腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第23號(hào)）

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腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人進(jìn)行腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的研發(fā)及注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則系對(duì)腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的一般要求。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則系對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

包括申請(qǐng)表、術(shù)語和縮寫詞列表（如適用）、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權(quán)信（如適用）以及符合性聲明等，應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明》的要求。按照填表要求填寫申請(qǐng)表，以表格形式列出擬申報(bào)產(chǎn)品的型號(hào)、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個(gè)型號(hào)規(guī)格的標(biāo)識(shí)。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報(bào)產(chǎn)品通用名稱及其確定依據(jù)、管理類別、分類編碼、適用范圍等。該產(chǎn)品屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護(hù)理和防護(hù)器械目錄下08可吸收外科敷料（材料）項(xiàng)下02可吸收外科防粘連敷料，按照第三類醫(yī)療器械管理。

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及有關(guān)規(guī)定。

依據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》等文件，不同性狀的產(chǎn)品（如薄膜、凝膠或溶液等），建議劃分為不同注冊(cè)單元。產(chǎn)品配方不同建議劃分為不同注冊(cè)單元。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀（薄膜、凝膠或溶液等）、規(guī)格尺寸或裝量（如適用）、產(chǎn)品組成成份[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例、各組分的化學(xué)名稱、分子結(jié)構(gòu)式、各組分在產(chǎn)品中的功能、產(chǎn)品作用原理、適用部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)等。與產(chǎn)品配套使用的器械（如有）應(yīng)說明其結(jié)構(gòu)組成、尺寸及原材料信息、與產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的配合使用情況。

3.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，說明型號(hào)規(guī)格表述方式中每一字母、數(shù)字或符號(hào)的代表含義。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等加以描述。

4.包裝說明

說明產(chǎn)品的包裝層次，明確產(chǎn)品各層次包裝的材料信息；特別應(yīng)當(dāng)說明其無菌屏障系統(tǒng)的材料信息。

5.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于參考的同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請(qǐng)人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

6.適用范圍和禁忌證

可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌證，描述其為一次性使用醫(yī)療器械，并說明預(yù)期與其配合使用的產(chǎn)品。

（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確具體的適用范圍。

（2）預(yù)期使用環(huán)境：明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

（3）適用人群：說明該器械目標(biāo)患者人群信息，以及不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。

（4）禁忌證（如適用）。

7.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報(bào)產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對(duì)申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請(qǐng)人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對(duì)可吸收防粘連產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理過程及其評(píng)審結(jié)果予以記錄所形成的資料，制定該文件時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等因素。

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評(píng)價(jià)套包風(fēng)險(xiǎn)可接受的文件，并說明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過程的可追溯性。

常見風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于：原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害（如材料或材料來源變化、原材料純度變化）、生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害（如不期望的加工助劑殘留、生產(chǎn)環(huán)境潔凈度）、產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素（如未按照產(chǎn)品說明書使用、超適應(yīng)證使用）、滅菌過程可能產(chǎn)生的危害（如滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜、滅菌不完全）、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害（如包裝破損、標(biāo)識(shí)不清）等。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品功能性和安全性的性能指標(biāo)與檢驗(yàn)方法。對(duì)產(chǎn)品安全有效性相關(guān)、可以客觀判斷的技術(shù)參數(shù)和功能，以及特殊設(shè)計(jì)、性能和結(jié)構(gòu)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品技術(shù)要求中的檢驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格并闡明各型號(hào)規(guī)格之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及示意圖。明確產(chǎn)品各組件的原材料，與人體直接或間接接觸的部件，應(yīng)寫明其原材料牌號(hào)或者應(yīng)符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。列明產(chǎn)品性狀（薄膜、凝膠、溶液）、組成成分、成分鑒別、滅菌方法、有效期等信息。

常見的通用技術(shù)指標(biāo)包括以下項(xiàng)目：

（1）物理性能：產(chǎn)品尺寸和裝量、外觀和形態(tài)、薄膜的厚度(如適用)、凝膠和溶液的粘度等。

（2）化學(xué)性能：重金屬殘留、酸堿度、不期望物質(zhì)殘留（考慮原材料及生產(chǎn)過程中可能引入的不期望物質(zhì)殘留，如有必要需列入產(chǎn)品技術(shù)要求）等。

（3）配套使用的器械性能要求（如適用）。

（4）無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素。

4.檢驗(yàn)報(bào)告及典型性樣品

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供符合醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)法規(guī)文件要求的檢驗(yàn)報(bào)告。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，選取檢驗(yàn)的典型性型號(hào)應(yīng)當(dāng)能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。如被檢型號(hào)產(chǎn)品無法覆蓋本注冊(cè)單元，應(yīng)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

5.研究資料

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項(xiàng)描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。

應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、性能指標(biāo)及制定依據(jù)、生物學(xué)特性研究、滅菌研究等，內(nèi)容至少應(yīng)包含但不限于以下方面：

