濕熱滅菌工藝自建與委外的決策指南——醫(yī)療器械注冊視角下的滅菌控制要點(diǎn)

有客戶咨詢到思途CRO一個(gè)問題，他們公司正在準(zhǔn)備注冊一款醫(yī)療器械，產(chǎn)品計(jì)劃采用濕熱滅菌作為終端滅菌方式。公司內(nèi)部在討論是否需要自行購買濕熱滅菌柜建立滅菌能力，還是可以將這個(gè)關(guān)鍵的滅菌工藝委托給外部供應(yīng)商來完成。如果選擇委托外部滅菌，按照醫(yī)療器械供應(yīng)商管理的要求對(duì)滅菌供應(yīng)商進(jìn)行準(zhǔn)入審核并簽訂質(zhì)量協(xié)議是否足夠？外部濕熱滅菌供應(yīng)商本身需要具備什么樣的資質(zhì)才能承接這樣的業(yè)務(wù)？這些都是企業(yè)在產(chǎn)品注冊和實(shí)際生產(chǎn)前必須搞明白的關(guān)鍵點(diǎn)。滅菌工藝的有效性直接關(guān)系到產(chǎn)品的無菌保證水平，是醫(yī)療器械安全有效的核心要素，決策需要非常慎重。

濕熱滅菌工藝的核心特性

濕熱滅菌是一種利用飽和蒸汽在高溫高壓條件下殺滅微生物的可靠方法。它通過高溫蒸汽使微生物的蛋白質(zhì)和核酸發(fā)生不可逆的變性，從而達(dá)到徹底殺滅的效果。常見的滅菌程序參數(shù)是121℃維持20分鐘或者116℃維持40分鐘。這種滅菌方法適用于能夠耐受高溫高濕環(huán)境且不發(fā)生損壞或性能變化的醫(yī)療器械產(chǎn)品。它的效果高度依賴于對(duì)滅菌過程中關(guān)鍵參數(shù)（溫度、壓力、時(shí)間）的精確控制和驗(yàn)證。滅菌過程不是簡單的設(shè)備操作，而是一個(gè)需要經(jīng)過嚴(yán)格開發(fā)、確認(rèn)和持續(xù)監(jiān)控的工藝體系。滅菌柜內(nèi)的熱分布均勻性、產(chǎn)品內(nèi)部的實(shí)際溫度（熱穿透）以及生物指示劑的殺滅效果都需要得到充分驗(yàn)證。

委外滅菌面臨的主要風(fēng)險(xiǎn)要素

把濕熱滅菌這樣的關(guān)鍵工藝委托給外部供應(yīng)商，會(huì)引入一系列額外的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。首先，物理距離增加了溝通協(xié)調(diào)的難度和對(duì)滅菌過程實(shí)時(shí)監(jiān)控的挑戰(zhàn)。其次，企業(yè)自身對(duì)滅菌過程的直接控制力被削弱，完全依賴供應(yīng)商的執(zhí)行力和質(zhì)量體系保障。最重要的風(fēng)險(xiǎn)在于無菌保證水平的潛在波動(dòng)。供應(yīng)商的設(shè)備狀態(tài)、操作人員的熟練度、日常監(jiān)控的嚴(yán)謹(jǐn)性、變更管理的有效性以及再確認(rèn)的及時(shí)性，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都可能直接影響滅菌效果，進(jìn)而威脅到產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。滅菌過程的有效性不僅關(guān)乎最終產(chǎn)品的無菌性，其本身（如高溫高濕）也可能對(duì)產(chǎn)品材料、包裝的完整性甚至產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響。這些影響需要在工藝開發(fā)階段就進(jìn)行研究（性能鑒定），并在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中持續(xù)關(guān)注。如果滅菌工藝不在企業(yè)內(nèi)部，對(duì)這些影響的理解和控制會(huì)更加困難。

