氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年第80號(hào)）

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氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測(cè)試劑注冊(cè)
技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測(cè)試劑（串聯(lián)質(zhì)譜法）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是針對(duì)該類(lèi)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則提及的氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和?；鈮A）和琥珀酰丙酮分別是指針對(duì)遺傳代謝病的疾病標(biāo)記物。相關(guān)的遺傳代謝病主要包括氨基酸代謝障礙（Disorders of amino acid metabolism）、脂肪酸氧化障礙（Fatty Acid Oxidation disorders）和有機(jī)酸代謝障礙（Organic academia disorders）等。一般來(lái)說(shuō)，氨基酸是氨基酸代謝障礙的疾病標(biāo)記物，游離肉堿與酰基肉堿是脂肪酸氧化障礙和有機(jī)酸代謝障礙的標(biāo)記物，琥珀酰丙酮是酪氨酸血癥I型的主要標(biāo)記物。

遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)理為維持機(jī)體正常代謝所必需的酶類(lèi)、受體和載體等蛋白質(zhì)缺陷，導(dǎo)致機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝異常，從而引起一系列臨床表現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)主要包括神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝紊亂、相關(guān)器官功能異常、生長(zhǎng)遲緩、皮膚及毛發(fā)異常、特殊氣味等。我國(guó)相對(duì)常見(jiàn)的遺傳代謝病如下表所示：

遺傳代謝病的臨床檢測(cè)方法一般包括實(shí)驗(yàn)室生化檢測(cè)、影像學(xué)檢測(cè)、負(fù)荷試驗(yàn)、酶學(xué)檢測(cè)、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）分析、串聯(lián)質(zhì)譜（MS-MS）分析、基因檢測(cè)等。其中串聯(lián)質(zhì)譜法是臨床檢測(cè)的常用方法，其優(yōu)點(diǎn)包括：具有高分析效率和高靈敏度，能同時(shí)分析多種代謝物，涵蓋多種遺傳代謝?。豢芍貜?fù)性好；操作相對(duì)簡(jiǎn)單；干血斑采集和保存方便等。

氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測(cè)試劑（串聯(lián)質(zhì)譜法）的預(yù)期用途為利用串聯(lián)質(zhì)譜分析方法，對(duì)全血干血斑樣本中氨基酸、肉堿和琥珀酰丙酮的含量進(jìn)行測(cè)量，相關(guān)待測(cè)分析物濃度及分析物之間相互比例的異常，可能提示某種遺傳代謝病。其原理是使用含有內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的溶液對(duì)干血斑進(jìn)行萃取并采用串聯(lián)質(zhì)譜分析，每種待測(cè)分析物對(duì)于內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的響應(yīng)程度與它的濃度成比例，根據(jù)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度即可計(jì)算分析物的濃度。

該類(lèi)試劑使用的串聯(lián)質(zhì)譜主要為三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜和四極桿離子阱串聯(lián)質(zhì)譜（Q-trap）。掃描模式主要包括以下四種：前體離子（precursor ion, PI）掃描、中性丟失（NL）掃描、多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）掃描和產(chǎn)物離子（product ion,PI）掃描。前體離子掃描通常用于?；鈮A的分析檢測(cè)，在第二級(jí)質(zhì)量分析器中選擇特定質(zhì)荷比的產(chǎn)物離子，測(cè)定在第一級(jí)質(zhì)量分析器中一定質(zhì)量范圍內(nèi)所有能產(chǎn)生該碎片的前體離子。中性丟失掃描通常用于氨基酸的分析檢測(cè)，以恒定的質(zhì)量差異，在一定質(zhì)量范圍內(nèi)同時(shí)測(cè)定第一級(jí)、第二級(jí)質(zhì)量分析器中所有的前體離子和產(chǎn)物離子，檢測(cè)能產(chǎn)生特定中性碎片丟失的前體離子。多反應(yīng)監(jiān)測(cè)掃描是將第一級(jí)質(zhì)譜設(shè)定為用于篩選特定的前體離子，在第二級(jí)質(zhì)譜中指定所需的產(chǎn)物離子，同時(shí)監(jiān)測(cè)前體離子-產(chǎn)物離子。產(chǎn)物離子掃描是在第一級(jí)質(zhì)量分析器中選擇特定質(zhì)荷比的前體離子，測(cè)定該前體離子在第二級(jí)質(zhì)量分析器中，一定質(zhì)量范圍內(nèi)的所產(chǎn)生的特定產(chǎn)物離子。四種掃描模式各有優(yōu)缺點(diǎn)，在實(shí)際中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適合的掃描模式。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則主要適用于利用串聯(lián)質(zhì)譜法，對(duì)干血斑樣本中相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)的試劑，包括采用衍生法處理后對(duì)氨基酸和肉堿進(jìn)行檢測(cè)的試劑和采用非衍生法對(duì)氨基酸、琥珀酰丙酮和肉堿進(jìn)行檢測(cè)的試劑。對(duì)于遺傳代謝病相關(guān)的其他特征分析物或采用其他檢測(cè)方法（如基于抗原抗體反應(yīng)原理方法）、其他樣本類(lèi)型進(jìn)行的檢測(cè)，有利之處可參照?qǐng)?zhí)行。本指導(dǎo)原則不適用于對(duì)相關(guān)疾病的確證和產(chǎn)前篩查項(xiàng)目。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括臨床適應(yīng)癥背景情況、產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及其他內(nèi)容。其中，其他內(nèi)容包括同類(lèi)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況，應(yīng)著重從檢驗(yàn)方法及臨床適用范圍等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》）的相關(guān)要求。