5.1設(shè)計(jì)特征及工作原理

應(yīng)列明產(chǎn)品各組件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑。明確防粘連產(chǎn)品的組成成分及各組分的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)及其在產(chǎn)品中體現(xiàn)的功能。列明配套器械的結(jié)構(gòu)組成、工作原理。

應(yīng)闡明產(chǎn)品可以防粘連的作用機(jī)理，并提供支持性科學(xué)資料。不同組織解剖部位，應(yīng)考慮產(chǎn)品降解的時(shí)間與臨床粘連形成關(guān)鍵時(shí)間是否匹配，還要考慮產(chǎn)品在組織表面的物理存留時(shí)間及劑量與臨床粘連形成關(guān)鍵時(shí)間是否匹配。

5.2產(chǎn)品性能研究

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品性能研究資料。包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。應(yīng)使用客觀（定量）的測(cè)定方法詳細(xì)并充分的表征產(chǎn)品的獨(dú)有、顯著特性。

產(chǎn)品的使用性能均應(yīng)進(jìn)行研究和驗(yàn)證，其結(jié)果應(yīng)能證明符合臨床使用要求。應(yīng)描述產(chǎn)品的關(guān)鍵物理性質(zhì)。根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)制定檢測(cè)項(xiàng)目。性能研究項(xiàng)目宜考慮但不限于附錄表所列項(xiàng)目。

提供產(chǎn)品的外觀、尺寸或裝量、形態(tài)、組成成分等信息。如果產(chǎn)品為薄膜，物理性能可包括外觀、尺寸、單位重量、厚度、與組織的貼合性、舒適度、撕拉性能等。如果產(chǎn)品是凝膠或液體，物理性能可包括裝量、顏色、粘度、與組織的粘性和滯留性、流動(dòng)性。

提供化學(xué)性能研究資料，如成分鑒別、重金屬殘留、酸堿度、不期望物質(zhì)殘留等。如果產(chǎn)品中含某種聚合物，應(yīng)提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測(cè)定值（如果能夠測(cè)定），適用時(shí)，推薦使用凝膠滲透色譜法測(cè)定。無論是原材料中殘留物、產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程產(chǎn)生的化學(xué)殘留物、或者是產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程中引入的化學(xué)物質(zhì)（不期望物質(zhì)），應(yīng)進(jìn)行分析和控制。必要時(shí)，應(yīng)對(duì)已滅菌終產(chǎn)品進(jìn)行浸提，對(duì)潛在的毒性污染物進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。

若申報(bào)產(chǎn)品帶有配套使用器械，還應(yīng)提供配套器械的性能研究資料，如配合使用性能、物理化學(xué)性能、相容性等。

5.3生物學(xué)特性研究

5.3.1原材料控制

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)，列明生產(chǎn)過程中所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、不銹鋼或合金牌號(hào)、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品全部原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制資料，明確所使用原材料的質(zhì)量控制要求或標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方法，應(yīng)提供選材和質(zhì)量控制要求確定的依據(jù)。應(yīng)控制材料（組分）的質(zhì)量如：外觀、粘度（如適用）、平均分子量、pH值、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)含量，以及微粒物質(zhì)（如適用）等。應(yīng)當(dāng)對(duì)共聚物（如適用）進(jìn)行分析，以確定（評(píng)價(jià)）產(chǎn)品的均一性。對(duì)于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

提供從原材料至成品的全部制備過程（包括生產(chǎn)過程）。說明產(chǎn)品的化學(xué)配方和生產(chǎn)工藝。說明制備產(chǎn)品所使用的非參與化學(xué)反應(yīng)成分、反應(yīng)成分（包括催化劑、固化劑和反應(yīng)中間體等）。

5.3.2生物相容性研究

生物學(xué)評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)、項(xiàng)目和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。建議按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》、YY/T 1775.1《可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：可吸收植入物指南》，以及產(chǎn)品與人體接觸方式、接觸時(shí)間等進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)，提供生物學(xué)評(píng)價(jià)文件。

通常情況下，與組織接觸24小時(shí)—30天的產(chǎn)品應(yīng)考慮的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞急性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、材料介導(dǎo)的致熱性。

如需開展植入、亞慢性毒性研究，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和潛在的累積作用時(shí)間制定植入、亞慢性毒性試驗(yàn)方案，材料的植入部位、植入時(shí)間應(yīng)模擬臨床使用的實(shí)際情況。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，試驗(yàn)劑量應(yīng)高于在體內(nèi)可檢測(cè)水平。試驗(yàn)材料應(yīng)植入到預(yù)期使用部位或具有臨床代表性的適宜組織部位，評(píng)價(jià)時(shí)間應(yīng)截止到材料被動(dòng)物體完全吸收為止，須監(jiān)測(cè)動(dòng)物的全身毒性和植入部位的局部反應(yīng)以及大體病理學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果。

