牙科玻璃離子水門汀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2021年第30號）

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牙科玻璃離子水門汀注冊技術(shù)審查
指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對牙科玻璃離子水門汀注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對牙科玻璃離子水門汀的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于牙科玻璃離子水門汀產(chǎn)品。牙科玻璃離子水門汀又稱聚鏈烯酸鹽玻璃水門汀、玻璃離子體水門汀、玻璃離子水門汀，一般為粉液狀或糊狀，是經(jīng)氟鋁硅酸鹽玻璃粉與聚鏈烯酸水溶液反應(yīng)，或經(jīng)氟鋁硅酸鹽玻璃粉/聚鏈烯酸粉混合物與水或酒石酸水溶液反應(yīng)而固化的水門汀。按照YY 0271.1-2016《牙科學(xué) 水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》，根據(jù)其化學(xué)成分分類屬于c：聚鏈烯酸鹽玻璃水門?。úＡщx子水門?。９袒磻?yīng)形成含有離子鍵聚合體的材料，可作為永久性置入人體材料，用于修復(fù)體的粘固、窩溝封閉、窩洞襯層和墊底以及窩洞充填，還可用于修復(fù)體樁核制作等。另外，還可作為臨時性置入人體材料，用于正畸產(chǎn)品的粘接、短期粘接或臨時充填。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號），產(chǎn)品分類編碼為17-05-01，作為永久性置入人體材料，牙科玻璃離子水門汀的管理類別為三類；作為臨時性置入人體材料，用于短期粘接或臨時充填的管理類別為二類。樹脂改性玻璃離子水門汀不適用于本指導(dǎo)原則，正畸粘接用玻璃離子水門汀以及臨時性置入人體的玻璃離子水門汀產(chǎn)品注冊技術(shù)審查時可以參考本指導(dǎo)原則適用內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則適用的玻璃離子水門汀產(chǎn)品通常分類如下：

（一）按照用途分類如下：

1. 粘接固位用：指用于冠、橋、嵌體等固定修復(fù)體的粘固。

2. 充填修復(fù)用：一般用于恒牙非受力部位的充填修復(fù)，也可用于恒牙咬合面較小缺損的充填修復(fù)，以及乳牙的充填修復(fù)。

3. 襯層墊底：用于洞襯及墊基底。

（二）按照劑型分類：

1.粉液手調(diào)型：指由粉、液兩部分組成。粉劑主要由可與酸反應(yīng)的氟鋁硅酸鹽玻璃粉末（或和聚羧酸粉）組成。液體成分基本為聚鏈烯酸水溶液或丙烯酸與衣康酸或馬來酸的共聚物水溶液。

2.粉液膠囊型：指粉、液兩部分同時包裝在膠囊中，通過膠囊間隔將粉和液隔離。使用時，通過激活器打穿膠囊間隔使粉和液混合，經(jīng)機器混配，粉和液發(fā)生固化反應(yīng)。粉劑主要由可與酸反應(yīng)的氟鋁硅酸鹽玻璃粉末（或和聚羧酸粉）組成。液體成分基本為聚鏈烯酸水溶液或丙烯酸與衣康酸或馬來酸的共聚物水溶液。

3.單粉水調(diào)型：又稱為水固化型玻璃離子水門汀，為單一粉劑型玻璃離子水門汀，是將經(jīng)干燥的聚鏈烯酸，以粉末的形式加入到玻璃粉中，使用時用水或稀的酒石酸水溶液調(diào)和，避免了聚鏈烯酸液體的凝膠化，克服了高分子量液體黏稠、不易與粉劑均勻調(diào)和的缺點，從而改善了固化后水門汀的機械性能。

二、注冊單元劃分原則

按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）第七十四條要求，醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊或者備案單元原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。

牙科玻璃離子水門汀產(chǎn)品注冊單元劃分建議遵循以下原則：

（一）主要化學(xué)成分不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

（二）關(guān)鍵性能指標(biāo)、產(chǎn)品預(yù)期臨床使用方式（如粘固、充填修復(fù)）與臨床適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

（三）作用反應(yīng)機理不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

如同一產(chǎn)品有多種臨床用途可作為同一注冊單元。必須聯(lián)合使用才能發(fā)揮預(yù)期用途的產(chǎn)品可作為同一注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報產(chǎn)品管理類別：Ш類。

（2）產(chǎn)品名稱：依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）確定，如：“玻璃離子水門汀”、“聚鏈烯酸鹽玻璃水門汀”等。