另外，建議申請(qǐng)人對(duì)以下幾方面內(nèi)容進(jìn)行著重介紹：

1.相關(guān)遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)理、臨床癥狀、臨床發(fā)病率、檢測(cè)方法、治療方法等。

2.待測(cè)分析物的名稱(chēng)、種類(lèi)、相應(yīng)的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、經(jīng)臨床驗(yàn)證的遺傳代謝病與分析物間的對(duì)應(yīng)關(guān)系等。

3.串聯(lián)質(zhì)譜法的檢測(cè)原理、樣品前處理方法、掃描模式及選擇依據(jù)、數(shù)據(jù)采集及處理方法等。

（二）主要原材料的研究資料

應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。

1.氨基酸、肉堿和琥珀酰丙酮內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品：一般為經(jīng)過(guò)同位素標(biāo)記的待測(cè)分析物。每種待測(cè)分析物應(yīng)對(duì)應(yīng)其標(biāo)記后的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品，如有特殊情況無(wú)法對(duì)應(yīng)其自身標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)說(shuō)明理由，并提交使用替代內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的評(píng)價(jià)資料。應(yīng)提交內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的化學(xué)式、對(duì)應(yīng)的待測(cè)分析物、賦值資料以及質(zhì)量控制資料（一般包括分子量、化學(xué)純度、同位素純度等）。

2.氨基酸、肉堿和琥珀酰丙酮標(biāo)準(zhǔn)品：應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源、選擇依據(jù)、性能指標(biāo)和溯源資料。

3.質(zhì)控品：質(zhì)控品為包含所有待測(cè)分析物的干血斑。質(zhì)控品使用的濾紙應(yīng)明確型號(hào)。應(yīng)至少設(shè)置高、低兩個(gè)濃度水平的質(zhì)控品。質(zhì)控品中的質(zhì)控物質(zhì)應(yīng)與待測(cè)分析物相同，如使用與待測(cè)分析物特性相似的其他物質(zhì)作為其質(zhì)控物，應(yīng)說(shuō)明理由，并提交使用替代質(zhì)控物是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的評(píng)價(jià)資料。應(yīng)提供質(zhì)控品的選擇、制備和賦值資料。

4.企業(yè)參考品：應(yīng)提供企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品應(yīng)盡量使用實(shí)際待測(cè)樣本即全血干血斑，如需采用向全血基質(zhì)中模擬添加被測(cè)物的形式制備干血斑（即模擬干血斑），則應(yīng)說(shuō)明理由。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性建立穩(wěn)定的參考品體系，至少應(yīng)包括：

4.1檢測(cè)限參考品

應(yīng)建立能夠覆蓋所有待測(cè)分析物的檢測(cè)限參考品。參考品中的待測(cè)分析物濃度應(yīng)為檢測(cè)限濃度，或略高于檢測(cè)限濃度。檢測(cè)限參考品應(yīng)盡量使用全血干血斑，考慮到檢測(cè)限濃度的樣本難以獲得的情況，可采用內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品替代待測(cè)分析物的方式，來(lái)模擬制備檢測(cè)限參考品，例如將檢測(cè)限水平的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品加入人全血基質(zhì)中制備模擬干血斑等。

如需使用待測(cè)分析物/內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的替代物質(zhì)制備參考品，應(yīng)提交相應(yīng)的評(píng)估資料。