若有必要，建議進(jìn)行慢性毒性和致癌性研究。對(duì)于某些材料，如某些生物相容性項(xiàng)目沒有必要進(jìn)行測(cè)試，應(yīng)提供足夠的理由或證據(jù)說明。但對(duì)其他一些材料，根據(jù)材料性質(zhì)，可能需要增加測(cè)試項(xiàng)目。在進(jìn)行臨床研究之前，應(yīng)完成所有的臨床前安全性研究，致癌性、生殖系統(tǒng)和發(fā)育毒性試驗(yàn)可能除外。這些除外的項(xiàng)目取決于遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果、是否有可能發(fā)生生殖和發(fā)育毒性以及產(chǎn)品的預(yù)期用途。如果預(yù)期用途是提高生育能力，應(yīng)進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。

（1）安全劑量范圍

在所有生物相容性和毒性測(cè)試中，試驗(yàn)中的產(chǎn)品劑量都應(yīng)反映用于人體預(yù)期使用劑量合理的安全范圍。通常，應(yīng)選擇一系列劑量進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，直至劑量達(dá)到人體最高用量的10倍。如達(dá)不到上述安全劑量范圍，應(yīng)證明人體暴露量大于十分之一的動(dòng)物試驗(yàn)觀察中無不良反應(yīng)劑量的合理性。

（2）阻礙或延遲愈合研究

減少粘連形成可能延遲和阻礙期望的愈合過程，動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)評(píng)價(jià)這種情況。在縫線拆除后，位于縫合或吻合部位的防粘連產(chǎn)品不應(yīng)降低組織支持強(qiáng)度。本試驗(yàn)可以在有效性研究中設(shè)計(jì)并增加專門觀察指標(biāo)。

（3）感染研究

應(yīng)測(cè)試防粘連材料接種細(xì)菌后對(duì)敗血癥的發(fā)生是否有促進(jìn)作用，發(fā)生這種情況的原因可能是防粘連材料刺激細(xì)菌生長、抑制抗生素?cái)U(kuò)散到感染部位、與產(chǎn)品相關(guān)的感染性微生物由手術(shù)部位進(jìn)入血液循環(huán)途徑增多或其他未知機(jī)理導(dǎo)致的敗血癥。因此應(yīng)在防粘連材料存在和不存在的情況下分別給動(dòng)物接種多種消化道微生物的混合物，針對(duì)死亡率和膿腫形成進(jìn)行評(píng)分，這一試驗(yàn)需達(dá)到一定的樣本量，并采用恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方案，以確保試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（4）生殖/發(fā)育毒性研究

當(dāng)需進(jìn)行生殖/發(fā)育毒性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)使用兩個(gè)種屬的動(dòng)物進(jìn)行生殖/發(fā)育毒理學(xué)（畸型學(xué)）研究，評(píng)價(jià)防粘連材料對(duì)排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎兒毒性和致畸的潛在影響。應(yīng)對(duì)該類實(shí)驗(yàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以便保證產(chǎn)品在預(yù)期時(shí)點(diǎn)（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能達(dá)到最大接觸量，該最大接觸量是按照ADME（吸收、分布、代謝和排泄）研究得出的結(jié)果。

（5）致癌作用/轉(zhuǎn)移效應(yīng)

產(chǎn)品材料可能對(duì)惡性腫瘤的生長或轉(zhuǎn)移有局部和全身影響。如果產(chǎn)品的組成成分之前未在腹腔或盆腔中植入過，或者有理由懷疑其中一種材料可能影響惡性腫瘤細(xì)胞的生長或轉(zhuǎn)移，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)。如果產(chǎn)品預(yù)期可用于癌癥病人，則在臨床前研究中應(yīng)進(jìn)行腫瘤學(xué)試驗(yàn)。否則，產(chǎn)品應(yīng)禁用于已知或疑似惡性腫瘤病人。

（7）代謝動(dòng)力學(xué)研究

應(yīng)進(jìn)行代謝動(dòng)力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、排泄的途徑和機(jī)理及清除時(shí)間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時(shí)間變化和清除情況。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進(jìn)行臨床研究前，代謝動(dòng)力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒性物質(zhì)都不會(huì)引起安全性擔(dān)憂。

（8）體外降解研究

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行體外降解試驗(yàn)研究，降解研究報(bào)告應(yīng)說明所用材料、材料來源、研究設(shè)備、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)步驟、支持文獻(xiàn)等。

5.4生物源性材料的安全性研究

對(duì)于含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)生物安全性研究資料。

生物安全性研究資料應(yīng)當(dāng)包括：相應(yīng)材料或物質(zhì)的情況，組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過程；闡述來源并說明生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程，提供有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；說明降低免疫原性物質(zhì)的方法和/或工藝過程，提供質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料等。

5.5滅菌研究

應(yīng)提供產(chǎn)品滅菌信息：

滅菌方法（如：環(huán)氧乙烷、輻射滅菌、過濾滅菌）；滅菌周期的驗(yàn)證方法；無菌保證水平（SAL）（通常，對(duì)所有無菌產(chǎn)品均要求達(dá)到10-6的SAL水平，除非有不需要達(dá)到該水平的充分理由）；完整的包裝說明，包括密封方法。

參考滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（如 GB 18279 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷》、GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射》）等提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、滅菌劑殘留量（如適用）研究資料。