2.產(chǎn)品描述

玻璃離子水門汀產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，具體要求如下：

（1）工作原理

應(yīng)描述產(chǎn)品的基本工作原理。如玻璃離子水門汀發(fā)生固化反應(yīng)的反應(yīng)階段及主要參加反應(yīng)的物質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)結(jié)構(gòu)式。

（2）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成

應(yīng)描述產(chǎn)品各組成成分及含量。以粉液酸堿水門汀為例：應(yīng)描述產(chǎn)品中粉的組成及含量，包括：活性填料、非活性填料、抗結(jié)塊劑、色素等；液體的主要成分及含量，包括：反應(yīng)媒介、活性組分、反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑及添加劑等。列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、CAS編號和分子量、各組分的作用。

3.型號規(guī)格

在同一注冊單元內(nèi)，建議具有包裝形式、使用方法及色號等不同的產(chǎn)品劃分為不同型號；具有相同包裝形式、不同包裝規(guī)格的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對于申報產(chǎn)品存在多種型號的情形，以結(jié)構(gòu)示意圖和文字說明相結(jié)合的形式描述不同型號產(chǎn)品的包裝結(jié)構(gòu)特征，及使用方法。

4.產(chǎn)品包裝說明

以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評價包裝材料對材料儲存過程的影響。標(biāo)明產(chǎn)品包裝裝量。

5.適用范圍和禁忌癥

玻璃離子水門汀在口腔臨床治療中可用于充填修復(fù)、粘固、墊底襯層等。申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進一步確認(rèn)申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

適用范圍的表述應(yīng)客觀、清晰，使用有明確定義或由行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的術(shù)語或名詞，應(yīng)明確產(chǎn)品具體應(yīng)用（粘固、墊底或襯層、修復(fù)），充填修復(fù)類產(chǎn)品應(yīng)明確出適用于充填修復(fù)的洞型。明確置入時間（永久性、短期或臨時性）。

禁忌癥應(yīng)包括該產(chǎn)品不適用的疾病、情況及特定的人群，如玻璃離子水門類過敏者禁用等。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過程中所需全部材料（以粉液酸堿水門汀為例，包括：活性填料、非活性填料、抗結(jié)塊劑、色素、反應(yīng)媒介、活性組分、反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑等全部輔料）的化學(xué)名稱、CAS號（如有）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及其分布、純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)和申請人的驗收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評價報告，建議以列表的形式提供。并說明原材料的選擇依據(jù)及來源。另外，應(yīng)確認(rèn)各原材料中所含砷、鉛等有害物質(zhì)不得超過國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

2.產(chǎn)品性能研究

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特點提交有關(guān)性能研究材料，至少應(yīng)提出關(guān)于YY 0271.1-2016《牙科學(xué) 水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》所規(guī)定的物理特性、化學(xué)特性的研究數(shù)據(jù)。另外，根據(jù)產(chǎn)品的使用用途和在臨床上的特性要求,例如：對牙體組織粘接強度、對修復(fù)體的粘接強度，包括金屬、陶瓷（僅適用粘固用水門?。?、耐磨耗性能（僅適用于咬合面修復(fù)用水門?。?、可溶出氟，還需提交其使用規(guī)格及試驗方法等理論依據(jù)的研究數(shù)據(jù)。除此之外，如果申請者對其產(chǎn)品有聲稱的特征（例如：透光性、強度等），還需提交這方面的研究數(shù)據(jù)。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特點提交有關(guān)性能的研究資料，建議包括下列性能：

（1）產(chǎn)品外觀及包裝形式（如膠囊裝），必要時可提供圖示說明。

（2）凈固化時間：申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進行分類。不同類型的產(chǎn)品對凈固化時間的要求不同。凈固化時間為記錄自調(diào)和結(jié)束開始直到壓頭不能在水門汀表面形成完整的環(huán)形壓痕時為止所需的時間。

（3）薄膜厚度（適用粘固類水門汀）：申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進行分類。應(yīng)對粘固類產(chǎn)品的薄膜厚度做要求。

（4）抗壓強度：申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進行分類。不同類別的產(chǎn)品對抗壓強度的要求不同。

