大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第28號）

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大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫
層析法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）是利用免疫層析法對人體糞便樣本中血紅蛋白進(jìn)行定性檢測的試劑。本指導(dǎo)原則適用于該產(chǎn)品的注冊、許可事項變更申報和審查。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），大便隱血檢測試劑屬于蛋白質(zhì)檢測的試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

大便隱血（FOB）（亦稱大便潛血）是指消化道少量出血，紅細(xì)胞被消化破壞，糞便外觀無異常改變，肉眼和顯微鏡下均不能證實的出血。在臨床消化道惡性腫瘤早期20%的患者可出現(xiàn)隱血試驗陽性,晚期病人的隱血陽性率可達(dá)到90%以上，并且可呈持續(xù)性陽性；消化道出血,消化道潰瘍病人糞便隱血試驗多呈間斷性陽性；痢疾,直腸息肉、痔瘡出血等也可使糞便中出現(xiàn)較多紅細(xì)胞,導(dǎo)致隱血試驗陽性。因此，大便隱血檢查可作為檢測各種原因所致的消化道出血的重要檢測試驗，是較為有效的方法，目前臨床檢查大便隱血主要有膠體金免疫層析法和化學(xué)法。

膠體金免疫層析法是以膠體金作為指示標(biāo)記，應(yīng)用“雙抗體夾心法”免疫技術(shù)原理快速檢測糞便的人血紅蛋白。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號）的相關(guān)要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

1.試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗資料。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)；如抗體為申請人外購，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

2.其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如硝酸纖維素膜、膠體金、反應(yīng)緩沖液等，申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)。若為外購，應(yīng)詳述每一原輔料的外購方名稱并提交外購方出具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗證書。

3.企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

3.抗體包被工藝研究，申請人應(yīng)考慮如包被液量、濃度、時間等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標(biāo)的最佳組合。

4.實驗體系反應(yīng)條件確定：申請人應(yīng)考慮反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、膜孔徑大?。ɑ蛞菩兴俣龋┑葪l件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

5.體系中反應(yīng)時間的確定：申請人應(yīng)考慮樣本加樣后觀察時間對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實驗確定最佳的觀察時間。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細(xì)資料。對于大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法），建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究。

1.最低檢測限（分析靈敏度）

1.1最低檢測限的確定

用參考品進(jìn)行檢測，最低檢測限應(yīng)不高于0.2μg/ml。

2.分析特異性

潛在的干擾物質(zhì)主要包括：動物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分。

3.陽性和陰性參考品

企業(yè)應(yīng)設(shè)置合理的內(nèi)部陽性/陰性參考品。

4.鉤狀（HOOK）效應(yīng)

目前，大便隱血檢測試劑大多采用夾心法的原理檢測樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對鉤狀（HOOK）效應(yīng)進(jìn)行考慮。建議采用高濃度的參考品進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度稀釋液重復(fù)3—5份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時的最低濃度，建議產(chǎn)品說明書上明示包被的抗體濃度和出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時血紅蛋白的最低濃度，最低濃度應(yīng)不低于2000μg/ml。

5.重復(fù)性

檢測重復(fù)性指標(biāo)時建議采用檢測限附近的樣品進(jìn)行多次檢測，然后計算同一份樣品多次檢測的結(jié)果或其精確性。在分析試劑重復(fù)性時，不應(yīng)使用強(qiáng)陽性樣品或明顯陰性的樣品，否則無法客觀地評價其檢測效果。

6.批間差

取三個批號的檢測試劑，每個批號抽取相同數(shù)量，按照說明書步驟操作，對重復(fù)性進(jìn)行檢測，三個批號的結(jié)果應(yīng)一致，顯色度均一。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如產(chǎn)品中包含）

校準(zhǔn)品、質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄

8.其他需注意問題

不同包裝規(guī)格，應(yīng)分別提交分析性能評估報告。不同包裝規(guī)格如選擇典型包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評估，申請人應(yīng)提交可代表其他包裝規(guī)格的依據(jù)或情況說明。不同樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行分析性能評估。

分析性能評估報告應(yīng)明確研究所用臨床樣本來源，明確所用儀器、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊證號或注冊證等信息。如分析性能評估研究在醫(yī)療或臨床檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行，應(yīng)提供合作協(xié)議，明確儀器設(shè)備型號、校準(zhǔn)品質(zhì)控品來源、樣本來源及類型、待評價產(chǎn)品名稱等。  

（五）陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料

應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗資料、統(tǒng)計方法等，參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證。驗證樣本數(shù)量應(yīng)不低于120例。不同性別、不同年齡段、不同樣本類型驗證樣本例數(shù)應(yīng)分別達(dá)到上述要求。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