4.2精密度參考品

應(yīng)選擇能夠代表所有待測(cè)分析物結(jié)構(gòu)及性能評(píng)估要求的分析物建立精密度參考品。

精密度參考品應(yīng)設(shè)置多個(gè)具有代表性意義的濃度水平，一般包括正常內(nèi)源性水平、醫(yī)學(xué)決定水平、異常值（異常高值/異常低值）水平等，各待測(cè)分析物可根據(jù)臨床實(shí)際情況和指標(biāo)設(shè)置的臨床意義，選擇不同的濃度水平設(shè)定參考品，并提交選擇設(shè)定的依據(jù)。

4.3線(xiàn)性參考品

應(yīng)建立能夠覆蓋所有待測(cè)分析物的線(xiàn)性參考品。線(xiàn)性參考品應(yīng)選擇多個(gè)梯度濃度水平進(jìn)行設(shè)置并覆蓋整個(gè)線(xiàn)性范圍。如需使用待測(cè)分析物的替代物質(zhì)制備參考品，應(yīng)提交相應(yīng)的評(píng)估資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

主要生產(chǎn)工藝主要包括工作液的配制、分裝和包裝等，反應(yīng)體系研究指完成檢測(cè)所涉及到的最佳反應(yīng)條件的選擇確定過(guò)程。主要包括以下內(nèi)容：

1.主要生產(chǎn)工藝及流程，可以圖表方式表示。應(yīng)標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，并詳細(xì)說(shuō)明該步驟的質(zhì)控方法及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

2.樣本采集、處理的要求和質(zhì)控品、企業(yè)參考品的干血斑制備的要求，具體可參照相關(guān)管理規(guī)范的內(nèi)容。

3.各試劑（包括各級(jí)工作液、萃取試劑、衍生化試劑、流動(dòng)相等）的選擇、配比、用量的確定和驗(yàn)證過(guò)程。

4.分析條件，如萃取方法、衍生條件、進(jìn)樣條件、質(zhì)譜條件等。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交對(duì)試劑盒的全部性能進(jìn)行評(píng)估的資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括研究目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)（實(shí)驗(yàn)室）、人員及數(shù)量、適用儀器、儀器掃描模式、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來(lái)源（如涉及）等。分析性能評(píng)估的實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)文件或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

1.檢測(cè)限

檢測(cè)限確定過(guò)程的研究方法有很多，因通常情況下不易獲得低于內(nèi)源水平的樣本，申請(qǐng)人可自行設(shè)計(jì)合理的模擬方法進(jìn)行研究。例如，將不同濃度的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品添加至人全血中制備成一系列干血斑，用空白萃取液萃取后進(jìn)行檢測(cè)；或者用含不同濃度內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的萃取液對(duì)干血斑萃取后進(jìn)行檢測(cè)，等等。其目的是使基質(zhì)中分析物濃度不變，內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度遞減，最終通過(guò)檢測(cè)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度來(lái)模擬研究檢測(cè)限。測(cè)量的結(jié)果符合試劑偏差及精密度等要求的最低濃度水平作為檢測(cè)限。

研究過(guò)程中應(yīng)對(duì)各物質(zhì)濃度進(jìn)行精確的確認(rèn)，每一濃度樣本應(yīng)平行檢測(cè)多次。根據(jù)該類(lèi)試劑的預(yù)期用途，每個(gè)待測(cè)分析物的檢測(cè)限應(yīng)等于或低于預(yù)期使用人群的內(nèi)源性水平。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明檢測(cè)限的建立過(guò)程，明確使用的樣本類(lèi)型、試驗(yàn)方法、接受標(biāo)準(zhǔn)和研究結(jié)論等。

2.線(xiàn)性范圍

線(xiàn)性范圍的確定研究可使用含有梯度濃度待測(cè)分析物的模擬干血斑，分析至少9-11個(gè)濃度水平，每個(gè)水平重復(fù)多次，通過(guò)評(píng)價(jià)一定范圍內(nèi)的線(xiàn)性關(guān)系及準(zhǔn)確度等建立所有待測(cè)分析物的線(xiàn)性范圍。分析物濃度水平覆蓋范圍應(yīng)具臨床意義，至少包含典型的內(nèi)源水平、醫(yī)學(xué)決定水平等。應(yīng)結(jié)合性能指標(biāo)和臨床意義，設(shè)定合理的線(xiàn)性范圍。