5.6臨床前動(dòng)物研究

應(yīng)在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型上進(jìn)行產(chǎn)品有效性研究，通過這些研究能合理的推論出對(duì)人體的有效性。動(dòng)物研究也可以作為參考以更好地設(shè)計(jì)臨床研究方案。動(dòng)物研究應(yīng)盡可能的體現(xiàn)手術(shù)方法（開放性手術(shù)、腔鏡下手術(shù)）、特定手術(shù)部位（如：在體壁和內(nèi)臟之間、腸袢周圍）、粘連的類型（如：新生粘連形成、原有粘連的再粘連）、粘連的評(píng)價(jià)方式（如：評(píng)分、發(fā)生率、廣泛程度、嚴(yán)重程度），以及擬在人體臨床研究中的產(chǎn)品使用方法。

這些研究應(yīng)進(jìn)行良好設(shè)計(jì)并設(shè)立對(duì)照組，以便顯示產(chǎn)品組與對(duì)照組之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。植入后發(fā)生的任何感染都應(yīng)報(bào)告并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。應(yīng)對(duì)預(yù)期用于人體的各不同劑量組進(jìn)行比較。還應(yīng)提供對(duì)所使用動(dòng)物模型的基本原理及其局限性的簡要討論。

申請(qǐng)人應(yīng)闡明試驗(yàn)中選擇的有效性終點(diǎn)觀察時(shí)間與粘連形成的臨床匹配性。

5.7其他資料

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。對(duì)于一次性使用的醫(yī)療器械，還應(yīng)當(dāng)提供證明其無法重復(fù)使用的支持性資料。

6.穩(wěn)定性研究

6.1貨架有效期

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)。

若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效。應(yīng)提交額外的合理性說明。應(yīng)將加速老化研究結(jié)果和實(shí)時(shí)研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可根據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝容器建議參考直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。凝膠、溶液類產(chǎn)品可以參考原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等指導(dǎo)原則進(jìn)行，提供相容性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

6.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

注冊(cè)申請(qǐng)人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評(píng)價(jià)資料。臨床試驗(yàn)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行設(shè)計(jì)，若在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。同時(shí)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)資料。

由于腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)涉及的因素非常復(fù)雜，目前尚無這類醫(yī)療器械公認(rèn)一致的臨床研究方案，但注冊(cè)申請(qǐng)人仍需在產(chǎn)品上市前提供科學(xué)有效的證據(jù)來證明器械的安全性和有效性。下文提供了一些臨床研究方案設(shè)計(jì)時(shí)需要考量的原則及關(guān)鍵點(diǎn)，供臨床研究方案設(shè)計(jì)者參考。

1.臨床研究計(jì)劃

1.1臨床研究方案

臨床研究方案應(yīng)包括：

·對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途的明確描述

·支持預(yù)期用途所需數(shù)據(jù)的臨床研究計(jì)劃

·研究假設(shè)

·安全性和有效性研究的評(píng)價(jià)終點(diǎn)

·在安全性評(píng)價(jià)方案中應(yīng)界定并分析所有不良事件

·建立在意向治療人群以及可評(píng)價(jià)人群基礎(chǔ)上的安全性和有效性評(píng)估計(jì)劃

·評(píng)價(jià)手段、方法（如：粘連評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、二次探查程序、視頻、功能測(cè)試、影像學(xué)評(píng)價(jià)等）

·納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

·病例報(bào)告表

·統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

·風(fēng)險(xiǎn)/受益分析

·知情同意書

·臨床終點(diǎn)觀察時(shí)間點(diǎn)的選擇依據(jù)

1.2預(yù)期用途

準(zhǔn)確地表述防粘連產(chǎn)品的預(yù)期用途。產(chǎn)品適應(yīng)證應(yīng)包括以下內(nèi)容：

·適用的粘連情況，如對(duì)新形成的粘連、對(duì)已經(jīng)存在的粘連、手術(shù)部位、非手術(shù)部位等

·目標(biāo)人群

·使用條件

·預(yù)期使用的解剖部位

·預(yù)期結(jié)果

預(yù)期用途決定臨床研究目的，臨床研究應(yīng)證明產(chǎn)品在特定的使用情況下對(duì)目標(biāo)人群的安全性和有效性。

腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品可分為兩類。一類是應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)證，不以（不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品。一類是以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品。前者在臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)方法評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性（僅適用于在適當(dāng)條件下腹壁切口下），但應(yīng)進(jìn)行無創(chuàng)方法對(duì)粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。后者在臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開腹探查評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性，也可以直接評(píng)價(jià)是否最終改善臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛），以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性。

預(yù)期用途應(yīng)有明確的臨床數(shù)據(jù)支持。對(duì)于防粘連產(chǎn)品，如何使用臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)來推斷出產(chǎn)品的相關(guān)用途，取決于臨床研究中手術(shù)模型的選擇以及申請(qǐng)人提供的合理科學(xué)證據(jù)。