申報試劑的穩(wěn)定性主要包括實時穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及開包裝穩(wěn)定性（如涉及）等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括樣本正常儲存條件下的研究資料。

（七）臨床評價資料

臨床評價資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床試驗中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱對比試劑）與之進(jìn)行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗機(jī)構(gòu)，臨床研究單位實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，申報試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，申報試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對額外的樣本類型進(jìn)行驗證。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。

4.研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于80例。

申報試劑如適用多個樣本類型，應(yīng)完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，其余樣本類型的研究可選100例樣本，異常值樣本不少于40例進(jìn)行臨床研究，比對試劑可以是申報試劑也可以是其他已批準(zhǔn)上市適用同種樣本類型的試劑。

如樣本之間具有可比性，應(yīng)完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，不少于100例同一受試者不同樣本類型之間的比較，待測物濃度和量值范圍要求同上。

血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的樣本,如動物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分樣本盡量避免使用。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋申報試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對申報試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價申報試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

（1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

②納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）具體的臨床試驗情況

①申報試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息；

②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。

④具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

（3）統(tǒng)計學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是申報試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），同時應(yīng)給出b的95%置信區(qū)間。

建議給出申報試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點(diǎn)圖并作出95%置信區(qū)間分析。醫(yī)學(xué)決定水平附近相對偏倚/偏差應(yīng)不大于10%。

（4）討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險管理報告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

風(fēng)險分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯誤包括：設(shè)計開始時未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果,依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗方法。并將擬申報產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附于產(chǎn)品技術(shù)要求正文后，并在正文的“產(chǎn)品分類”項中引出該附錄內(nèi)容。

進(jìn)口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版，英文版應(yīng)當(dāng)由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。

便潛血（FOB）定性檢測試盒（膠體金免疫層析法）的主要性能指標(biāo)應(yīng)包括：外觀、寬度、移行速度、最低檢測限（分析靈敏度）、特異性、重復(fù)性、批間差、穩(wěn)定性等。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

（1）GB/T 21415—2008 《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》

（2）YY/T 0316—2008 《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

2.主要性能指標(biāo)要求：

2.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

2.1.1分類

依據(jù)《關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，管理類別為Ⅱ類。

大便隱血（FOB）檢測試劑盒按使用型式分為兩種：

a）檢測條

b）檢測卡

企業(yè)應(yīng)明確產(chǎn)品的型號標(biāo)記及劃分說明。

2.1.2結(jié)構(gòu)組成

a）檢測條：由已包被了檢測線和對照線的硝酸纖維素膜、化學(xué)偶合物膜、樣品吸收膜，膠紙等部分經(jīng)層壓而成，再分切成固定寬度的條狀；

b）檢測卡：在檢測條的基礎(chǔ)上外加不同形狀的聚苯乙烯塑料外殼制成；

2.2質(zhì)控品

2.2.1陽性質(zhì)控品

產(chǎn)品尚無陽性質(zhì)控品，企業(yè)應(yīng)明確陽性質(zhì)控品的來源、配制方法等。

2.2.2陰性質(zhì)控品

企業(yè)應(yīng)明確陰性質(zhì)控品的來源、配制方法等。

2.3基本參數(shù)

企業(yè)應(yīng)明確檢測條、檢測卡的基本參數(shù)，如尺寸、包裝規(guī)格等。

2.4外觀

2.4.1檢測條表面應(yīng)平整、無劃傷、無開裂、無變形及污漬，各組分附著牢固、內(nèi)容齊全。

2.4.2檢測卡外殼應(yīng)平整，上下蓋應(yīng)均勻合攏，無明顯間隙，內(nèi)檢測條在外殼內(nèi)應(yīng)附著牢固。

2.5靈敏度

用檢測條（卡）可以測定出0.2μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)人血紅蛋白，凡血紅蛋白等于和高于該濃度時檢測線和對照線均顯色，而低于該濃度時檢測線不顯色，但無論任何濃度對照線均應(yīng)顯色。

2.6符合率

2.6.1陽性符合率：檢測條（卡）測試含量高于0.2μg/ml的人血紅蛋白的陽性質(zhì)控品10份，假陰性判斷結(jié)果不多于1份，符合率應(yīng)≥90%。

