使用本企業(yè)已上市同類(lèi)器械的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告替代申報(bào)產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告時(shí)，需要進(jìn)行哪些考量

醫(yī)療器械企業(yè)在做新產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，經(jīng)常會(huì)遇到一個(gè)問(wèn)題：手里有之前上市過(guò)的同類(lèi)產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，能直接用這個(gè)報(bào)告來(lái)替代新申報(bào)產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告嗎？這樣能省下不少時(shí)間和成本。想法很好，但實(shí)際操作起來(lái)，可不是簡(jiǎn)單的拿來(lái)就用。國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)此有明確的要求，核心就是確保安全性風(fēng)險(xiǎn)可控。今天咱們就掰開(kāi)揉碎，講講具體需要掂量哪些關(guān)鍵點(diǎn)。整個(gè)過(guò)程就像過(guò)篩子，每一步都得仔細(xì)核對(duì)。

第一步 核對(duì)受試品與申報(bào)產(chǎn)品的完全一致性

這一步是基礎(chǔ)，也是最重要的一關(guān)。咱們不能光看產(chǎn)品名字像或者用途差不多就覺(jué)得能替代。必須拿出放大鏡，把試驗(yàn)報(bào)告里那個(gè)“受試品”（也就是之前測(cè)試的那個(gè)上市產(chǎn)品）和咱們現(xiàn)在要申報(bào)的新產(chǎn)品，放在一起，一項(xiàng)一項(xiàng)地比。比什么呢？主要是那些可能直接影響產(chǎn)品會(huì)不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良生物反應(yīng)的因素，一個(gè)都不能漏。具體要對(duì)比的清單包括：

（1）材料化學(xué)組成： 產(chǎn)品用的所有原材料，化學(xué)名字、結(jié)構(gòu)式是不是一模一樣？

（2）各組成材料比例： 各種材料混在一起，各自占多少份量？比例變一點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)可能就不同。

（3）產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)： 產(chǎn)品的形狀、大小、厚度、孔隙度這些物理特征是不是完全一致？結(jié)構(gòu)變了，接觸人體的方式和程度可能就變了。

（4）表面特性： 產(chǎn)品表面是光滑的還是粗糙的？有沒(méi)有特殊涂層？表面直接接觸人體組織，很關(guān)鍵。

（5）生產(chǎn)工藝： 從原材料到做成最終產(chǎn)品，每一步的加工方法、條件（比如溫度、壓力、時(shí)間）是不是都相同？生產(chǎn)工藝可能引入殘留物或者改變材料性質(zhì)。

（6）滅菌方法： 產(chǎn)品最后用什么方法滅菌？是環(huán)氧乙烷、輻照還是濕熱滅菌？不同的滅菌方法產(chǎn)生的殘留物和效果差異很大。

（7）原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范： 用的材料是從同一個(gè)供應(yīng)商買(mǎi)的嗎？材料的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（比如純度、雜質(zhì)要求）是不是完全一樣？不同供應(yīng)商的原料，即使名字一樣，實(shí)際成分可能有細(xì)微差別。

（8）內(nèi)包裝材料： 對(duì)于像藥水、或者需要濕保存的產(chǎn)品（比如某些敷料），包裝產(chǎn)品的袋子或者瓶子用的什么材料？這些包裝材料里的東西會(huì)不會(huì)跑到產(chǎn)品里去？如果適用，這項(xiàng)也必須一樣。

只有當(dāng)上面列出的每一項(xiàng)，受試品和申報(bào)產(chǎn)品都找不出任何不同，才算是達(dá)到了“完全一致”。這個(gè)時(shí)候，咱們企業(yè)就可以寫(xiě)一份正式的聲明文件。這份聲明里要白紙黑字地寫(xiě)清楚，經(jīng)過(guò)詳細(xì)對(duì)比，確認(rèn)了哪些方面完全一致，因此認(rèn)為那個(gè)已上市產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告可以代表現(xiàn)在這個(gè)申報(bào)產(chǎn)品的安全性。這一步的證據(jù)，主要來(lái)自企業(yè)內(nèi)部的技術(shù)文件和供應(yīng)商資料。國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心在相關(guān)答疑中也明確要求進(jìn)行這種一致性確認(rèn)。

第二步 處理受試品與申報(bào)產(chǎn)品的不一致情況

現(xiàn)實(shí)往往沒(méi)第一步想的那么完美。很多時(shí)候，仔細(xì)一對(duì)比，總能發(fā)現(xiàn)新產(chǎn)品和老產(chǎn)品在某些地方有那么點(diǎn)不一樣。也許是換了某個(gè)材料的供應(yīng)商，也許是生產(chǎn)工藝優(yōu)化調(diào)整了某個(gè)參數(shù)，或者是產(chǎn)品結(jié)構(gòu)做了點(diǎn)小改動(dòng)。這時(shí)候，是不是就完全不能用那個(gè)老報(bào)告了呢？也不是絕對(duì)的，但需要拿出過(guò)硬的解釋和證據(jù)。

如果發(fā)現(xiàn)受試品和申報(bào)產(chǎn)品在上面第一步列出的任何一個(gè)方面存在差異，就不能簡(jiǎn)單地寫(xiě)個(gè)“完全一致”聲明了事了。咱們必須做更深入的工作：

（1）提供充分的理由： 要詳細(xì)說(shuō)明為什么認(rèn)為存在這點(diǎn)差異，但那個(gè)老產(chǎn)品的試驗(yàn)報(bào)告仍然能說(shuō)明新產(chǎn)品的安全性沒(méi)問(wèn)題？這個(gè)理由要站得住腳，不能拍腦袋。

（2）提供支持的證據(jù)： 光說(shuō)不行，得有證據(jù)支撐咱們的理由。通常需要補(bǔ)充一些專(zhuān)門(mén)的評(píng)價(jià)資料，比如：