1.3可行性臨床研究

可行性臨床研究的目的是評(píng)估臨床研究方法以及對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性進(jìn)行初步臨床研究。這種小型的、通常非隨機(jī)的、一個(gè)或兩個(gè)中心的可行性臨床研究是為了評(píng)價(jià)將在后續(xù)主要臨床研究中應(yīng)用的試驗(yàn)程序，為完善產(chǎn)品設(shè)計(jì)和使用方法提供依據(jù)，并為將來的研究人員提供原始經(jīng)驗(yàn)。可行性研究數(shù)據(jù)用于設(shè)計(jì)臨床研究方案和預(yù)估在臨床研究中的療效及樣本量。在防粘連產(chǎn)品可行性臨床研究中應(yīng)該明確下列事項(xiàng)：

·所申報(bào)器械的放置方法和位置

·在人體內(nèi)的吸收和清除的研究資料（如適用）

·在人體內(nèi)各解剖部位之間的差異性（如適用）

·對(duì)不同類型粘連的有效性

·產(chǎn)品的操作特點(diǎn)

·目標(biāo)人群

·使用條件

·初步安全性研究：發(fā)病率和死亡率，增加感染和改變傷口愈合

·臨床終點(diǎn)和臨床療效評(píng)價(jià)方法的靈敏度和特異性

產(chǎn)品可行性臨床研究階段對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途和適應(yīng)證的確定非常關(guān)鍵，建議在此研究階段其研究應(yīng)明確聚焦在清晰明確（非廣泛）的適應(yīng)證上，因?yàn)楫a(chǎn)品最終的適應(yīng)證是從可行性研究分析中得出。

并非所有臨床研究在進(jìn)行前均需要可行性研究，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和已有的歷史數(shù)據(jù)和產(chǎn)品類型來決定。如果臨床前研究和/或臨床經(jīng)驗(yàn)足以解決可行性研究中要研究的問題，則可行性研究可以豁免。

1.4臨床研究

1.4.1研究目的

臨床研究的目的是獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持預(yù)期用途。研究目的中應(yīng)明確預(yù)期用途的各個(gè)要素：目的、目標(biāo)人群和使用情況。如有多種預(yù)期用途，應(yīng)分別進(jìn)行明確闡述。

原則上，臨床研究必須對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品在所聲稱的預(yù)期用途或適應(yīng)證范圍的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)且充分的驗(yàn)證。評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)應(yīng)與適應(yīng)證對(duì)應(yīng)。

1.4.2研究假設(shè)

研究假設(shè)是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)。臨床研究應(yīng)具有一個(gè)或多個(gè)研究目標(biāo)及相應(yīng)明確的研究假設(shè)。包括：明確試驗(yàn)假設(shè)為非劣效檢驗(yàn)還是優(yōu)效性檢驗(yàn)，如何判定有效性；在安全性方面，試驗(yàn)應(yīng)能證明所申報(bào)產(chǎn)品比另一種治療方法更安全或同樣安全，以及如何評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性；該產(chǎn)品應(yīng)用的目標(biāo)人群，具體使用情況及使用方法；所有統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)建立在有臨床顯著性差異的基礎(chǔ)上。

1.4.3研究終點(diǎn)

提供有效性科學(xué)證據(jù)的最直接方法是選擇恰當(dāng)?shù)呐R床結(jié)局，設(shè)計(jì)相關(guān)試驗(yàn)研究，評(píng)價(jià)（試驗(yàn)結(jié)果）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床上對(duì)粘連的相關(guān)發(fā)病率有顯著性的并且有臨床意義的影響或改變。然而，由于術(shù)后粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局如婦女不孕、由粘連引起的術(shù)后疼痛、總體發(fā)病率較低且具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局在產(chǎn)品上市前就完成評(píng)價(jià)可能既不現(xiàn)實(shí)也較困難，而某些能立即測(cè)得且不易混淆的指標(biāo)（參數(shù)）能更合理地評(píng)價(jià)與粘連相關(guān)的臨床結(jié)局。

臨床研究終點(diǎn)應(yīng)該是：客觀的，可重復(fù)的，能夠?qū)δ繕?biāo)人群的臨床受益提供臨床合理的或生物學(xué)推斷合理的評(píng)估。臨床合理的或生物學(xué)推斷合理的評(píng)估包括：經(jīng)驗(yàn)證的多因子評(píng)分系統(tǒng)，有臨床意義的粘連發(fā)生率，基線無粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度，具有臨床意義的粘連數(shù)量減少，基線有粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度，可采用多種方式報(bào)告所觀察到的粘連發(fā)生率，如無粘連、患者的百分比、預(yù)期手術(shù)部位粘連的數(shù)量。

對(duì)于粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的評(píng)分和報(bào)告可采用不同的方式及術(shù)語。預(yù)定部位預(yù)定等級(jí)粘連標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)合評(píng)分法目前不斷被完善和應(yīng)用，這種方法能提高每個(gè)研究內(nèi)部以及各個(gè)研究之間的可再現(xiàn)性。對(duì)于任何一種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)都必須指明所評(píng)分的解剖部位。如果采用的評(píng)分系統(tǒng)中使用了以下方法，也需要給出說明：評(píng)價(jià)粘連廣泛程度的方法，如用尺直接測(cè)量或者評(píng)估臟器被覆蓋的百分比，評(píng)價(jià)粘連嚴(yán)重程度的方法，將粘連發(fā)生率、嚴(yán)重程度和廣泛程度評(píng)分納入有意義的復(fù)合評(píng)分的方法。

