研究者需保存的臨床試驗文件清單及要求

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　　臨床試驗必須保存的文件是指可單獨或綜合地對試驗的執(zhí)行情況及產生的數據質量進行評估的文件。在ICH GCP指導原則的附錄中詳細列出了研究者和申辦者必須保存的最少文件的清單。我國GCP的附錄中也列出了類似必備文件，詳細內容讀者可以參考這兩個規(guī)范的附錄部分。——《藥物臨床試驗與GCP實用指南》......下面介紹研究者應當保存的重要文件及要求。

　　1、原始文件

　　原始文件（source document，SD）是指原始的文件、數據和記錄。其確切的定義為“受試者任何信息的第一手記錄或者經核準的原始文件的副本”。例如醫(yī)院記錄、臨床及辦公室圖表、實驗室記錄、備忘錄、受試者日記及供評估用核對表、藥房發(fā)藥記錄、自動儀器記錄的數據、經核實而視為準確副本的復印件或普印件、縮微膠片、照相負片、微縮膠卷、磁性載體、X線片、受試者檔案以及保存于參與試驗的藥房、實驗室和醫(yī)療技術部門中的記錄等。這些記錄需要簽名并注明日期后才可以作為原始文件。

　　原始文件是證明臨床試驗數據的真實、準確、可靠的證據，也是所有臨床試驗報告數據的源文件。原始文件一般由完成該研究、觀察或檢查的人員填寫，并簽字注明日期。在文件的每一頁上均應有受試者的姓名拼音縮寫和試驗編號，任何更正均應由更正人簽名并注明日期。

　　原始文件中的數據用于完成CRF，因此所有CRF中的數據均應與原始記錄中的一致，所有的數據都應當能夠證實。有時，研究者直接將某些數據填人CRF，這些部分也就變成了原始記錄。但是，一般更好的做法是將所有數據填入受試者病歷檔案，然后再據此填寫CRF。受試者病歷檔案作為原始文件，CRF可據其進行核對。這看起來繁瑣，但是原始數據的核對（source documentation verification，SDV）是GCP和法規(guī)要求的不可缺少的程序。

　　受試者的病歷檔案至少應包括如下信息：

　　（1）加人試驗的時間；
　?。?）確定診斷和符合人選標準的檢查資料；
　?。?）并發(fā)癥；
　?。?）疾病的進展情況；
　?。?）合并治療情況，包括任何可能的合并用藥或治療；
　　（6）主要療效觀察結果；
　?。?）所有不良事件及安全措施；
　?。?）試驗中的所有隨訪（日期，檢查、受試者反映的任何問題或情況、下一次隨訪的安排等）。

　　對那些重要而不可復得的原始文件，應當留下副，以免原始文件的遺失或損害。在復制時必須忠實于原件，不得做任何修改。研究者必須簽字并標注日期證明其準確可靠。如有可能，原始文件應當和 CRF一起保存，以方便監(jiān)查員監(jiān)查時核對數據。

　　2、病例報告表

　　病例報告表（case report form，CRF）是臨床試驗中研究人員收集、記錄及報告數據的主要文件之一。CRF一般由申辦者設計、印刷并提供。在設計CRF時就必須充分考慮收集信息的全面性、術語 和描述的準確性以及填寫的簡便、明確性。CRF的填寫要預先建立 標準操作規(guī)程，并嚴格執(zhí)行，以保證不同研究人員填寫格式的一致 性、準確性和完整性。而且CRF中填寫的數據必須可溯源，與原始 文件中的數據保持一致。原始數據的核對是監(jiān)查員每次訪視臨床試驗承擔機構的重要內容之一。

　　3、研究者手冊

　　研究者手冊（investigator brochure，IB）指一本試驗用藥品臨床和非臨床資料的匯編，與該試驗用藥品在人類受試者中的研究相關。研究者手冊包含下列內容：
　?。?）試驗藥品的物理、化學和藥理性質；
　　（2）動物實驗及已經進行的臨床試驗資料；
　?。?）試驗的可能的風險、不良反應；
　?。?）特殊的試驗方法、觀察方法、注意事項；
　?。?）過量使用時，可能出現的后果及治療方法等。

　　通過研究者手冊，研究者可以清晰地理解該試驗及試驗藥品的全貌。在評價不良事件與試驗藥品的因果關系時，研究者手冊尤顯重要在出現任何重要的有關藥品的信息時，申辦者應當補充或更新研究者手冊并及時提供給研究者。研究者手冊及其更新版本應保存一份在研究檔案中。

　　4、試驗方案

　　開始臨床試驗前必須制訂臨床試驗方案（clinicl trial protocol，CTP）。在國外，試驗方案一般由申辦者制訂，而我國的現行法規(guī)允許試驗方案由申辦者和研究者共同協商制訂，無論試驗方案是申辦者制訂的還是合同研究者一起制訂的，最后的版本必須經研究者簽名并標注日期，以示同意并將嚴格遵循。所有的試驗方案應當在封面上注明定稿日期及版本，只有最后版本的試驗方案保存在研究者檔案中，并向倫理委員會提交應該嚴格按照經藥品監(jiān)督管理部門和倫理委員會批準的試驗方案進行臨床試驗。

