肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第28號(hào)）

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肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)
技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）用于體外定量測(cè)定人血清或血漿中肌酸激酶的活性。

從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要指采用分光光度法原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行肌酸激酶定量檢驗(yàn)所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文不適用于干式肌酸激酶測(cè)定試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類(lèi)子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），肌酸激酶測(cè)定試劑盒管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，分類(lèi)代碼為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求，下面著重介紹與肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）主要存在于骨骼肌和心肌，在腦組織中也存在。急性心肌梗死后的2h—4h，CK活性開(kāi)始增高，可高達(dá)正常上限的10—20倍。但CK對(duì)心肌梗死診斷的特異性不高。各種類(lèi)型的進(jìn)行性肌萎縮時(shí)，血清CK活性增高。神經(jīng)因素引起的肌萎縮如脊髓灰白質(zhì)炎時(shí)，CK活性正常。皮肌炎時(shí)CK活性可輕度或中度增高。病毒性心肌炎時(shí)，CK活性也明顯升高，對(duì)診斷及判斷預(yù)后有參考價(jià)值。

CK增高還見(jiàn)于腦血管意外、腦膜炎、甲狀腺功能低下患者。一些非疾病因素如劇烈運(yùn)動(dòng)、各種插管及手術(shù)、肌內(nèi)注射冬眠靈和抗生素也可能引起CK活性增高。

注：若注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品聲稱(chēng)臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應(yīng)原理介紹；

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本等）的研究資料

4.確定反應(yīng)最適條件研究；

5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。

（四）分析性能評(píng)估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。申請(qǐng)人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評(píng)估資料：

1.申請(qǐng)人名稱(chēng)；

2.性能評(píng)估方法、要求；

3.性能評(píng)估所使用試劑（包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）的名稱(chēng)、批號(hào)、有效期；

4.應(yīng)提供使用的儀器型號(hào)、序列號(hào)（SN）；

5.性能評(píng)估的時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員；

6.性能評(píng)估的具體數(shù)據(jù)及分析判定；

7.性能評(píng)估審批人簽字、審批時(shí)間。

對(duì)于本試劑盒，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

1.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、方法學(xué)比對(duì)等方法，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

（1）與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究

該研究項(xiàng)目已有相應(yīng)國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品，優(yōu)先使用國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，重點(diǎn)觀察對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)結(jié)果的偏差情況。

（2）方法學(xué)比對(duì)

在國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品無(wú)法獲得的前提下，可采用普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類(lèi)試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批臨床樣品，從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋?zhuān)瑪M申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類(lèi)型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.空白吸光度

用生理鹽水測(cè)試試劑（盒），在37℃、340nm 波長(zhǎng)、1cm光徑條件下，記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1）和約5 分鐘(t)后的吸光度（A2），A2測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)定值。

3.試劑空白吸光度變化率

記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1）和n分鐘(T)后的吸光度（A2），計(jì)算出吸光度變化值()，即為試劑空白吸光度變化率（DA/min），應(yīng)不大于0.002。

4.批內(nèi)重復(fù)性

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，建議濃度為（35±10）U/L和(200±20)U/L兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)，重復(fù)性測(cè)試通常選用一個(gè)濃度在正常參考值范圍內(nèi)，一個(gè)為醫(yī)學(xué)決定水平值附近，另一個(gè)異常高值樣本。

5.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時(shí)應(yīng)充分考慮稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)（最終不得少于7個(gè)水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5—7個(gè)濃度水平。

6.分析靈敏度

用已知活性的樣品測(cè)試試劑（盒），記錄試劑（盒）在37℃、340nm波長(zhǎng)、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計(jì)算公式計(jì)算分析靈敏度。

7.批間差

用(200±20) U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒），每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次測(cè)定的均值，計(jì)算相對(duì)極差。

8.干擾試驗(yàn)

對(duì)樣本中常見(jiàn)的干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對(duì)模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

9.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

10.其他需注意問(wèn)題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

如有多個(gè)包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評(píng)估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的樣本類(lèi)型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對(duì)于血漿樣本，企業(yè)應(yīng)對(duì)不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會(huì)干擾檢測(cè)結(jié)果。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來(lái)源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例*。

若引用針對(duì)中國(guó)人群參考值范圍研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說(shuō)明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及開(kāi)瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過(guò)程。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

應(yīng)對(duì)樣本在不同儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性期限進(jìn)行研究，并在說(shuō)明書(shū)中樣本要求處明示。（注：若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說(shuō)明，亦可作為依據(jù)。）