（3）可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定資料： 重點(diǎn)分析差異點(diǎn)會(huì)不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品浸泡在體液里時(shí)，釋放出更多或不同的化學(xué)物質(zhì)？這些物質(zhì)毒性有多大？會(huì)不會(huì)超標(biāo)？需要做化學(xué)分析和毒理學(xué)計(jì)算來(lái)證明風(fēng)險(xiǎn)可接受。

（4）相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)： 如果差異點(diǎn)確實(shí)可能帶來(lái)新的風(fēng)險(xiǎn)，或者風(fēng)險(xiǎn)大小不確定，可能就需要針對(duì)性地補(bǔ)做某些生物學(xué)試驗(yàn)。比如，如果材料比例變了，擔(dān)心細(xì)胞毒性風(fēng)險(xiǎn)，那就補(bǔ)做個(gè)細(xì)胞毒性試驗(yàn)；如果表面處理工藝改了，擔(dān)心刺激或致敏性，就補(bǔ)做刺激或致敏試驗(yàn)。

海南省藥品和醫(yī)療器械審評(píng)服務(wù)中心的指南也指出，存在差異時(shí)，需要分析差異，提交支持資料，可能包括毒理學(xué)資料和補(bǔ)充試驗(yàn)。這一步的目的，就是用科學(xué)數(shù)據(jù)和嚴(yán)密的論證，向?qū)徳u(píng)老師證明，雖然有不同，但安全性風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，或者增加的風(fēng)險(xiǎn)在可控范圍內(nèi)，所以那個(gè)老報(bào)告還是可以借用一下的。這一步的難度和投入，取決于差異的大小和性質(zhì)。

第三步 明確替代報(bào)告的定位和作用范圍

好，咱們費(fèi)了老大勁，要么證明了完全一致，要么解釋了差異并補(bǔ)充了資料，終于能使用那個(gè)已上市產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告了。這個(gè)時(shí)候，千萬(wàn)不能松勁，還有一個(gè)特別重要的概念必須拎清楚：這個(gè)替代，替代的是什么？

這個(gè)同類(lèi)產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，它只能用來(lái)替代咱們申報(bào)產(chǎn)品需要進(jìn)行的“生物學(xué)試驗(yàn)”本身所產(chǎn)生的報(bào)告。換句話(huà)說(shuō)，它只是用來(lái)證明“試驗(yàn)結(jié)果”這部分的。它絕對(duì)不等于咱們申報(bào)產(chǎn)品的整個(gè)生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告完成了！

申報(bào)產(chǎn)品的整體生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告，是一個(gè)更全面、更系統(tǒng)的工程。除了試驗(yàn)結(jié)果（無(wú)論這個(gè)結(jié)果是直接測(cè)出來(lái)的還是引用的），這份報(bào)告還必須包括：

（1）產(chǎn)品的描述和預(yù)期用途： 說(shuō)清楚產(chǎn)品是什么，用在哪。

（2）材料表征： 分析產(chǎn)品材料的成分、結(jié)構(gòu)、性能。

（3）與人體接觸的性質(zhì)、程度和持續(xù)時(shí)間： 分析產(chǎn)品怎么接觸人體，接觸多久。

（4）已有的科學(xué)文獻(xiàn)和類(lèi)似產(chǎn)品的安全數(shù)據(jù)回顧： 看看別人研究過(guò)沒(méi)有，有什么經(jīng)驗(yàn)。

（5）風(fēng)險(xiǎn)分析： 識(shí)別所有潛在的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

（6）風(fēng)險(xiǎn)管理措施： 說(shuō)明怎么控制這些風(fēng)險(xiǎn)。

（7）最終的結(jié)論： 綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品是否滿(mǎn)足生物相容性要求。

國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心和中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)的答疑都反復(fù)強(qiáng)調(diào)，引用的試驗(yàn)報(bào)告只是整體評(píng)價(jià)的一部分。GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)也要求生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)基于終產(chǎn)品及其風(fēng)險(xiǎn)因素的綜合考量。所以，即使成功引用了同類(lèi)產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，咱們?nèi)匀恍枰獮樯陥?bào)產(chǎn)品撰寫(xiě)一份完整的、獨(dú)立的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告，把引用的試驗(yàn)結(jié)果作為其中一部分證據(jù)整合進(jìn)去，并結(jié)合其他所有信息，得出申報(bào)產(chǎn)品生物相容性安全的最終結(jié)論。這一步是合規(guī)性的硬性要求，不能省略。

總結(jié)

使用已上市同類(lèi)器械的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告替代申報(bào)產(chǎn)品的報(bào)告，是一個(gè)需要非常嚴(yán)謹(jǐn)對(duì)待的過(guò)程。核心思想就是確保安全風(fēng)險(xiǎn)不因替代而增加或被掩蓋。整個(gè)過(guò)程就像走一條有明確路標(biāo)的小徑：首先嚴(yán)格核對(duì)所有影響風(fēng)險(xiǎn)的因素是否完全一致并聲明；如果不一致，必須提供扎實(shí)的理由和補(bǔ)充證據(jù)（如毒理分析或補(bǔ)試驗(yàn)）；最后牢記，引用的只是試驗(yàn)數(shù)據(jù)部分，申報(bào)產(chǎn)品的整體生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告仍需獨(dú)立完成。把這些點(diǎn)都做到位了，才能合規(guī)、高效地推進(jìn)注冊(cè)工作。思途CRO在協(xié)助客戶(hù)處理這類(lèi)替代申請(qǐng)時(shí)，會(huì)嚴(yán)格按照上述步驟進(jìn)行細(xì)致的評(píng)估和資料準(zhǔn)備。