目前，對(duì)于具有臨床顯著意義的粘連減輕程度還沒有一致的標(biāo)準(zhǔn)。另外，對(duì)于特定解剖部位的粘連減輕、粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的減輕是否具有顯著臨床意義的信息還非常有限。在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮所有這些因素（粘連減輕的程度和部位）。應(yīng)根據(jù)研究終點(diǎn)所表明的粘連減輕程度討論其臨床相關(guān)性。

1.4.4評(píng)價(jià)方法

以下用于評(píng)價(jià)粘連減輕的方法中，有些是目前正在使用的，有些還需要進(jìn)一步測(cè)試和完善。不同的方法都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所選擇的評(píng)價(jià)方法是否適用于此項(xiàng)臨床研究進(jìn)行闡述。

1.4.4.1二次探查手術(shù)

對(duì)于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，通過開腹手術(shù)或腹腔鏡進(jìn)行二次探查是目前評(píng)價(jià)腹腔、盆腔中粘連形成或減少的主要方法。它的優(yōu)點(diǎn)是直接目視檢查，手術(shù)操作能完全探查腹腔、盆腔并評(píng)價(jià)其粘連嚴(yán)重程度。如，膜狀、較牢固、堅(jiān)固，并提供可同時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療的機(jī)會(huì)。但使用二次探查手術(shù)時(shí)需要解決以下問題：二次手術(shù)過程引起的潛在的非預(yù)見性的疾病，此類手術(shù)對(duì)個(gè)體受試者的潛在受益（或非受益）相關(guān)倫理學(xué)問題，盲法問題，與研究人員偏倚有關(guān)的問題

1.4.4.2視頻記錄

二次探查手術(shù)評(píng)價(jià)經(jīng)常附加要求視頻記錄，以提供對(duì)手術(shù)過程的永久記錄，并為獨(dú)立第三方對(duì)盲法的審查提供工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，這種方法的使用高度依賴于記錄的質(zhì)量和可靠性。視頻記錄應(yīng)是完整的，并具有足夠好的視覺質(zhì)量，從而能夠準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)粘連的數(shù)量和質(zhì)量，以及評(píng)價(jià)手術(shù)對(duì)這些粘連可能產(chǎn)生何種影響。使用視頻記錄時(shí)需要考慮的一個(gè)重要事項(xiàng)是，病人與病人之間腹部評(píng)價(jià)的方法必須是一致的（如：以同樣的順序評(píng)價(jià)手術(shù)部位，評(píng)價(jià)的時(shí)間相同），以減少可能產(chǎn)生的偏倚。

1.4.4.3影像學(xué)評(píng)價(jià)

對(duì)于應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)證，不以（不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)防粘連產(chǎn)品的有效性。但應(yīng)進(jìn)行無創(chuàng)方法對(duì)粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。

1.4.4.4功能性評(píng)價(jià)

當(dāng)防粘連產(chǎn)品用于骨骼肌時(shí)，功能測(cè)試在評(píng)價(jià)粘連程度減輕中顯示出巨大的潛力。然而，目前在腹腔—盆腔中的應(yīng)用還比較少。將來可能開發(fā)出測(cè)定腸道活動(dòng)性的新方法和測(cè)試胃腸道和婦科器官系統(tǒng)功能的其他方法，從而提供非創(chuàng)傷性的替代評(píng)價(jià)方法，但這些方法還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

1.4.4.5評(píng)價(jià)臨床結(jié)局

對(duì)于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，也可以對(duì)臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛的發(fā)病率）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4.5注意事項(xiàng)

臨床研究方案中應(yīng)有以下方面的詳細(xì)描述：所評(píng)價(jià)的解剖部位；進(jìn)行粘連評(píng)分的時(shí)間點(diǎn)；粘連的特性（發(fā)生率、嚴(yán)重程度、廣泛程度）、分級(jí)方法和計(jì)量方法，每個(gè)解剖部位的評(píng)價(jià)粘連的每個(gè)評(píng)分項(xiàng)的方法，如：腹腔鏡手術(shù)、開腹手術(shù)、視頻記錄、超聲、核磁共振；如果對(duì)于特定病人某些需要評(píng)價(jià)的解剖部位在解剖學(xué)上不存在或無法評(píng)價(jià)時(shí)，對(duì)解剖位置的計(jì)數(shù)（當(dāng)需要計(jì)數(shù)的解剖位置在特定病人中解剖學(xué)上不存在或無法評(píng)價(jià)時(shí)的計(jì)數(shù)方法）；對(duì)每個(gè)病人或每個(gè)治療組，其每個(gè)解剖部位的組合粘連特性評(píng)價(jià)方法；建立一種有效、可靠的粘連或粘連導(dǎo)致的發(fā)病情況的復(fù)合評(píng)分（適用時(shí)）方法。