3.準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度包括正確度和精密度，受系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差共同影響，申請(qǐng)人應(yīng)綜合考慮偏倚和不精密度的影響，對(duì)產(chǎn)品的準(zhǔn)確度進(jìn)行研究。

3.1正確度

建議采用回收實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行正確度的評(píng)價(jià)，同時(shí)可結(jié)合其他合理方法（如方法學(xué)比對(duì)等）進(jìn)行研究?；厥諏?shí)驗(yàn)方法一般為：向全血中添加不同濃度待測(cè)分析物，制備成干血斑，檢測(cè)后計(jì)算回收率，回收率的計(jì)算方法為在含有已知“理論”分析物含量的干血斑提取物中實(shí)際測(cè)得的該分析物含量，以百分比表示。回收率的結(jié)果應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。干血斑中分析物各濃度水平應(yīng)具臨床意義并盡量覆蓋檢測(cè)范圍。詳細(xì)描述評(píng)價(jià)方法中樣本制備過(guò)程、評(píng)價(jià)方案、試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等內(nèi)容。

3.2精密度

精密度的評(píng)價(jià)方法并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性，具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)指南或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。應(yīng)對(duì)每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)的范圍等。針對(duì)本類(lèi)產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求：

3.2.1對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除檢測(cè)試劑本身的影響外，應(yīng)對(duì)不同儀器、操作者、地點(diǎn)、精密度評(píng)價(jià)周期等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

例如：為期至少XX天的連續(xù)檢測(cè)，每天至少由X人完成不少于X次的完整檢測(cè)，從而對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人還應(yīng)選擇不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)以對(duì)室間精密度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.2.2精密度的評(píng)價(jià)應(yīng)選擇多個(gè)濃度水平進(jìn)行，一般來(lái)說(shuō)應(yīng)包含正常內(nèi)源性水平、醫(yī)學(xué)決定水平、異常值（異常高值/異常低值）水平等，各待測(cè)分析物可根據(jù)臨床實(shí)際情況和指標(biāo)設(shè)置的臨床意義，選擇不同的濃度水平進(jìn)行研究，并提交濃度選擇的依據(jù)。

4.特異性

應(yīng)對(duì)樣本中常見(jiàn)的干擾物質(zhì)和可能引起交叉反應(yīng)的物質(zhì)進(jìn)行研究。特異性研究的樣本可為全血干血斑或模擬添加被研究物的模擬干血斑。

4.1干擾物質(zhì)

干擾物質(zhì)應(yīng)至少包括血紅蛋白、脂類(lèi)、膽紅素等。其他還可能包括潛在患者（如母親）引入的化合物、樣本采集過(guò)程中加入的化合物、血液中存在的其他化合物等，例如常用藥物、麻醉劑、消毒劑、服用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、機(jī)體其他代謝產(chǎn)物等。

建議申請(qǐng)人在干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（即“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)。建議至少在內(nèi)源性水平附近濃度對(duì)每種干擾物質(zhì)的干擾影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.2交叉反應(yīng)

交叉反應(yīng)物質(zhì)一般是指在血液中存在的，在待測(cè)分析物掃描模式下，與待測(cè)分析物有相同質(zhì)荷比的其他化合物。應(yīng)研究血液中可能存在的交叉反應(yīng)物質(zhì)對(duì)待測(cè)分析物造成的干擾，對(duì)每一對(duì)交叉反應(yīng)物質(zhì)/分析物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上的分析，評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。常見(jiàn)的交叉反應(yīng)物質(zhì)有天冬酰胺、羥脯氨酸、甲硫氨酸砜、甲硫氨酸硫氧化物、谷氨酸鹽和不完全丁基化的?；鈮A等。應(yīng)至少對(duì)上述幾種交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行研究，并結(jié)合申報(bào)試劑的臨床適應(yīng)癥對(duì)其他可能存在交叉反應(yīng)的物質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。

5.殘留

對(duì)于該類(lèi)試劑來(lái)說(shuō)，還應(yīng)考慮進(jìn)樣器等分析系統(tǒng)的殘留對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響。例如，設(shè)計(jì)高低兩個(gè)濃度樣本交叉連續(xù)進(jìn)樣，并重復(fù)多次，較低濃度樣本的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合其準(zhǔn)確性的要求。

6.在分析性能評(píng)估資料中還需注意以下幾點(diǎn)：

6.1應(yīng)明確性能研究使用的儀器掃描模式，不同的掃描模式可能會(huì)導(dǎo)致不同的研究結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)分別描述不同模式下的性能指標(biāo)。若不同的機(jī)型會(huì)導(dǎo)致不同的研究結(jié)果，也應(yīng)分別進(jìn)行詳述。