（5）酸蝕性能： 玻璃離子水門汀應(yīng)用于口腔環(huán)境，可能會與酸性物質(zhì)接觸，應(yīng)對酸蝕性能進行研究。

（6）酸溶鉛含量： 玻璃離子水門汀應(yīng)用于口腔，鉛含量對人體健康影響較大，需對酸溶鉛含量做要求。

（7）X射線阻射性：如果生產(chǎn)商聲稱其產(chǎn)品具有X射線阻射性的話，則該產(chǎn)品X射線阻射性應(yīng)至少等同于等厚度鋁質(zhì)楔形梯級的X射線阻射性。如果廠家聲稱其產(chǎn)品具有較高X射線阻射性，則所測值應(yīng)不低于其聲稱值。

（8）氟釋放量：應(yīng)對玻璃離子水門汀氟含量、氟動態(tài)釋放量進行說明。

（9）光學(xué)性能（適用于修復(fù)用聚鏈烯酸鹽水門?。荷暾埲藨?yīng)根據(jù)產(chǎn)品用途進行分類。修復(fù)類玻璃離子水門汀應(yīng)對其光學(xué)性能進行說明。修復(fù)類玻璃離子水門汀如宣稱有透光性，需對產(chǎn)品的透光性做要求。

（10）與牙體組織的粘結(jié)剪切強度：建議根據(jù)具體應(yīng)用情形，不同修復(fù)材料應(yīng)分別考量與牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)的剪切粘接強度。

（11）耐磨耗性：評價產(chǎn)品耐磨耗性的方法主要有臨床觀察評價和體外模擬實驗，體外模擬實驗較常采用的方法為二體或三體磨耗實驗。建議參照YY/T 0113-2015《牙科學(xué) 復(fù)合樹脂耐磨耗性能測試方法》，亦可采用《國際標(biāo)準(zhǔn)化組織/技術(shù)規(guī)范 ISO/TS 14569-1：牙科材料 耐磨性試驗指南 第一部分：牙刷法磨耗》、《國際標(biāo)準(zhǔn)化組織/技術(shù)規(guī)范 ISO/TS 14569-2：牙科材料 耐磨損試驗指南 第二部分：二體/三體接觸性磨損》方法進行。如采用其他方法，應(yīng)提供方法科學(xué)性依據(jù)。

3.生物相容性評價

玻璃離子水門汀產(chǎn)品是置入人體牙齒窩溝及部分牙體缺損內(nèi)，屬于與牙本質(zhì)（或口腔軟組織）持久接觸的產(chǎn)品，生物相容性評價應(yīng)遵循GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）和YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》相關(guān)要求，生物相容性評價資料可以參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號），考慮（但不限于）包括以下方面：

（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序；

（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；

（3）材料表征

－醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析；

－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較；

（4）選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證；

（5）已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總；

（6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。

具體生物學(xué)評價試驗項目應(yīng)基于產(chǎn)品預(yù)期用途，參照YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》確定，建議考慮：

（1）細胞毒性

（2）致敏性

（3）急性全身毒性

（4）刺激或皮內(nèi)反應(yīng)（或口腔粘膜刺激實驗）

（5）遺傳毒性

（6）亞慢性全身毒性

（7）牙髓及牙本質(zhì)應(yīng)用試驗（如適用）

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下，保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程。玻璃離子水門汀產(chǎn)品有效期驗證一般包括產(chǎn)品有效期驗證和包裝驗證。

（1）有效期驗證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗證資料。

產(chǎn)品有效期驗證可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗證方案進行，提交產(chǎn)品的有效期驗證報告。產(chǎn)品有效期驗證可采用實時老化研究、加速老化研究。

在有效期研究中應(yīng)監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗證資料。

若選擇實時老化有效期驗證試驗，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應(yīng)不低于產(chǎn)品說明書宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件。

若選擇加速老化有效期驗證試驗，應(yīng)說明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實等效性時，即不同溫度下可由不同機制引起產(chǎn)品失效，應(yīng)提交額外的合理性說明。在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機制相匹配。

（2）包裝驗證：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗證方案進行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。對于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。

對于包裝的有效期驗證，建議申請者提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。

5.其他證明產(chǎn)品安全性、有效性的研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.應(yīng)當(dāng)解釋產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。簡述生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對質(zhì)量的控制情況。

以粉液型玻璃離子水門汀為例：粉體硅鋁酸鹽玻璃粉以氧化鋁、二氧化硅以及氟化鹽為主要原料，一般包括原料混合、高溫熔融、驟冷、研磨、配色、過篩而成。液劑聚鏈烯酸水溶液以丙烯酸、或衣康酸、或順丁烯二酸等為主要原材料，通過水溶液聚合反應(yīng)而成，一般需要通過濃縮過程，將聚鏈烯酸質(zhì)量濃度提高至40-50%，最后再加入一定量的酒石酸而制成。

