醫(yī)療器械優(yōu)效性試驗的界值設(shè)定問題

有朋友問，給產(chǎn)品做臨床試驗，想證明它比現(xiàn)有的好（這叫優(yōu)效性設(shè)計），做統(tǒng)計設(shè)計的時候，是不是一定要提前設(shè)定一個“優(yōu)效界值”？這個問題挺實在的，涉及到臨床試驗方案設(shè)計的核心環(huán)節(jié)。

優(yōu)效性試驗是干什么的

醫(yī)療器械做臨床試驗，特別是注冊用的確證性試驗，目的很明確。優(yōu)效性試驗，就是想證明你要注冊的這個新器械，它用在病人身上的效果或者安全性，實實在在地比現(xiàn)在用的器械、或者比標(biāo)準(zhǔn)治療方法、或者比安慰劑（假治療）要好。注意，這里說的“好”，不是一點(diǎn)點(diǎn)好，而是要明顯好到有臨床實際價值。比如一個新支架，放進(jìn)去后血管再堵的風(fēng)險，比現(xiàn)在市面上的支架低了3%，那這3%算不算有實際價值？這就需要一個標(biāo)準(zhǔn)來衡量。這個標(biāo)準(zhǔn)，就是“優(yōu)效界值”。國家藥監(jiān)局出的《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》里面明確說了，優(yōu)效性檢驗的目的是確證試驗器械的療效/安全性優(yōu)于對照，而且這個差異得大于預(yù)先設(shè)定好的優(yōu)效界值，這樣才說明差異真有臨床實際意義 。

優(yōu)效界值到底是什么

這個“優(yōu)效界值”，你可以理解為一條及格線。它代表的是，試驗器械比對照器械好多少，才算得上是“臨床意義上的確更優(yōu)”。這個值不是隨便拍腦袋定的，它得基于臨床專家的意見、已有的研究數(shù)據(jù)、疾病本身的特性來綜合確定。比如說，評價一個降血壓器械的效果，主要指標(biāo)是血壓降低的毫米汞柱（mmHg）數(shù)值。如果專家們認(rèn)為，新器械比對照平均多降5mmHg以上，才算是真正對病人有額外好處，那么這個5mmHg就可以定為優(yōu)效界值（δ）。在統(tǒng)計上，它通常是一個具體的數(shù)值。對于像血壓值這種連續(xù)變化的指標(biāo)（度量），界值可能就是一個差值（比如5mmHg）。對于像治愈率這種比例指標(biāo)（相對數(shù)），界值可能是率差（比如5%），也可能是率比（比如1.2倍） 。這個值必須在試驗開始前，就清清楚楚地寫在方案里。

做統(tǒng)計設(shè)計時一定要設(shè)優(yōu)效界值嗎

這可能是你最關(guān)心的問題。答案是：大多數(shù)情況下，是的，必須設(shè)。 為什么呢？因為優(yōu)效界值是你證明“臨床優(yōu)效”的核心標(biāo)準(zhǔn)。沒有它，你怎么判斷試驗器械比對照器械好出的那點(diǎn)差別，到底有沒有實際意義？統(tǒng)計上怎么得出結(jié)論？《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》講得很明白，優(yōu)效性檢驗的目的就是看差異是不是大于那個預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效界值 。統(tǒng)計分析方法也圍繞著這個界值來。常見的方法是用統(tǒng)計模型計算試驗組和對照組主要指標(biāo)差異的置信區(qū)間（比如95%置信區(qū)間）。如果這個置信區(qū)間的下限都大于你設(shè)定的優(yōu)效界值δ，那就可以下結(jié)論說，試驗器械確實比對照器械優(yōu)效，而且這個優(yōu)效是有臨床意義的 。這個流程是標(biāo)準(zhǔn)操作。所以，設(shè)定優(yōu)效界值，是優(yōu)效性試驗設(shè)計的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，是繞不開的。

有沒有不設(shè)優(yōu)效界值的情況

有！法規(guī)和指導(dǎo)原則也考慮到了特殊情況?！夺t(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》里專門提到一句：“由于試驗器械特征、對照和主要評價指標(biāo)等因素的不同，部分優(yōu)效性檢驗沒有考慮優(yōu)效性界值，申請人需論述不考慮優(yōu)效性界值的理由” 。這句話很關(guān)鍵。這說明，法規(guī)是留了個口子的。但是，這種情況非常少見，而且必須給出充分、合理的解釋。什么情況可能不需要設(shè)界值呢？舉幾個可能的例子：第一種，你的器械是全新的治療方式，市場上完全沒有可比的東西，沒有公認(rèn)的對照，或者對照是安慰劑。這時候，可能主要目標(biāo)是證明它比“無效”好（安慰劑對照），而“比無效好多少”本身可能沒有一個公認(rèn)的、具體的界值要求，只要能顯著優(yōu)于安慰劑就行。第二種，評價指標(biāo)非常明確且公認(rèn)。比如一個診斷器械，評價它診斷的準(zhǔn)確性（靈敏度、特異度），如果目標(biāo)是證明它比現(xiàn)有方法顯著更準(zhǔn)，而這個“顯著更準(zhǔn)”在專業(yè)領(lǐng)域有共識（比如靈敏度提高5個百分點(diǎn)就算顯著提升），可能就不需要單獨(dú)設(shè)一個δ，直接用統(tǒng)計檢驗看差異是否顯著（P值小于0.05）就行了。但這需要很強(qiáng)的臨床共識支撐。重點(diǎn)來了：如果你打算不設(shè)優(yōu)效界值，必須在試驗方案里詳細(xì)說明為什么不設(shè)，理由要充分、科學(xué)、站得住腳。 否則，審評老師很可能會挑戰(zhàn)你的設(shè)計合理性，要求你補(bǔ)充設(shè)定或者修改方案。思途CRO在處理這類特殊方案時，會特別重視這部分理由的撰寫和論證。

簡單說

回到最初的問題：醫(yī)療器械做優(yōu)效性臨床試驗，統(tǒng)計設(shè)計是不是一定需要設(shè)定優(yōu)效界值？結(jié)論是：絕大多數(shù)情況下，必須設(shè)定。 優(yōu)效界值是定義“臨床意義”的尺子，是統(tǒng)計分析和下結(jié)論的依據(jù)。不設(shè)界值，你的優(yōu)效結(jié)論就缺乏有力的支撐點(diǎn)。只有在極少數(shù)、有充分理由的特殊情況下，才可以考慮不設(shè)，但必須事先在方案中詳細(xì)說明理由并獲得認(rèn)可。設(shè)定一個科學(xué)、合理的優(yōu)效界值，是做好醫(yī)療器械優(yōu)效性臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵一步。