6.2進(jìn)行性能研究所使用的樣本形式應(yīng)為干血斑，且應(yīng)從萃取溶解開(kāi)始進(jìn)行分析性能的評(píng)價(jià)。

6.3 以上性能研究原則上應(yīng)包括所有的待測(cè)分析物，并應(yīng)盡可能使用全血干血斑進(jìn)行評(píng)估。由于某些待測(cè)分析物的特殊性質(zhì)，可能無(wú)法采用上述常規(guī)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，需使用其他方法或替代物質(zhì)進(jìn)行研究的，應(yīng)對(duì)具體情況進(jìn)行說(shuō)明，并提供相應(yīng)的研究資料。

（五）陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間確定資料

對(duì)于此類(lèi)試劑，應(yīng)對(duì)每種待測(cè)分析物設(shè)定陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間。應(yīng)盡量獲取足夠大的樣本量，設(shè)定合理的臨床靈敏度和臨床特異度預(yù)期值進(jìn)行陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間的研究。根據(jù)該類(lèi)試劑的臨床用途，應(yīng)盡量降低產(chǎn)品的假陰性率，并將假陽(yáng)性率控制在一定范圍。應(yīng)采用合理的方法進(jìn)行相關(guān)研究，并明確方法的選擇依據(jù)。

應(yīng)明確樣本入組標(biāo)準(zhǔn)（例如體重、年齡等），并說(shuō)明試驗(yàn)方案及其合理性。

另外，如存在灰區(qū)，應(yīng)提交灰區(qū)設(shè)定的依據(jù)，并在說(shuō)明書(shū)【陽(yáng)性判斷值】和【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】項(xiàng)進(jìn)行解釋說(shuō)明。如無(wú)灰區(qū)設(shè)置，也應(yīng)提交相關(guān)的依據(jù)。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

1.申報(bào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

2.適用樣本的穩(wěn)定性研究：本類(lèi)試劑的適用樣本類(lèi)型為干血斑，可參考相關(guān)管理規(guī)范等文件對(duì)樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。主要包括冷藏和冷凍條件下的儲(chǔ)存條件研究、有效期驗(yàn)證、運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證以及干血斑萃取后儲(chǔ)存條件的驗(yàn)證等?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行檢測(cè)，從而確認(rèn)樣本的穩(wěn)定性。由于某些化合物在干血斑中不穩(wěn)定，應(yīng)對(duì)這些分析物的情況進(jìn)行研究，提供其在干血斑中的儲(chǔ)存有效期數(shù)據(jù)。樣本保存時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行說(shuō)明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

1.研究方法

建議以前瞻性的臨床試驗(yàn)方式為主，以試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱(chēng)考核試劑）與臨床診斷結(jié)果進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)考核試劑的臨床診斷性能相關(guān)指標(biāo)，從而證明其臨床性能滿(mǎn)足預(yù)期用途的要求。臨床診斷結(jié)果中陽(yáng)性病例的確認(rèn)應(yīng)有充分的依據(jù)，包括采用現(xiàn)有條件下公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業(yè)內(nèi)的專(zhuān)家共識(shí)等。

申請(qǐng)人還應(yīng)同時(shí)選擇已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，與考核試劑進(jìn)行一定例數(shù)的比較研究試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)考核試劑的臨床準(zhǔn)確性。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及人員

應(yīng)選擇至少3家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)盡量考慮擬申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)和預(yù)期用途。建議選擇不同地區(qū)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有相關(guān)檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)。操作人員應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)的培訓(xùn)，并能熟練操作實(shí)驗(yàn)。機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)遵循《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理辦法》及其他相關(guān)規(guī)定。試驗(yàn)應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.適用人群及樣本量

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇預(yù)期適用人群作為研究對(duì)象，樣本的采集、處理和保存應(yīng)符合產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及其他相關(guān)指導(dǎo)文件的要求。所有樣本均應(yīng)可以溯源。若適用人群包含新生兒，應(yīng)設(shè)定合理、明確的樣本入組標(biāo)準(zhǔn)（例如體重、年齡等）。

應(yīng)根據(jù)疾病發(fā)病率和性能要求等估算合理的樣本量，并在臨床試驗(yàn)方案中明確樣本量確定的依據(jù)。在與同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)樣本應(yīng)盡量覆蓋各分析物的線(xiàn)性范圍，樣本量應(yīng)滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