　　按照GCP的要求，對試驗方案的偏離和修改均要認真記錄在案。如果研究者認為試驗方案有修改的必要，必須同申辦者的監(jiān)查員協商。試驗方案做了任何修改后，必須提交倫理委員會再次批準后才能實施。描述試驗方案修改的書面文件必須經研究者和申辦者簽署并注明日期。給倫理委員會的請求信副本和倫理委員會的批準函原件應當保存在研究檔案中。

　　5、知情同意書

　　知情同意書的制訂應當包括GCP所要求的全部內容，并經倫理委員會批準后在臨床試驗開始前經受試者書面簽署。

　　知情同意書必須標注日期和版本。在研究者檔案中要保留所有的既有受試者又有研究者或其他執(zhí)行知情同意的人簽名并注明日期的知情同意書原件，還要保留一份空白的經倫理委員會批準的知情同意書。

　　6、倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門批文

　　任何倫理委員會的批準或同意必須以書面的形式，并包括必要的信息。該文件必須由研究者保存在研究檔案中。此外，研究者最好保 留一份倫理委員會的委員名單，并確保法定要求的最少人數的倫理委員會委員參加了審批會議。

　　在研究過程中，與倫理委員會的所有通信及材料（包括試驗方案或知情同意的修改、SAE的報告等）都應當記錄和保存。有些倫理委員會可能會要求研究者提交試驗的年度報告。在試驗結束或中止時，應當通知倫理委員會，該信件的副本保存在研究檔案中。此外，倫理委員會也可能會要求研究者提供一份總結報告，提供后也應當記錄在案。

　　我國及許多其他國家的法規(guī)要求進行藥物臨床研究必須得到監(jiān)督管理部門的書面批準。除了申辦者保留該文件的正本外，倫理委員會及研究者都應當在其檔案中保留一份副本。

　　7、研究者名單及簡歷

　　研究者必須保存一份參加臨床試驗人員（包括任何進行臨床評價，填寫CRF，執(zhí)行知情同意，文件管理，試驗用藥的管理人員等）的名單以及每個研究人員的最新的經本人簽字和標明日期的簡歷（CV）。

　　研究人員名單要說明每個人的職責及參與試驗的日期。此外，執(zhí)行知情同意和填寫CRF 的人員還應當在該文件留下簽名及姓名縮寫樣本，以保證只有授權的人才能承擔這兩項工作。

　　研究人員的履歷表至少包括下列內容；姓名、學歷、學位、職稱、畢業(yè)后的在職或脫產培訓、工作經歷、表明其在本領域研究水平的信息，例如出版的文章或著作、過去參與的研究項目等等。此外，還要注明是否熟悉GCP、參加過的 GCP培訓或研討會等。履歷表的作用是證明每個研究人員適合或具備從事臨床試驗中相應工作的能力和資格。

　　在一項試驗開展過程中有新人參加時，即使僅僅是短期的或臨時的，也要對人員名單和履歷表檔案進行補充和更新。

　　8、實驗室記錄

　　需要實驗室參與測定與評價的研究必須保留兩類文件：其一，測定項目的正常參考范圍，研究者一般應當保留1份該文件副本；其二，實驗室操作規(guī)程，有些國家可能還會要求進行臨床檢驗的實驗室經過GLP認證或其他形式的質量體系認證或評估。這些認證或評估的證明文件一般不需要研究者保存，但是實驗室應當保存這些文件并準備接受監(jiān)查員、稽查員或檢查員的檢查。

　　有些試驗項目可能會需要保留血液或其他體液樣品供以后分析或重復測定用，必須記錄這些樣品。為了方便，一般給每一樣品分配一個唯一的編碼或條形碼，然后保留一份識別碼清單（受試者、取樣日期等）。

　　9、試驗用藥物記錄

　　研究者應當保存試驗用藥物的接收、保存、分發(fā)、受試者使用、剩余藥物回收和退回申辦者或按照雙方協議進行銷毀的記錄。

　　試驗藥物計數管理的基本原則是做到收、用、存、回收平衡。如有不符，就要尋找并記錄原因。

　　試驗用藥的記錄不合格是許多國外臨床研究中檢查發(fā)現的主要問題。在我國，試驗用藥的管理和計數也是主要的薄弱環(huán)節(jié)之一，應當強化有關人員對試驗用藥計數及記錄的認識。

　　10、試驗監(jiān)查報告

　　在臨床試驗啟動之前、試驗開展過程之中及試驗結束之時，監(jiān)查員均應對研究機構進行訪視和監(jiān)查，以確定是否研究條件及人員一切準備就緒、試驗嚴格按照研究方案和GCP及SOPs進行、受試者得到了保護、所有CRF中填寫的數據與原始數據一致并完整、所有的不良事件被記錄、嚴重不良事件被及時報告、試驗用藥符合規(guī)定并計數準確、試驗按照合同的進度開展等等。監(jiān)查員每次訪視后將向申辦者提交1份監(jiān)查報告。研究者應當保留1份該報告的副本。