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

試劑（盒）按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）執(zhí)行。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報(bào)產(chǎn)品的同類(lèi)產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱(chēng)考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，臨床研究單位實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意，如該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類(lèi)型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類(lèi)型的檢測(cè)要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類(lèi)型以外的樣本，則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)額外的樣本類(lèi)型進(jìn)行驗(yàn)證。

5.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類(lèi)適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類(lèi)人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對(duì)病理值樣本的驗(yàn)證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱(chēng)同時(shí)適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗(yàn)例數(shù)參照上述要求，并應(yīng)同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評(píng)價(jià)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類(lèi)型具有可比性的其他樣本類(lèi)型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

（1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本類(lèi)型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）具體的臨床試驗(yàn)情況

①考核試劑和參比試劑的名稱(chēng)、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息；

②對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。

④具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存等。

（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間（對(duì)于理想的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應(yīng)涵蓋“1”, 截距應(yīng)涵蓋“0”）。

給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對(duì)偏倚/偏差）及比值（相對(duì)偏倚/偏差）散點(diǎn)圖，觀察并分析各點(diǎn)的偏倚分布情況。分別計(jì)算男性、女性醫(yī)學(xué)決定水平處相對(duì)偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學(xué)決定水平處允許相對(duì)偏倚/偏差限值應(yīng)不大于10%。

（4）討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要敘述。

1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

（1）試劑組成及規(guī)格

明確試劑的組成及規(guī)格。

（2）試劑盒組成成份

明確試劑盒中每個(gè)組分的主要組成成分。

2.性能指標(biāo)：

（1）外觀

符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

（2）裝量

液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示值。

（3）試劑空白吸光度

在37℃、340nm波長(zhǎng)、1cm光徑條件下，試劑空白吸光度應(yīng)不大于0.50。

（4）試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm波長(zhǎng)、1cm光徑條件下，用生理鹽水作為樣品加入試劑測(cè)試時(shí)，試劑空白吸光度變化率（DA/min）應(yīng)不大于0.002。

（5）分析靈敏度

分析靈敏度應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱(chēng)的要求。

（6）線性區(qū)間

測(cè)試血清樣本，試劑線性在[25,1000] U/L（37℃）區(qū)間內(nèi)：

線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)≥0.990；

[25，100] U/L 范圍內(nèi)，線性絕對(duì)偏差應(yīng)不大于±10 U/L；[100，1000] U/L 范圍內(nèi)，線性相對(duì)偏差應(yīng)不大于±10％。

（7）重復(fù)性

①批內(nèi)重復(fù)性

用血清樣品或質(zhì)控樣品重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的重復(fù)性（變異系數(shù)，CV）應(yīng)不大于5%。

②批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）

試劑（盒）批內(nèi)瓶間差變異系數(shù)應(yīng)不大于5%。

（8）批間差

試劑（盒）批間相對(duì)極差應(yīng)不大于10%。

（9）準(zhǔn)確度

可選用以下方法之一進(jìn)行驗(yàn)證：

①相對(duì)偏差

相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)±10%；

②比對(duì)試驗(yàn)

相關(guān)系數(shù)r≥0.975,相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)±10%。

（10）穩(wěn)定性

①效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。

②復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開(kāi)瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時(shí)間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。

（11）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

①溯源及賦值說(shuō)明：肌酸激酶已有國(guó)家及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求溯源至國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說(shuō)明及質(zhì)控品賦值說(shuō)明。

②性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

3.檢驗(yàn)方法

（1）外觀

正常視力目測(cè)檢查，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

（2）裝量

使用通用量具測(cè)量，應(yīng)不少于標(biāo)示值。

（3）試劑空白吸光度

用指定空白樣品測(cè)試試劑（盒），在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的測(cè)試條件下，記錄反應(yīng)結(jié)束(T)后的吸光度（A），測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)定值，應(yīng)不大于0.50。

（4）試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm波長(zhǎng)、1cm光徑條件下，用生理鹽水作為樣品加入試劑測(cè)試時(shí)，試劑空白吸光度變化率（ΔA/min）應(yīng)不大于0.002。

（5）分析靈敏度

用已知活性的樣品測(cè)試試劑（盒），記錄試劑（盒）在37℃、340nm波長(zhǎng)、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計(jì)算公式計(jì)算分析靈敏度。

（6）線性范圍

用達(dá)到線性范圍上限活性的樣品和達(dá)到線性范圍下限活性的樣品，混合成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）。分別測(cè)試試劑盒，每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，分別求出測(cè)定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差。