法規(guī)對(duì)滅菌工藝的明確要求

中國的醫(yī)療器械法規(guī)對(duì)滅菌過程有著非常具體且嚴(yán)格的要求。核心標(biāo)準(zhǔn)GB 18278.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》是濕熱滅菌工藝必須遵循的綱領(lǐng)性文件。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)規(guī)定了滅菌工藝從開發(fā)、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）到性能確認(rèn)（PQ）的完整流程。性能確認(rèn)（PQ）尤其關(guān)鍵，它需要通過熱分布、熱穿透和生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)來證明該滅菌工藝能夠穩(wěn)定、可靠地對(duì)特定產(chǎn)品在其特定包裝下達(dá)到預(yù)期的無菌保證水平（SAL，通常為10^-6）。法規(guī)強(qiáng)調(diào)滅菌過程的確認(rèn)和再確認(rèn)責(zé)任主體是醫(yī)療器械制造商本身。即使工藝委托出去，制造商仍需對(duì)滅菌結(jié)果負(fù)最終責(zé)任。這意味著制造商必須具備足夠的能力去審核、監(jiān)督和批準(zhǔn)供應(yīng)商的滅菌確認(rèn)方案、報(bào)告以及日常監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，確保其完全符合GB 18278.1等標(biāo)準(zhǔn)的要求。在醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料中，必須清晰描述滅菌方法（包括是自滅還是委外）、滅菌工藝參數(shù)、滅菌確認(rèn)報(bào)告（證明無菌保證水平）、以及滅菌供應(yīng)商的信息（如委外）和雙方的質(zhì)量協(xié)議。

濕熱滅菌供應(yīng)商必須具備的資質(zhì)

如果經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后仍決定選擇委外濕熱滅菌，那么對(duì)供應(yīng)商的資質(zhì)審核就變得極其重要且要求極高。供應(yīng)商必須擁有符合中國醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求的、適用于醫(yī)療器械濕熱滅菌的質(zhì)量管理體系。供應(yīng)商需要配備符合工藝要求、經(jīng)過充分確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）且在有效校驗(yàn)期內(nèi)的濕熱滅菌設(shè)備。他們必須有能力執(zhí)行并定期再確認(rèn)符合GB 18278.1標(biāo)準(zhǔn)的滅菌工藝，并能提供詳實(shí)、合規(guī)的滅菌工藝開發(fā)報(bào)告和確認(rèn)報(bào)告（包括熱分布、熱穿透、生物指示劑驗(yàn)證等全套數(shù)據(jù)）。供應(yīng)商需要建立嚴(yán)格的日常滅菌過程監(jiān)控程序（如物理參數(shù)監(jiān)測、生物指示劑定期測試、滅菌柜性能監(jiān)控等）和清晰的滅菌批記錄系統(tǒng)。他們需要有完善的變更控制程序、偏差處理程序、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)程序和人員培訓(xùn)體系。供應(yīng)商還應(yīng)具備良好的生產(chǎn)環(huán)境控制能力，確保待滅菌產(chǎn)品在滅菌前的生物負(fù)載處于可控水平。供應(yīng)商過往的服務(wù)記錄、客戶口碑以及可能的官方檢查歷史也是重要的考量因素。簡單來說，供應(yīng)商需要證明自己是一個(gè)專業(yè)的、經(jīng)驗(yàn)豐富的、質(zhì)量體系健全的醫(yī)療器械滅菌服務(wù)提供商，而不僅僅是一個(gè)擁有滅菌設(shè)備的工廠。

關(guān)于委外滅菌可行性的最終建議

基于對(duì)濕熱滅菌工藝特點(diǎn)的深入理解、對(duì)委外引入風(fēng)險(xiǎn)的全面分析以及對(duì)中國現(xiàn)行法規(guī)要求的嚴(yán)格解讀，結(jié)合產(chǎn)品特性和工藝特點(diǎn)，從保證無菌保障水平、控制產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中的關(guān)鍵影響因素、確保產(chǎn)品質(zhì)量安全有效和持續(xù)穩(wěn)定可控的角度出發(fā)，對(duì)于采用濕熱滅菌作為終端滅菌方式的醫(yī)療器械產(chǎn)品，不建議將滅菌工藝委托給外部供應(yīng)商。滅菌是醫(yī)療器械生產(chǎn)，尤其是無菌器械生產(chǎn)中最關(guān)鍵的特殊過程之一，其有效性和一致性是產(chǎn)品安全性的基石。將其置于企業(yè)內(nèi)部，有利于最大程度地實(shí)現(xiàn)直接控制、快速響應(yīng)、深度理解和持續(xù)優(yōu)化，將相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降至最低。雖然按照醫(yī)療器械供應(yīng)商核查要求進(jìn)行準(zhǔn)入審核并簽訂詳盡的質(zhì)量協(xié)議是法規(guī)允許的委外路徑，但這并不能完全消除委外帶來的物理隔離風(fēng)險(xiǎn)、信息傳遞風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系的高度依賴風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于如此關(guān)鍵的工藝環(huán)節(jié)，建立企業(yè)內(nèi)部的濕熱滅菌能力通常是更優(yōu)、更可控、風(fēng)險(xiǎn)更低的選擇。企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估自建滅菌能力的投入與風(fēng)險(xiǎn)控制的收益，優(yōu)先考慮將濕熱滅菌這一關(guān)鍵特殊過程納入內(nèi)部質(zhì)量控制體系。