　　11、受試者篩選表、入選表及代碼表

　　在某些試驗項目中，可能要首先對大量的病人進行篩選以確定其中符合人選條件的病人。例如，在一項降血脂新藥的研究中，測定血脂的高低將是篩選的必要步驟之一，只有那些血脂水平高于預定標準的病人才能參加試驗。研究者應當保留每個被篩選病人的記錄（sub-ject screening log），該記錄一般采用預先制訂的表格，為每個參加篩選的病人填寫一份，在篩選結束后由研究者裝訂歸檔。

　　受試者人選表（subject enrolment log）是記錄受試者按入選時間順序進行試驗編號的文件，受試者鑒別代碼表（subject identification code list）是研究者保存的一份保密性文件，其中記錄了受試者的姓名及在人選時分配的代碼，以便在需要時，研究人員能夠及時根據其代碼識別受試者。這兩個文件是研究者必須保存的重要文件，必須認真歸檔保存，不得丟失或破壞。

　　12、數據質疑和更正表

　　在監(jiān)查員將CRF取走后，有時可能會向研究者返回一個數據質疑表（data query form，DQF）或數據更正表（data clarificationform，DCF），里面列出了需要進一步核實的數據或問題等。一般在下列情況下，會對CRF中的內容提出質疑：
　?。?）缺失某些數據，例如未填開始或結束日期；
　?。?）不符合邏輯的數據，例如結束日期早于開始日期，服藥時間在簽署知情同意書前等；
　?。?）嚴重異?；虿缓侠頂祿缡茉囌呤湛s壓為234mmHg等；
　　（4）字跡不清楚，不能識別填寫的數據；
　?。?）編碼問題，例如記錄的不良事件或伴隨疾病未用醫(yī)學術語，則這些數據無法在數據庫中進行編碼。

　　研究者在收到數據質疑（或更正）表后，要逐項核準并填寫核準結果，簽名并注明日期后及時返回申辦者，以便其對數據記錄更正或加人數據庫，研究者應保存數據質疑表和更正表的復印件。

　　13、不良事件及報告的記錄

　　按照 GCP的要求，不管不良事件是否與試驗用藥有因果關系，研究者均應在原始記錄中記錄并填寫至CRF，不良事件也包括受試者進入試驗前后發(fā)病頻率及嚴重程度的增加，不良事件記錄至少包括：
　?。?）不良事件描述；
　?。?）發(fā)生時間：
　　（3）結束時間：
　?。?）嚴重程度及發(fā)生頻率；
　　（5）是否需要治療，如需要，給予的治療和效果的記錄；
　　（6）研究者對不良事件與試驗藥品的因果關系的分析；
　　（7）不良事件的跟蹤情況等。

　　有關不良事件的所有醫(yī)學文件都應當記錄在原始文件中，包括化驗單、心電圖、檢查結果報告等。發(fā)生嚴重不良事件時要及時向申辦者、藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會及其他合作研究者報告。所有這些情況都要記錄在案并保存。

　　14、試驗報告

　　在研究結束后，生物統(tǒng)計人員將對所得到的數據進行處理和分析，得到統(tǒng)計結果。然后據此結果，由申辦者與研究者一起協商撰寫試驗報告（final report，FR）。臨床試驗報告應與試驗方案一致。

　　研究者必須簽署試驗報告以示對其中內容的認可。在簽署同意意見時，研究者應當認真閱讀和斟酌其各項內容，以利用這一最后的機會來確認該報告準確、真實、完整地反映了試驗項目的開展過程，并對試驗數據進行了客觀、合理的解釋和分析，試驗結果是科學、可靠的。在多中心臨床試驗中，主要研究者將代表其他協同研究者簽署試驗報告，也可由所有研究者簽署。每個協同研究者也應當撰寫并簽署1份自已所承擔病例的分總結報告。此外，我國現行法規(guī)規(guī)定，提交給藥品監(jiān)督管理部門的臨床試驗報告除需要研究者和申辦者簽署外，還需要有研究者所在研究機構簽署的意見和印章。

　　試驗報告由申辦者向藥品監(jiān)督管理部門提交，研究者也有必要向倫理委員會提交1份副本，并在自己的研究檔案中保留1份副本。

　　15、其他文件

　　所有與監(jiān)查員、申辦者及其他研究者或機構的往來通信都應當保存在研究檔案中。每次參加研究項目的人員間的會議、電話、傳真或其他方式的通訊等的備忘錄也應當存放在研究檔案中。

　　在研究進行過程中可能會發(fā)生一些變化，例如研究人員的變更、試驗方案的補正，CRF的變化、知情同意書的更新、測定值范圍的變化等等。所有這些變化都應當記錄在研究檔案中。對需要倫理委員會同意才能實施的更改，還應當保存?zhèn)惱砦瘑T會的批文。
　　來源：臨床CRA CRC