β-羥丁酸檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第22號）

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β-羥丁酸檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對β-羥丁酸檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是針對β-羥丁酸檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用β-羥丁酸脫氫酶法，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室進行β-羥丁酸定量測定所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑?；谄渌椒ǖ摩?羥丁酸檢測試劑盒可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內(nèi)容是否適用，若不適用，應(yīng)另外選擇適合自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

二、注冊審查要點

注冊申報資料的撰寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的相關(guān)要求。

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱由三部分組成。第一部分：被測物質(zhì)的名稱，如β-羥丁酸；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如β-羥丁酸脫氫酶法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號中列出。

2.分類依據(jù)

根據(jù)2013版《體外診斷試劑分類子目錄》，β-羥丁酸檢測試劑產(chǎn)品類別為：Ⅱ-2 用于糖類檢測的試劑，管理類別為第二類，分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》對注冊單元劃分。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。

（二）綜述資料

主要包括產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史等內(nèi)容。其中，需注意以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品描述

1.1產(chǎn)品綜述

描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，校準(zhǔn)品（如有）的制備方法及溯源情況，質(zhì)控品（如有）的制備方法及賦值情況等。

1.2與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

應(yīng)著重從預(yù)期用途、主要組成成分、溯源情況、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間等方面寫明擬申報產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

2.預(yù)期用途

2.1預(yù)期用途：說明產(chǎn)品用于體外定量測定人體樣本中β-羥丁酸的含量，應(yīng)明確具體的樣本類型如血清、血漿等，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的分析性能研究及臨床研究情況進行確認。

2.2臨床適應(yīng)證：血液中β-羥丁酸升高見于糖尿病酮癥酸中毒及各種原因所致的長期饑餓、飲食中缺少糖類或營養(yǎng)不良等。酮體是脂肪酸在肝臟內(nèi)正常分解代謝的中間產(chǎn)物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮，β-羥丁酸約占酮體的70%，當(dāng)肝內(nèi)酮體生成的量超過肝外組織的利用能力，血酮體濃度就會過高，導(dǎo)致酮血癥和酮尿癥。乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質(zhì)，在體內(nèi)大量堆積時會引起酸中毒。糖尿病酮癥（diabetic ketosis，DK）和糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是較為常見的病理性酮癥狀態(tài)，臨床上β-羥丁酸主要用于酮癥酸中毒的輔助診斷。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料。應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號以備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，并提交符合產(chǎn)品技術(shù)要求的全項目檢驗報告。提交資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》《醫(yī)療器械自檢管理規(guī)定》（如適用）等相關(guān)文件的要求。

4.分析性能研究

申請人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進行的所有性能評估驗證的研究資料，對于每項分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。分析性能研究的試驗方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》或美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute , CLSI）的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

分析性能評估時應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、試驗用樣本來源及定值方法等。用于分析性能評估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實臨床樣本一致，并按照說明書描述的方式進行樣本采集、處理、運輸和保存。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行評估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格，需對各包裝規(guī)格間的差異進行分析或驗證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進行分析性能評估。

4.1樣本穩(wěn)定性

申請人應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。包括建議的保存條件（如溫度范圍、是否需要避光等）、添加劑（如抗凝劑等）和運輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。

4.2適用的樣本類型

如果試劑適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評價每種樣本類型的適用性。對具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究；對于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對每種樣本類型分別進行分析性能評估。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過程以及測量不確定度相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料。

如工作校準(zhǔn)品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。

4.4準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對、回收試驗等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進行準(zhǔn)確度評價。

4.5精密度

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復(fù)性、實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6分析靈敏度

分析靈敏度包括對樣本濃度下限的檢出能力和校準(zhǔn)曲線（或分析曲線）的斜率兩種情況。為充分體現(xiàn)產(chǎn)品的檢測區(qū)間下限，應(yīng)至少研究定量限（LoQ），同時結(jié)合產(chǎn)品自身情況選擇合理方法進行研究。

4.6.1檢出能力

檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請人可根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法進行檢出能力的研究，如產(chǎn)品不適用于LoB、LoD和LoQ的概念，應(yīng)提供充分說明。

4.6.2校準(zhǔn)曲線（或分析曲線）的斜率

申請人可參照GB/T 26124《臨床化學(xué)體外診斷試劑盒》對試劑空白及分析靈敏度進行評價。

4.7分析特異性

應(yīng)充分考慮干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。申請人可參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》并結(jié)合實際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進行評價。

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等，常見的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（如防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物；亦應(yīng)考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。

4.8線性區(qū)間及可測量區(qū)間

4.8.1線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復(fù)檢測2次。

4.8.2測量區(qū)間

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報告區(qū)間。

5.參考區(qū)間確定資料

申報產(chǎn)品可以建立自己的參考區(qū)間或驗證參考區(qū)間，但都要確保參考區(qū)間的可溯源性，記錄確定參考區(qū)間的所有步驟，包括參考個體的選擇、分析前因素、樣本檢測以及統(tǒng)計分析方法等。

如參考已發(fā)布實施的臨床檢測參考區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)等驗證參考區(qū)間，應(yīng)依據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》中“（二）參考區(qū)間的驗證”章節(jié)相關(guān)條件進行驗證，如驗證通過，可直接采用經(jīng)驗證的參考區(qū)間；如驗證不通過，應(yīng)建立參考區(qū)間。

參考區(qū)間的建立應(yīng)參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》中“（一）參考區(qū)間的建立”章節(jié)相關(guān)要求，提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。研究樣本來源應(yīng)覆蓋年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)通常應(yīng)不低于120例。（注：研究例數(shù)不低于120例是為了保證能正確估計參考限的90%置信區(qū)間。申請人應(yīng)根據(jù)預(yù)設(shè)的置信區(qū)間水平進行樣本研究例數(shù)的選擇并符合統(tǒng)計學(xué)要求。）