根據(jù)臨床發(fā)病率、臨床診治情況及其他因素綜合考慮，對(duì)于我國(guó)相對(duì)常見(jiàn)的遺傳代謝病如高苯丙氨酸血癥（HPA）、甲基丙二酸血癥（MMA）、原發(fā)性肉堿缺乏癥（PCD）等,應(yīng)通過(guò)前瞻性臨床試驗(yàn)檢出真陽(yáng)性病例；其他發(fā)病率相對(duì)更低的疾病也應(yīng)盡可能在前瞻性臨床試驗(yàn)中檢出所聲稱(chēng)疾病病例。建議聲稱(chēng)的遺傳代謝病種類(lèi)應(yīng)盡量覆蓋我國(guó)常見(jiàn)的病種，可參考表1中所列的疾病。同時(shí)，臨床試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果應(yīng)盡量覆蓋所有待測(cè)分析物指標(biāo)異常情況。

若臨床試驗(yàn)中使用部分已確診（回顧性）的陽(yáng)性病例進(jìn)行研究，應(yīng)提供充分的理由，并在試驗(yàn)方案和報(bào)告中對(duì)病例選擇的方式和原因進(jìn)行明確的說(shuō)明。在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)根據(jù)臨床結(jié)果對(duì)檢出的遺傳代謝病和分析物指標(biāo)異常情況進(jìn)行描述，其中采用回顧性病例進(jìn)行的研究應(yīng)另行說(shuō)明。

4.臨床試驗(yàn)方案

開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，申請(qǐng)人應(yīng)與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的、科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案，并按照臨床試驗(yàn)方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行驗(yàn)證，以確保臨床試驗(yàn)操作在各個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間的一致性。在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中均應(yīng)遵循預(yù)定的方案，不可隨意改動(dòng)。

臨床試驗(yàn)應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定合理、嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。方案中應(yīng)明確樣本入組的要求，以及樣本的收集、處理及保存要求等。

在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法，以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀(guān)性，并在臨床試驗(yàn)方案中明確。

方案中應(yīng)明確，當(dāng)對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)分析原因并給出解釋?zhuān)匾獣r(shí)進(jìn)行第三方復(fù)核。

5.臨床試驗(yàn)報(bào)告

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。應(yīng)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述：

5.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

5.1.1 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

5.1.2 病例納入/排除的情況、盲法操作流程等。

5.1.3 樣本類(lèi)型，樣本的收集、處理及保存等。

5.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

5.2 具體的臨床試驗(yàn)情況

5.2.1 臨床試驗(yàn)所用各體外診斷試劑及儀器的名稱(chēng)、批號(hào)、機(jī)型等信息。

5.2.2 各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、陰性/陽(yáng)性檢出例數(shù)、檢出的遺傳代謝病情況等。

5.2.3 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況。

5.2.4 具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)；陽(yáng)性病例后續(xù)操作方法、病例脫落情況，以及是否符合臨床試驗(yàn)方案等。

5.2.5 具體試驗(yàn)過(guò)程及試驗(yàn)過(guò)程中需要說(shuō)明的問(wèn)題，是否涉及對(duì)方案的修改等。

5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法。應(yīng)對(duì)考核試劑與臨床診斷結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，建議分別對(duì)每種待測(cè)分析物和每種疾病的臨床性能相關(guān)指標(biāo)（例如臨床靈敏度和臨床特異度、假陽(yáng)性率和假陰性率、陰性似然比和陽(yáng)性似然比、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床診斷結(jié)果，統(tǒng)計(jì)并明確每種疾病與待測(cè)分析物指標(biāo)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

對(duì)于考核試劑與對(duì)比試劑的比對(duì)試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)采用回歸分析的方法分析其定量結(jié)果的相關(guān)性，同時(shí)也可選用特定的數(shù)據(jù)分析模型（如Bland-Altman 模型）對(duì)定量分析結(jié)果的一致性進(jìn)行分析。亦可同時(shí)對(duì)二者的陰/陽(yáng)性符合率和總符合率進(jìn)行分析，對(duì)結(jié)果進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或kappa檢驗(yàn)以檢驗(yàn)其定性結(jié)果的一致性。

應(yīng)針對(duì)每一種待測(cè)分析物（或相關(guān)分析物間的比值）和每種疾病的對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì)分析，以列表的形式進(jìn)行總結(jié)。

應(yīng)明確樣本的納入與排除情況。說(shuō)明其他情況，如數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)以及最終是否納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理等。