（7）重復(fù)性

①批內(nèi)重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，分別用試劑（盒）測(cè)試（35±10）U/L和(200±20) U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品，重復(fù)測(cè)試至少10次（n≥10），分別計(jì)算測(cè)量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）。計(jì)算變異系數(shù)（CV）,應(yīng)不大于5%。

②批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品測(cè)試同一批號(hào)的10個(gè)待檢試劑（盒），并計(jì)算10個(gè)測(cè)量值的平均值（1）和標(biāo)準(zhǔn)差（s1）。

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品對(duì)該批號(hào)的1個(gè)待檢試劑（盒）重復(fù)測(cè)試10次，計(jì)算結(jié)果的均值（2）和標(biāo)準(zhǔn)差（s2）。按公式（2）、（3）計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)（CV）。

當(dāng)s1＜s2時(shí)，令CV=0

每個(gè)濃度下試劑（盒）批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5%。

（8）批間差

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒），每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次測(cè)定的均值(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計(jì)算相對(duì)極差（R）。

式中：

（9）準(zhǔn)確度

①相對(duì)偏差

試劑（盒）測(cè)試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)3次，測(cè)試結(jié)果記為（Xi），按公式（6）分別計(jì)算相對(duì)偏差B，如果3次結(jié)果都不超過(guò)±10%，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（6）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果都不超過(guò)±10%，即判為合格。

B%＝(Xi－T)／T×100%………………………………（6）

式中：Xi為測(cè)試值；

T為有證參考物質(zhì)標(biāo)示值。

②比對(duì)試驗(yàn)

用不少于40個(gè)在檢測(cè)濃度范圍內(nèi)不同濃度的臨床樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對(duì)方法，每份樣品按待測(cè)試劑（盒）操作方法及比對(duì)方法分別檢測(cè)。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個(gè)濃度點(diǎn)的相對(duì)偏差。相關(guān)系數(shù) r≥0.975，[25，100］U/L 范圍內(nèi)，線性絕對(duì)偏差應(yīng)不大于±10 U/L；[100，1000]U/L 范圍內(nèi)，線性相對(duì)偏差應(yīng)不大于±10％。

注：檢驗(yàn)時(shí)，按以上優(yōu)先順序，采用上述方法之一測(cè)試試劑（盒）的準(zhǔn)確度。

（10）穩(wěn)定性

①效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。

②復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開(kāi)瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時(shí)間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。

（11）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

①溯源及賦值說(shuō)明：肌酸激酶已有國(guó)家及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求溯源至國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說(shuō)明及質(zhì)控品賦值說(shuō)明。

②性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行樣品的注冊(cè)檢測(cè)。對(duì)于已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的檢測(cè)項(xiàng)目，在注冊(cè)檢測(cè)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行。注冊(cè)申報(bào)資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國(guó)際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫(xiě)，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對(duì)于確實(shí)無(wú)適當(dāng)中文表述的詞語(yǔ)，可使用相應(yīng)英文或其縮寫(xiě)。

1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】

（1）通用名稱(chēng)：試劑（盒）名稱(chēng)由三部分組成：被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：肌酸激酶測(cè)定試劑盒（磷酸肌酸底物法）。名稱(chēng)不能出現(xiàn)樣本類(lèi)型及定量等內(nèi)容。

（2）英文名稱(chēng)（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫(xiě)縮寫(xiě)。

2．【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

（2）注明裝量或可測(cè)試的樣本數(shù)，如××測(cè)試/盒、××mL。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說(shuō)明試劑盒用于體外定量測(cè)定人血清和/或血漿中肌酸激酶的活性。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)描述參與反應(yīng)的底物、酶、產(chǎn)物及反應(yīng)條件，可用反應(yīng)式表達(dá)。以磷酸肌酸底物法為例，磷酸肌酸在CK的催化下轉(zhuǎn)變成肌酸，同時(shí)ADP磷酸化成ATP，然后通過(guò)（己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）偶聯(lián)反應(yīng)，最終使NADP轉(zhuǎn)變成NADPH，可在特定波長(zhǎng)（如：340nm）進(jìn)行測(cè)定。

5.【主要組成成分】

（1）說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱(chēng)、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對(duì)于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性；明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

（2）試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫(xiě)明溯源到的最高級(jí)別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

（1）對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃—8℃，有效期12個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

7.【適用儀器】

（1）說(shuō)明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫(xiě)明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