2.6.2陰性符合率：檢測條（卡）測試人血紅蛋白陰性質(zhì)控品10份，假陽性判斷結(jié)果不多于1份，符合率應(yīng)≥90%。

2.7重復(fù)性

使用檢測條（卡）分別檢測含量高于0.2μg/ml的人血紅蛋白的陽性質(zhì)控品和人血紅蛋白陰性質(zhì)控品10次，同一份質(zhì)控品的陰陽性判定結(jié)果基本一致，假陰性及假陽性判定結(jié)果分別不多于1份，重復(fù)率≥90%。

2.8精密性

每批隨即抽取10個檢測條（卡）樣品，測定同一濃度人血紅蛋白陽性質(zhì)控品，檢測線和對照線顯色應(yīng)均勻一致。

2.9穩(wěn)定性

2.9.1檢測條（卡）在37°C條件下加速破壞試驗放置12d，性能應(yīng)符合靈敏度和精密性的規(guī)定。

2.9.2檢測條（卡）在有效期后一個月內(nèi)性能應(yīng)符合4.2和4.5的規(guī)定。

2.10批間差

隨機(jī)抽取三個批次的檢測條（卡），每批10個檢測條（卡），檢測含相同濃度的人血紅蛋白陽性質(zhì)控品，三個批號檢測條（卡）之間的檢測線和對照線顯色應(yīng)均勻一致，批間顯色不均一的判定結(jié)果不多于一個，要求批間差應(yīng)≤5%。

（十）產(chǎn)品注冊檢測報告

具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品目前尚無國家參考品，如果申報試劑今后有適用的國家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，則申請人應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中提出相應(yīng)檢測要求。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產(chǎn)品名稱通常由被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應(yīng)能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理，建議參考分類目錄和/或國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。例如：大便隱血（FOB）檢測試劑（膠體金免疫層析法）。

（2）英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2.【包裝規(guī)格】

包裝規(guī)格應(yīng)明確檢測試劑盒使用人份。如：100人份/盒；50人份/盒。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說明試劑盒用于運(yùn)用免疫膠體金層析技術(shù)實現(xiàn)對人體糞便中血紅蛋白的體外定性檢測，以判斷消化道是否有出血。

3.2大便隱血異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

作為支持性資料，申請人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。

4.【檢驗原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

5.【主要組成成分】

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成份及生物學(xué)來源外，還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

5.1說明試劑包含組成、數(shù)量等信息。

5.2明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

6.【儲存條件及有效期】

對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹，并對開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及期限等條件予以明確。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。

7.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結(jié)果的要求。應(yīng)對已知的干擾物進(jìn)行說明，同時列出干擾物的具體濃度。

8.【檢驗方法】

8.1實驗環(huán)境：溫、濕度條件要求。

8.2試劑使用方法、注意事項，試劑條（卡）開封后注意事項等。

8.3明確樣本加樣時間及觀察時間。

詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟。

9.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考范圍”。

10.【檢驗結(jié)果的解釋】

可結(jié)合圖示方法說明陰性、陽性及無效結(jié)果的判讀示例。

11.【檢驗方法局限性】至少應(yīng)包括以下內(nèi)容

11.1本試劑的檢測結(jié)果僅供參考，不得作為臨床診治的唯一依據(jù)，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀、體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

11.2受檢測試劑方法學(xué)的限制，實驗人員應(yīng)對陰性結(jié)果給予更多的關(guān)注，需結(jié)合其他檢測結(jié)果綜合判斷，建議對有疑問的陰性結(jié)果可采用其他方法進(jìn)行復(fù)核。

11.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析.

12.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：

12.1對參考品檢測的符合情況。

12.2最低檢測限（分析靈敏度）：說明試劑的最低檢出濃度并簡單介紹最低檢測限的確定方法。

12.3重復(fù)性：對同一批次的檢測試劑進(jìn)行重復(fù)檢測的檢測結(jié)果。

12.4批間差：對三個批次的檢測試劑進(jìn)行重復(fù)檢測的檢測結(jié)果。

12.5分析特異性

12.5.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)物質(zhì)的情況。

12.5.2干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如動物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分。

12.6鉤狀（HOOK）效應(yīng)：出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時的抗原最低濃度或經(jīng)驗證的未出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)的最高濃度值。

13.【注意事項】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

13.1樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。

13.2如使用冰箱中冷藏保存的檢測試劑，建議檢測前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，放置到室溫再打開使用，否則會影響檢測結(jié)果。

13.3有關(guān)實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。

14.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

15.【參考文獻(xiàn)】應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時所引用的參考文獻(xiàn)。

16.【基本信息】

16.1境內(nèi)體外診斷試劑

16.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證號。

16.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。

16.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

17.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

18.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗證。

（二）審查產(chǎn)品技術(shù)要求時應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)符合現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等的相關(guān)規(guī)定。