5.4 討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

6.批準(zhǔn)上市條件

由于該類(lèi)產(chǎn)品的特殊性，技術(shù)審評(píng)中可根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益、產(chǎn)品預(yù)期臨床應(yīng)用情況、上市前研究等因素，附帶條件批準(zhǔn)上市。具體情況可參見(jiàn)《用于罕見(jiàn)病防治醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求

擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和《公告》的相關(guān)規(guī)定。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求編寫(xiě)。

第三類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)要求中還應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求。附錄中應(yīng)將內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品的設(shè)計(jì)及來(lái)源，參考品設(shè)置，生產(chǎn)工藝流程及質(zhì)控關(guān)鍵點(diǎn)等重點(diǎn)內(nèi)容予以明確。

（九）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提供該產(chǎn)品在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的、符合產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。應(yīng)提供連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的檢驗(yàn)合格報(bào)告。

（十）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，進(jìn)口產(chǎn)品的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，若某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

1.【預(yù)期用途】

1.1第一自然段：描述預(yù)期用途，包括適用人群，樣本類(lèi)型，被測(cè)物等。

舉例：該產(chǎn)品用于定量檢測(cè)XXX（適用人群）全血干血斑中的氨基酸、游離肉堿和酰基肉堿、琥珀酰丙酮的濃度。

1.2介紹臨床適應(yīng)癥及背景，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。另外，需明確所有待測(cè)分析物名稱(chēng)、對(duì)應(yīng)的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、經(jīng)臨床驗(yàn)證的遺傳代謝病與分析物之間的關(guān)系。建議聲稱(chēng)的遺傳代謝病應(yīng)盡量覆蓋我國(guó)相對(duì)常見(jiàn)的病種，可參考表1中所列的疾病。

1.3明確檢測(cè)結(jié)果僅能初步提示某種遺傳代謝病，其最終結(jié)果要由相應(yīng)方法進(jìn)行確認(rèn)。

2.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說(shuō)明該產(chǎn)品檢測(cè)各類(lèi)分析物的前處理方式（衍生/非衍生）、檢測(cè)原理及掃描模式（必要時(shí)可用圖示說(shuō)明）。

3.【主要組成成分】

說(shuō)明試劑盒所包含組分的名稱(chēng)、數(shù)量、比例或濃度等信息，說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

試劑盒中不包含但該項(xiàng)檢測(cè)必需的組分，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出相關(guān)試劑/耗材的名稱(chēng)、生產(chǎn)企業(yè)、貨號(hào)、注冊(cè)證號(hào)/備案憑證編號(hào)（如有）及其他相關(guān)信息，質(zhì)控品的濾紙應(yīng)明確型號(hào)。

4.【儲(chǔ)存條件及有效期】

按照穩(wěn)定性研究資料，說(shuō)明試劑盒的效期穩(wěn)定性，其他穩(wěn)定性也應(yīng)視情況明確，如開(kāi)瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、凍融次數(shù)要求等，應(yīng)標(biāo)明具體的儲(chǔ)存條件及有效期。

5.【適用儀器】

明確所有適用儀器的具體型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶(hù)操作。

6.【樣本要求】

樣本的收集、處理和保存：應(yīng)參照相關(guān)文件的要求，并詳細(xì)描述采樣步驟和注意事項(xiàng)。明確采樣前處理、消毒、采樣量、保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）、運(yùn)送條件、凍融次數(shù)的限制等。另外應(yīng)說(shuō)明采樣過(guò)程中使用的濾紙型號(hào)應(yīng)與質(zhì)控品的濾紙型號(hào)一致。

上述內(nèi)容均需在穩(wěn)定性研究資料中詳述并進(jìn)行性能評(píng)估驗(yàn)證。

7.【檢驗(yàn)方法】

應(yīng)詳細(xì)描述完成完整檢測(cè)所需的全部步驟以指導(dǎo)用戶(hù)正確操作，包括：

7.1 干血斑的前處理、萃取、衍生化（如有）、復(fù)溶及上機(jī)檢測(cè)等。

7.2 內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液、各級(jí)工作液的配制方式。內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液和工作液的短期和長(zhǎng)期保存方式、凍融次數(shù)等。