（1）樣本采集前對(duì)患者的要求：如采集時(shí)間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）樣本采集：說(shuō)明采集方法及樣本類(lèi)型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。

中度及重度溶血時(shí)，因紅細(xì)胞釋放出AK、ATP及G6PD,可能影響延滯時(shí)間并產(chǎn)生副反應(yīng)，應(yīng)說(shuō)明是否應(yīng)避免使用此類(lèi)樣本。

（3）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等。

肌酸激酶活性不穩(wěn)定，血清保存期間易喪失活性，應(yīng)說(shuō)明標(biāo)本采集后的樣本處理及保存要求。

（4）因血清中含有肌酸激酶抑制劑，使用水基質(zhì)進(jìn)行稀釋可能會(huì)產(chǎn)生稀釋偏差。所以當(dāng)測(cè)定值超出線性上限時(shí)，應(yīng)說(shuō)明使用廠家提供的專(zhuān)用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說(shuō)明。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

（1）試驗(yàn)具體操作步驟。

（2）試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

（3）試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

（4）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

（5）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

（1）應(yīng)注明常用樣本類(lèi)型的正常參考區(qū)間，如健康成年男性：38U/L—174U/L，健康成年女性：26U/L—140U/L；并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間確定的方法。

（2）簡(jiǎn)單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

（1）說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。

（2）說(shuō)明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會(huì)使測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測(cè)量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說(shuō)明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。

14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)存在差異。

（3）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫(xiě)應(yīng)清楚、易查詢(xún)且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

（1）注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱(chēng)

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號(hào)

（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱(chēng)

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱(chēng)

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號(hào)

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

注明該產(chǎn)品的注冊(cè)證書(shū)編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定；

（二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫(xiě)內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對(duì)說(shuō)明書(shū)的要求。

（三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)一致。

（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類(lèi)型及病例是否滿足試劑盒聲稱(chēng)的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫(xiě)的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫(xiě)是否符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

（一）準(zhǔn)確度（accuracy）：一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）線性（linearity）：在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

五、參考文獻(xiàn)

（一）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）　

（二）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）

（三）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）

（四）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）

（五）全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第3版）（原中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司）

（六）How to Define and Determine Reference Intervals in the ClinicalLaboratory; Approved Guideline—Second Edition, C28-A2 Vol. 20 No. 13

肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)技術(shù)審查
指導(dǎo)原則（2016年修訂版）編制說(shuō)明

一、指導(dǎo)原則編寫(xiě)目的

2014年新的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》均已發(fā)布并代替2007版法規(guī)，修訂本指導(dǎo)原則旨在適應(yīng)新的法規(guī)要求并指導(dǎo)和規(guī)范肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)工作，幫助審查人員理解和掌握該類(lèi)產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。同時(shí)也可指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)。

由于肌酸激酶測(cè)定試劑（盒）產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險(xiǎn)分析的角度認(rèn)真確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險(xiǎn)管理是否相當(dāng)；由于我國(guó)醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展，關(guān)注審評(píng)產(chǎn)品實(shí)際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個(gè)性特征，以保證產(chǎn)品審評(píng)符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、指導(dǎo)原則編寫(xiě)依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

（二）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）　

（三）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）

（五）GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》

（六）YY/T 1243—2014《肌酸激酶測(cè)定試劑(盒)》

（七）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導(dǎo)原則重點(diǎn)內(nèi)容說(shuō)明

（一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》做了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，補(bǔ)充了【標(biāo)識(shí)的解釋】和【基本信息】等內(nèi)容。

（二）將產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求修訂為產(chǎn)品技術(shù)要求。

（三）產(chǎn)品的具體性能指標(biāo)主要參考了YY/T 1243—2014《肌酸激酶測(cè)定試劑(盒)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（四）臨床試驗(yàn)資料要求根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》做了部分調(diào)整，主要有：

1.臨床研究單位的選擇由原來(lái)省級(jí)以上變更為獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；

2.補(bǔ)充了臨床倫理的要求，強(qiáng)調(diào)了需經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意的要求；

3.如該產(chǎn)品適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）應(yīng)同時(shí)驗(yàn)證的例數(shù)由原來(lái)的50調(diào)整為100；

4.補(bǔ)充了涉及到臨床的產(chǎn)品變更的樣本例數(shù)要求。

（五）根據(jù)新的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》增加了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析研究資料的要求。

四、指導(dǎo)原則編寫(xiě)單位和人員

本指導(dǎo)原則的編寫(xiě)成員由北京市醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、臨床專(zhuān)家共同組成。