1.4.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.4.6.1對(duì)照

原則上，對(duì)于可吸收防粘連產(chǎn)品均需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇同類已上市產(chǎn)品作為平行的對(duì)照組。應(yīng)利用最新的同行評(píng)議的文獻(xiàn)來證明對(duì)照方法的選擇是正確的。

1.4.6.2隨機(jī)

隨機(jī)應(yīng)在病人通過評(píng)估滿足術(shù)前及術(shù)中納入/排除標(biāo)準(zhǔn)之后及產(chǎn)品使用之前立即進(jìn)行。隨機(jī)的時(shí)間應(yīng)記錄在病例報(bào)告表上。建議通過中央隨機(jī)系統(tǒng)對(duì)病人進(jìn)行隨機(jī)分組，以確保病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性。

1.4.6.3盲法

應(yīng)該盡可能將來自于研究人員和患者的偏倚降到最低程度。對(duì)于使用安慰劑或陽性對(duì)照來說，由于測(cè)試組和對(duì)照組受試者之間的差異通常是比較明顯的，且通常情況下，從病人接受治療的角度來看，病人更愿意由同一名外科醫(yī)生來進(jìn)行首次手術(shù)和二次探查手術(shù)，所以研究者的盲法處理是存在問題的。可以選擇一些方案來控制偏倚，包括經(jīng)盲法處理的獨(dú)立審查者來記錄手術(shù)視頻，或由不參與粘連評(píng)分的助手來取用產(chǎn)品/對(duì)照品。第三方盲法評(píng)價(jià)是一種被推薦的、普遍適用的方法，其概念是：由不參與手術(shù)的醫(yī)生（或研究者），通過影像等檢查結(jié)果，在不知道病人分組的前提下，在盲態(tài)下對(duì)粘連程度或其他終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)的過程。應(yīng)在可行性研究階段評(píng)價(jià)上述或其他可能的方法。

1.4.6.4病人選擇標(biāo)準(zhǔn)

目標(biāo)人群應(yīng)由在特定使用情況下預(yù)期從產(chǎn)品的使用中受益的病人組成。臨床研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)確定能代表目標(biāo)群體的相關(guān)重要變量，如：年齡、性別、生育狀態(tài)、懷孕史，由粘連引起的腹腔－盆腔病史，如復(fù)發(fā)性腸梗阻、不育、疼痛，基線粘連水平，如無、輕微、中等、嚴(yán)重，以及輕微、中等、嚴(yán)重的定義，手術(shù)史，炎癥疾病史，重要器官功能障礙病史，手術(shù)傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、感染。

應(yīng)預(yù)先建立手術(shù)中的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)。某些排除條款，如活動(dòng)性盆腔感染、糞便污染、非預(yù)期的惡性腫瘤以及廣泛的粘連等，可能直到手術(shù)才能獲知。應(yīng)考慮排除正在接受某些非預(yù)期手術(shù)的病人，如輸卵管或卵巢摘除手術(shù)，因?yàn)榇祟愂中g(shù)可能使粘連評(píng)估復(fù)雜化，直到產(chǎn)品或?qū)φ掌贩胖们安拍茈S機(jī)化分組。

1.4.6.5手術(shù)操作程序

描述使用防粘連產(chǎn)品的臨床操作時(shí)應(yīng)包括以下信息：何時(shí)、何地、以及如何使用，每位病人的最小和最大使用劑量，手術(shù)持續(xù)的時(shí)間，分離方法，可能的相關(guān)變量，如，失血量、手套使用等。

1.4.6.6隨訪

應(yīng)預(yù)先確定隨訪的期限、頻率和評(píng)價(jià)內(nèi)容。隨訪內(nèi)容應(yīng)適用于產(chǎn)品、手術(shù)過程和所要評(píng)價(jià)的終點(diǎn)。

1.4.6.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究方案中，必須包括按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定的樣本量計(jì)算依據(jù)。樣本量的確定應(yīng)該與研究方案中規(guī)定的主要終點(diǎn)指標(biāo)相對(duì)應(yīng)，對(duì)于預(yù)期療效的估計(jì)要有文獻(xiàn)支持。在方案中應(yīng)該明確寫出與試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)，應(yīng)明確給出所有涉及樣本量計(jì)算的參數(shù)，例如，預(yù)期的療效水平、有臨床意義的非劣效（優(yōu)效）界值、檢驗(yàn)的顯著性水平和把握度等。同時(shí)，提供樣本量的計(jì)算公式，并對(duì)公式中對(duì)應(yīng)的參數(shù)進(jìn)行說明。方案中應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方案，包括預(yù)先制定的對(duì)以下問題的定義及方法。

（1）分析人群

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床研究的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對(duì)于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析必須同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對(duì)于基線描述和次要終點(diǎn)指標(biāo)也建議在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性，當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性分析。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

（2）分析方法的選擇

臨床研究數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床研究方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

試驗(yàn)組與對(duì)照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對(duì)結(jié)果造成的影響。