7.3 上機(jī)檢測(cè)：儀器準(zhǔn)備、設(shè)置、儀器使用相關(guān)參數(shù)及結(jié)果處理。

7.4 質(zhì)量控制：質(zhì)控品的設(shè)置及檢測(cè)時(shí)的質(zhì)量控制方法、要求等。

7.5 說(shuō)明檢測(cè)時(shí)應(yīng)特別注意的事項(xiàng)，如對(duì)精密度的控制措施、溶液的保存條件、其他影響檢測(cè)的因素等。

8.【陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間】

明確設(shè)定及驗(yàn)證陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間所使用的樣本例數(shù)及類(lèi)型、試驗(yàn)方法、統(tǒng)計(jì)方法及計(jì)算結(jié)果。

9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)對(duì)不同的檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行解釋?zhuān)⒚鞔_后續(xù)處理方法。如存在灰區(qū)，應(yīng)對(duì)灰區(qū)結(jié)果的處理方式一并詳述。

10.【檢驗(yàn)方法的局限性】

10.1 本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅能初步提示某種遺傳代謝病，其結(jié)果僅供臨床參考，不能作為診斷。對(duì)患者的臨床診斷應(yīng)采用相應(yīng)方法并結(jié)合其癥狀/體征、病史等情況綜合進(jìn)行。

10.2 本試劑盒適用于全血干血斑樣本檢測(cè)，不適用于其它樣本檢測(cè)。

10.3 異常的紅細(xì)胞比容、年齡、早產(chǎn)、疾病等因素可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。

10.4樣本采集、運(yùn)輸及處理不當(dāng)、未按說(shuō)明書(shū)操作等均有可能導(dǎo)致假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果，例如：血液未均勻浸透血斑區(qū)域、濾紙干血片打孔時(shí)打得太靠近血斑的邊緣、樣品收集或樣品干燥有問(wèn)題、由于樣品受熱受潮，不能洗脫血斑、血斑濾紙受排泄物污染等等。應(yīng)描述在樣本采集，保存、運(yùn)輸中需遵循的原則及注意事項(xiàng)。

10.5 說(shuō)明可能影響檢測(cè)結(jié)果的干擾因素。

10.6 單一代謝產(chǎn)物往往無(wú)法提供足夠的遺傳代謝病信息，應(yīng)建立代謝物模型來(lái)研究相關(guān)疾病。

10.7其他局限性。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

按照分析性能評(píng)估資料內(nèi)容描述以下性能指標(biāo)：檢測(cè)限、企業(yè)內(nèi)部參考品符合率（如適用）、準(zhǔn)確性、線(xiàn)性、特異性等。各項(xiàng)評(píng)估應(yīng)包括評(píng)估方法、數(shù)據(jù)和結(jié)果。應(yīng)描述臨床評(píng)價(jià)的試驗(yàn)結(jié)果，包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量、樣本情況、試驗(yàn)結(jié)果等內(nèi)容。

12.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

12.1 如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

12.2 檢驗(yàn)過(guò)程有關(guān)的有機(jī)溶劑的安全性要求，例如操作和廢棄的注意事項(xiàng)。

12.3 相關(guān)操作人員應(yīng)經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)的培訓(xùn)，并嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的方法來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。

三、名詞解釋

1.全血干血斑

本指導(dǎo)原則中指臨床檢驗(yàn)過(guò)程中使用的實(shí)際待測(cè)樣本，即將人全血滴加至濾紙上，再經(jīng)過(guò)打孔處理的樣本。

2.模擬干血斑

本指導(dǎo)原則中指在研究過(guò)程中，將添加了其他物質(zhì)（例如待測(cè)物、干擾物質(zhì)等）的人全血（或模擬血液基質(zhì)）滴加至濾紙上，再經(jīng)過(guò)打孔處理的樣本。

3.同位素純度

被同位素標(biāo)記的分子的相對(duì)含量。

四、參考文獻(xiàn)

1. 顧學(xué)范.《臨床遺傳代謝病》，人民衛(wèi)生出版社，2015.

2.《中國(guó)藥典》（2015年版），中國(guó)醫(yī)藥科技出版社.

3.《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》（2010年版），（衛(wèi)婦社發(fā)〔2010〕96號(hào)）,2010年12月1日.

4.《新生兒疾病篩查管理辦法》（中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第64號(hào)），2009年3月5日.

5. Newborn Screening Test Systems for Amino Acids, Free Carnitine, and Acylcarnitines Using Tandem Mass Spectrometry，Guidance for Industry and FDA Staff，F(xiàn)DA，2004.

6.CLSI.Newborn Screening by Tandem Mass Spectrometry； Approved Guideline. CLSI document I/LA32-A.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2010.

五、起草單位

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。