（三）說明書中預(yù)期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。

（四）不同性別和年齡段，參考范圍差異較大，申請人應(yīng)分別進(jìn)行研究。

（五）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注該產(chǎn)品不良事件匯總分析評價報告，報告應(yīng)對產(chǎn)品上市后發(fā)生的可疑不良事件列表、說明在每一種情況下生產(chǎn)企業(yè)采取的處理和解決方案。企業(yè)應(yīng)對上述不良事件進(jìn)行分析評價，闡明不良事件發(fā)生的原因并對其安全性、有效性的影響予以說明。

四、名詞解釋

（一）準(zhǔn)確度（Accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）最低檢測限（Lower Detection Limit）：樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導(dǎo)原則中的最低檢測限為區(qū)別于零的不低于95%可信區(qū)間的最低濃度。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物）

（四）線性（Linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

五、參考文獻(xiàn)

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（二）《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（三）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（五）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（六）YY/T 1164—2009,人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測試紙（膠體金免疫層析法）[s]. 北京:中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2011

（七）傳染病學(xué)[M]，彭文偉，北京:人民衛(wèi)生出版社，2001

（八）臨床病毒學(xué)檢驗[M]，劉艷芳,張勇建,蘇明，北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2009

（九）診斷病毒學(xué)[M]，陳敬賢，北京:人民衛(wèi)生出版社，2008

（十）臨床檢驗質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)[M]，馮仁豐，上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2007

（十一）中國生物制品規(guī)程[M]，北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2000

（十二）Establishing the Performance Characteristics of In Vitro Diagnostic Devices for the Detection or Detection and Differentiation of Influenza Viruses, CDRH, FDA, USA, February 15, 2008

（十三）In Vitro Diagnostic Devices to Detect Influenza A Viruses: Labeling and Regulatory Path, CDRH FDA, USA May 1, 2007

（十四）全國臨床檢驗操作規(guī)程（第3版），南京：東南大學(xué)出版社，2006

大便隱血（FOB）檢測試劑盒
（膠體金免疫層析法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）編制說明

一、指導(dǎo)原則編寫目的

（一）本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范第二類大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術(shù)審評；同時也可指導(dǎo)注冊申請人的產(chǎn)品注冊申報。

（二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品機(jī)理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導(dǎo)原則編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（三）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（五）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（六）《全國臨床檢驗操作規(guī)程》

（七）YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

（八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導(dǎo)原則部分內(nèi)容編寫說明

（一）大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）除本指導(dǎo)原則所指定性類檢測外，尚有半定量檢測，但在臨床上應(yīng)用非常少，且其在結(jié)構(gòu)、使用方式、預(yù)期用途上與本指導(dǎo)原則所述內(nèi)容有區(qū)別，故未列入。

（二）產(chǎn)品技術(shù)性能的審查應(yīng)建立在標(biāo)準(zhǔn)品和反應(yīng)體系建立的基礎(chǔ)上進(jìn)行，因此，本指導(dǎo)原則在技術(shù)性能指標(biāo)部分加入了標(biāo)準(zhǔn)品和反應(yīng)體系的審查要求。

（三）國家尚未頒布有關(guān)大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）的任何適用性標(biāo)準(zhǔn)，因此，產(chǎn)品的主要技術(shù)性能指標(biāo)綜合了相關(guān)的文獻(xiàn)資料及已上市產(chǎn)品技術(shù)性能，從安全性、有效性的目的考慮，強(qiáng)化了企業(yè)對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究、確定和生產(chǎn)，要求產(chǎn)品必須能夠排除相關(guān)干擾物質(zhì)的因素，以適應(yīng)臨床使用的需要，保證檢測結(jié)果處于預(yù)期風(fēng)險可控范圍之內(nèi)。

（四）由于引起便潛血的因素較多，產(chǎn)品的預(yù)期用途僅限于對大便中潛血的定性檢測，用于臨床對各類消化道出血的輔助診斷，并不作為患者疾病的確診使用。

（五）產(chǎn)品的原材料選擇、生產(chǎn)工藝、使用方法等因素，需按照企業(yè)的研發(fā)資料設(shè)計，企業(yè)的注冊資料中應(yīng)包括此方面的研究資料，由于各企業(yè)對產(chǎn)品的研發(fā)情況不一定相同，故本指導(dǎo)原則中不作強(qiáng)制性要求，注冊審評人員應(yīng)按照企業(yè)具體的研究資料進(jìn)行審查。

四、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由甘肅省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品行政審評人員、注冊審評人員、檢驗機(jī)構(gòu)及部分科研、臨床機(jī)構(gòu)的專家組成。