1.4.6.8病例報(bào)告表

病例報(bào)告表應(yīng)涵蓋研究各個(gè)階段的所有相關(guān)信息，包括病人的篩選、病人入組、初始治療階段、粘連評(píng)價(jià)和所有其他病人隨訪信息。應(yīng)該保留所有可行性研究及臨床研究的病歷及相關(guān)記錄，以便評(píng)價(jià)未納入病人的理由等試驗(yàn)相關(guān)問題。

對(duì)于手術(shù)步驟，病例報(bào)告表應(yīng)記錄可能對(duì)終點(diǎn)造成混淆的變量（協(xié)同變量），如：未經(jīng)清洗的手套、紗布和紙巾帶來的粉末所造成的異物；手術(shù)持續(xù)時(shí)間；失血量；粘連分離的數(shù)量和位置；粘連類型，如，新生或再形成；手術(shù)傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、較臟。

1.4.6.9輸送裝置（如有）

應(yīng)在臨床方案中描述與防粘連產(chǎn)品同時(shí)使用的輸送裝置，并對(duì)研究人員和從業(yè)者培訓(xùn)相關(guān)信息。應(yīng)將輸送裝置納入產(chǎn)品安全性和有效性評(píng)價(jià)中。

1.4.6.10知情同意

病人須對(duì)以下內(nèi)容保持充分知情：新產(chǎn)品的安全性和有效性尚未確認(rèn)；在治療中粘連可能惡化；粘連可引起或增加某些疾病的發(fā)病率，如女性不育或疼痛；粘連可防治或減少某些疾病的發(fā)病率，如阻塞性吻合口滲漏；由剖腹手術(shù)術(shù)后粘連引起的小腸梗阻發(fā)生率大約為5％；如果使用二次探查，應(yīng)告知病人可能會(huì)產(chǎn)生的新風(fēng)險(xiǎn)；要生育的婦女應(yīng)在可行性研究時(shí)被排除，并告知該防粘連產(chǎn)品對(duì)生育能力的影響尚未確定。

1.4.6.11注意事項(xiàng)

（1）開腹手術(shù)對(duì)比腹腔鏡手術(shù)

通常應(yīng)分別用剖腹手術(shù)模型和腹腔鏡手術(shù)模型評(píng)價(jià)防粘連產(chǎn)品。剖腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的粘連形成存在顯著的定量和定性差異，因此剖腹手術(shù)的研究數(shù)據(jù)可能無法準(zhǔn)確推斷到腹腔鏡手術(shù)模型上，反之亦然。

（2）惡性腫瘤

若將防粘連產(chǎn)品用于已知或新發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者時(shí)，應(yīng)預(yù)先進(jìn)行針對(duì)產(chǎn)品是否促進(jìn)腫瘤生長/轉(zhuǎn)移的臨床前研究和臨床研究。

1.4.6.12臨床風(fēng)險(xiǎn)/受益分析

合理的安全性和有效性保障建立在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/收益的科學(xué)分析基礎(chǔ)之上。為了進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/收益分析，收集完整、客觀和不偏倚的安全性和有效性數(shù)據(jù)非常關(guān)鍵。風(fēng)險(xiǎn)/受益分析應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品、相關(guān)數(shù)據(jù)和粘連形成與預(yù)防的科學(xué)機(jī)理的深入了解，分析應(yīng)盡可能客觀，并以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)指出產(chǎn)品使用過程中所有已知風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括臨床手術(shù)操作所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)，以及由于使用產(chǎn)品造成的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)單獨(dú)分析或組合分析這些風(fēng)險(xiǎn)。收益分析應(yīng)說明患者的潛在受益情況，包括有關(guān)不同患者人群可能存在受益差異的情況。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。語言應(yīng)清晰、準(zhǔn)確，應(yīng)提供關(guān)于使用步驟、使用環(huán)境、禁忌證、注意事項(xiàng)的完整信息。同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.產(chǎn)品一般信息及結(jié)構(gòu)示意圖，包括產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、產(chǎn)品主要原材料等。

2.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應(yīng)忠實(shí)于原文，提交產(chǎn)品隨附的完整版原文說明書、標(biāo)簽及中文翻譯件。

3.產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。

4.應(yīng)詳細(xì)說明所申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際應(yīng)用時(shí)具體的操作步驟，可以提供圖示。

5.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌證、針對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項(xiàng)、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。

6.運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件。企業(yè)確定的運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，特別是儲(chǔ)存的溫度和濕度，應(yīng)被產(chǎn)品有效期驗(yàn)證的條件所覆蓋。

7.其他應(yīng)載明的內(nèi)容。

（六）質(zhì)量管理體系文件

提供確保產(chǎn)品和質(zhì)量管理體系符合相關(guān)要求文件。說明生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑、助劑等應(yīng)說明對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息，并提供安全性評(píng)價(jià)報(bào)告；應(yīng)提供產(chǎn)品加工過程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

若產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

三、參考文獻(xiàn)

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附表：建議開展的性能研究項(xiàng)目