6.穩(wěn)定性研究

主要包括實時穩(wěn)定性（貨架有效期）、使用穩(wěn)定性以及運輸穩(wěn)定性等。申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，同時應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。

6.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

6.2使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性及機載穩(wěn)定性研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

6.3運輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

7.其他資料

7.1反應(yīng)體系（如需提供）。

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等。

7.2主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如需提供）。

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗資料。如涉及企業(yè)參考品，還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認等。

生產(chǎn)工藝的研究資料主要為生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的賦值記錄和質(zhì)控品的定值記錄。

7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價資料。

如該產(chǎn)品不在《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的產(chǎn)品描述范圍之內(nèi)，或不能證明與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的產(chǎn)品具有基本等同性，應(yīng)按相關(guān)指導(dǎo)原則進行臨床試驗。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述，如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

下面對β-羥丁酸檢測試劑盒說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【預(yù)期用途】

至少包括以下幾部分內(nèi)容：

1.1說明該產(chǎn)品用于體外定量檢測人血清和/或血漿/全血中樣本中的β-羥丁酸的含量。

1.2簡要說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況。說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。

2.【檢驗原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進行描述：

如：樣本中β-羥丁酸在β-羥丁酸脫氫酶的催化下脫氫生成乙酰乙酸，同時氧化型輔酶I被還原成還原型輔酶I。生成的還原型輔酶I在黃遞酶的催化下與2-（4-碘苯基）-3-（4-硝基苯基）-5-苯基氯化四唑（INT）反應(yīng)生成紅色化合物。在特定波長下，生成的化合物顏色變化與β-羥丁酸的含量成正比，從而計算出β-羥丁酸的含量。

3.【主要組成成分】

3.1說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度信息。對于多組分產(chǎn)品，說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

3.2產(chǎn)品如包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，應(yīng)明確具體基質(zhì)成分，此外，校準(zhǔn)品應(yīng)明確溯源性，質(zhì)控品應(yīng)注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。

3.3試劑盒中不包含但對該項檢測必需的組分，應(yīng)列出相關(guān)試劑的名稱、貨號（如有）及其他相關(guān)信息。

4.【儲存條件及有效期】

首段明確貨架保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個月。同時明確特殊保存條件，如禁止冷凍、光線和濕度要求等。

第二段明確各組分的開封穩(wěn)定性，包括開封保存條件和保存時長、凍融次數(shù)等。

最末段明確生產(chǎn)日期、失效日期見標(biāo)簽。

若試劑盒各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。

若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時間。

5.【適用儀器】

如適用儀器為非通用的儀器則需寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評估資料一致。

6.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：

6.1樣本的類型：明確適用的樣本類型，如有抗凝血應(yīng)明確抗凝劑。

6.2樣本的穩(wěn)定性：明確樣本采集后和處理后的保存條件和期限等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復(fù)至室溫、凍融次數(shù)的要求。以上內(nèi)容應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果一致。

7.【檢驗方法】

應(yīng)詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

7.1試劑使用方法、注意事項等。

7.2試驗條件：操作步驟、溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。

7.3待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項。

7.4明確樣本檢測的操作步驟。

7.5標(biāo)準(zhǔn)曲線制備：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制（如適用）。

7.6質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗有效性的判斷），對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

7.7結(jié)果計算：需詳細描述對檢測結(jié)果的判定或計算方法等。

8.【參考區(qū)間】

8.1應(yīng)注明適用樣本類型的參考區(qū)間，若不同樣本類型或性別（年齡等）的參考區(qū)間不同，應(yīng)分別列出，并與參考區(qū)間確定資料一致。

8.2簡要說明參考區(qū)間確定的方法。

申請人應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】中載明經(jīng)研究確定的參考區(qū)間。此部分內(nèi)容應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計學(xué)方法。

9.【檢驗結(jié)果的解釋】

9.1應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋。

9.2說明在何種情況下應(yīng)對樣本進行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時需要采取的樣本處理方式。

9.3若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

10.【檢驗方法局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測方法等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進行相關(guān)說明，申請人選擇適用的條款在產(chǎn)品說明書中予以闡述。

10.1本產(chǎn)品檢測結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為臨床診治的唯一依據(jù)，應(yīng)結(jié)合患者性別、年齡、病史及其他實驗室指標(biāo)等信息綜合考慮。當(dāng)檢驗結(jié)果出現(xiàn)與臨床不符甚至相悖的情況，應(yīng)分析查找原因并重新確認等。

10.2其他可能存在的問題 。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：分析靈敏度、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、精密度、分析特異性、臨床評價結(jié)果、校準(zhǔn)品/質(zhì)控品性能（如適用）等。

12.【注意事項】

建議包括以下內(nèi)容：

12.1產(chǎn)品僅用于體外診斷。檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

12.2如無確切的證據(jù)證明其安全性，對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。若試劑組分中，如質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等含有人源物質(zhì)的組分，這些組分亦應(yīng)該被視為傳染源對待；對于動物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

12.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。

12.4其他需要說明的注意事項。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻

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[9]GB/T 42062,醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

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[13]GB/T 21415,體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量  校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性[S].

[14]GB/T 26124,臨床化學(xué)體外診斷試劑盒[S].

[15]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗體外診斷試劑目錄:國家藥監(jiān)局通告2021年第70號[Z].

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[17]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

[18]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心.體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第36號[Z].