量容易波動(dòng)，對工人技藝要求高或總是發(fā)生問(wèn)題較多的工序
　　例如：金屬切削加工、印刷刻度線(xiàn)、裝配接線(xiàn)、安裝調試、一般包裝過(guò)程

特殊工序定義：
　　生產(chǎn)工序（過(guò)程）完成后，不能或難以由后續檢測、監控加以驗證的作業(yè)工序（過(guò)程）。所以“特殊工序”也是制造業(yè)的一個(gè)生產(chǎn)工序，但其必須在工序的過(guò)程中進(jìn)行質(zhì)量控制，比如時(shí)間、溫度、壓力、配方等參數控制，這些參數決定了生產(chǎn)工序過(guò)程的質(zhì)量，一般的后續檢驗很難直接發(fā)現問(wèn)題的。
　　例如：注塑成型過(guò)程、滅菌過(guò)程、導管擠出過(guò)程、印刷板焊接、熱處理過(guò)程、軟件安裝

關(guān)于生產(chǎn)過(guò)程的核查（清場(chǎng)的執行）

應當建立清場(chǎng)的管理規定，以防止產(chǎn)品的交叉污染，并做好清場(chǎng)記錄
　　清理剩余的原輔料（包括工藝用水等生產(chǎn)中使用的全部物料），移送備料間;
　　檢查合格后，由檢查人員在清場(chǎng)記錄上簽字并記錄檢查結果。如不合格則應重新清場(chǎng)，直至合格為止。
　　在確認清場(chǎng)工作全部完成以后，應詳細填寫(xiě)清場(chǎng)記錄并及時(shí)通知檢查人員進(jìn)行檢查;
　　將清潔劑、消毒劑以及清潔工具收集至清潔工具間;
　　清理室內環(huán)境衛生，清理或清洗設備、容器、工具（必要時(shí)進(jìn)行滅菌）;
　　需銷(xiāo)毀的廢品、廢標簽、廢包裝材料應按有關(guān)規定處理;
　　收集該批產(chǎn)品的各種記錄，送交管理人員或下一工序；清除與該批產(chǎn)品有關(guān)的設備、容器上的標志;

關(guān)于生產(chǎn)過(guò)程的核查（滅菌工藝的現場(chǎng)）

查看企業(yè)提供的對所選用的滅菌方法或無(wú)菌加工技術(shù)進(jìn)行分析、論證的文件，評價(jià)是否適宜于所生產(chǎn)的無(wú)菌醫療器械。分析可以包括從文獻資料中尋找，相同產(chǎn)品不同方法滅菌后的對比，其他同類(lèi)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的滅菌方法，國家已有具體規定的（如國家標準技術(shù)要求的條款）等，還應包括材料對選定滅菌方法的適宜性
　　查看滅菌過(guò)程確認的程序文件，是否符合要求
　　在初次對產(chǎn)品進(jìn)行滅菌前，是否對滅菌過(guò)程進(jìn)行確認。在產(chǎn)品、滅菌設備、工藝參數等發(fā)生變化時(shí)是否對滅菌過(guò)程進(jìn)行再確認
　　滅菌過(guò)程或無(wú)菌加工過(guò)程的確認是否符合相關(guān)標準的規定，記錄或報告是否經(jīng)過(guò)評審和批準。
　　若采用無(wú)菌加工技術(shù)保證產(chǎn)品無(wú)菌，是否按有關(guān)標準規定，如YY/T0567《醫療產(chǎn)品的無(wú)菌加工》進(jìn)行了過(guò)程模擬試驗
　　是否保持了滅菌過(guò)程確認的記錄　　通過(guò)滅菌確認，確定初包裝及產(chǎn)品的初始污染菌和微粒污染可接受水平

關(guān)于質(zhì)量控制的核查

查看技術(shù)要求的指標是否全部在原料檢驗、過(guò)程檢驗、出廠(chǎng)檢驗的項目中查看原料檢驗、過(guò)程檢驗、出廠(chǎng)檢驗三個(gè)規程，查批檢驗記錄；
　　查看檢驗儀器的使用記錄批檢驗記錄（*8.4.1每批每臺均應有批檢驗記錄，并滿(mǎn)足可追溯的要求）產(chǎn)品放行程序、條件和放行批準要求（*8.5.1）無(wú)菌、微生物限度、陽(yáng)性對照的檢測能力和條件（*8.7.1）
　　要求查看有無(wú)硬件？有無(wú)配備人員？有無(wú)配備設備？
　　需要哪些設備？超凈工作臺、恒溫培養箱、生化培養箱、壓力蒸汽滅菌器、薄膜過(guò)濾設備、生物安全柜等等

開(kāi)缺陷項注意事項

一.開(kāi)缺陷項容易出現的問(wèn)題
　　1.缺陷項描述不準；
　　如：xxx方面記錄表信息不全。
　?。ň烤谷笔裁葱畔?？也不知道如何整改。）
　　***部分人員沒(méi)有體檢。
　?。ㄊ悄牟糠?？究竟幾位？什么崗位的？）
　　2.條款運用不恰當；
　　如：開(kāi)出2.23.2，而無(wú)菌指導原則根本沒(méi)有2.23.2，只有2.23.1
　　3.毫無(wú)依據的描述；
　　如：1.6.1、6.4.1、11.2.1應為關(guān)鍵項，檢查員卻把它當作一般項
　　如：***專(zhuān)職檢驗員未經(jīng)過(guò)xxx機構培訓。
　?。](méi)有任何法規和條例有要求企業(yè)的檢驗員必須經(jīng)過(guò)哪一家的培訓）

整改不到位現象

如：***培訓方面的缺陷項，一般只是搞一份試卷上報就算整改了。
　　***文件缺失方面的缺陷，一般只是修訂一下文件，沒(méi)有按照文件管理程序制定審批印發(fā)受控。
　　***各類(lèi)記錄方面的缺陷，一般按照要求補齊所指的表格，并不是按照分析原因，制定制度，培訓人員，整改之日起按要求填寫(xiě)記錄。等等

缺陷項整改要求

整改報告由正文和附件兩部分組成。
　　正文部分至少應該包括：缺陷的描述、缺陷原因分析、缺陷的風(fēng)險評估、糾正及預防措施（CAPA）、整改完成情況等五部分。
　　附件部分應是與正文中每個(gè)缺陷相對應的證明材料。（硬件的要求提供整改前后的照片對比圖）
　　整改報告應針對缺陷項目，內容真實(shí)完整，數據清晰，表達清楚，文字通順，用語(yǔ)準確，如實(shí)反映整改落實(shí)情況