2.生產(chǎn)場地

若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的概況。

（四）臨床評價資料

申請人應(yīng)按《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第14號）選擇合理的臨床評價方式，提交臨床評價資料。

1.依據(jù)《新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》（國家藥品監(jiān)督管理局2018年第94號），對于符合YY 0271.1-2016《牙科水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》用于墊底、洞襯、粘固、乳牙和恒牙窩洞（III類洞、V類洞、楔狀缺損）的修復(fù)充填的玻璃離子水門汀產(chǎn)品，免于進行臨床試驗?；砻馇闆r不包括使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品。對于不在免臨床目錄的產(chǎn)品，注冊申請人可通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，或者通過臨床試驗的方式進行評價。

2.臨床試驗基本要求 

在中國境內(nèi)開展臨床試驗的應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）及本指導(dǎo)原則的要求。應(yīng)對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認(rèn)。提交的臨床評價資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告等。

根據(jù)玻璃離子水門汀的使用特點，產(chǎn)品的有效性需通過觀察修復(fù)部位的狀態(tài)進行驗證。

臨床試驗時應(yīng)注意如下幾方面，供參考：

（1）受試對象

根據(jù)本產(chǎn)品目標(biāo)適用人群，在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。

受試者口腔狀況至少應(yīng)描述：口腔衛(wèi)生狀況，牙齒清潔度及色澤，牙列狀況（牙列缺損及缺失情況），咬合情況，牙齦及口腔黏膜情況，有無感染、出血及炎癥等各種病理狀況，組織缺損類型及程度，預(yù)修復(fù)的部位，修復(fù)體設(shè)計情況，使用輔助材料情況等。

（2）對照組選擇及試驗設(shè)計類型

玻璃離子水門汀的臨床試驗根據(jù)需要可設(shè)置已上市產(chǎn)品作為對照組，建議盡可能采用隨機對照試驗，并明確比較類型（優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗等）。如屬于非劣效性檢驗、等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。如采用單組目標(biāo)值法，應(yīng)事先明確目標(biāo)值及其確定依據(jù)。

（3）評價指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①評價指標(biāo)

為評價被試產(chǎn)品的性能，應(yīng)明確臨床試驗的主要療效評價指標(biāo)、次要療效評價指標(biāo)及安全性評價指標(biāo)。

有效性評價指標(biāo)設(shè)定舉例：穩(wěn)定性、邊緣折裂、外形（磨耗、剝脫）、邊緣的適應(yīng)性、鄰面接觸、顏色匹配、表面粗糙度、表面著色、邊緣變色、繼發(fā)齲、牙髓狀態(tài)等。根據(jù)玻璃離子水門汀產(chǎn)品特性，如果是評價粘固用的產(chǎn)品，則評價項目必須設(shè)定：穩(wěn)定性、刺激痛（活髓牙）、邊緣變色、繼發(fā)齲狀況及脫落等；如果是評價充填用的產(chǎn)品，則評價項目必須設(shè)定：刺激痛（活髓牙）、繼發(fā)齲、脫落及顏色穩(wěn)定性等的有無。如果是評價墊底洞襯類產(chǎn)品，則評價項目必須設(shè)定:繼發(fā)齲、刺激痛等。對于新型玻璃離子水門汀，還應(yīng)根據(jù)其宣稱的適應(yīng)癥和性能特點等增加相應(yīng)的評價項目。

安全性評價指標(biāo)應(yīng)包括：副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。

②評價標(biāo)準(zhǔn)

評價指標(biāo)需采用國際公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評價標(biāo)準(zhǔn)。

臨床試驗過程中，還應(yīng)記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時間，記錄在臨床研究期間任何可能影響試驗結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況等。

（4）臨床觀察

①修復(fù)前評估

修復(fù)前評估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況，預(yù)修復(fù)的部位，病損類型及程度等。

②臨床操作步驟

應(yīng)詳細記錄臨床的操作步驟。

③修復(fù)后評估

依據(jù)臨床評價標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)的項目對修復(fù)體進行即刻評價，并記錄評價的結(jié)果。

④臨床觀察時間

根據(jù)玻璃離子水門汀特點確定合適的臨床觀察及隨訪時間。建議臨床試驗觀察時間點為充填或粘固修復(fù)體后6個月。屬于下列情形的建議適當(dāng)延長臨床試驗觀察時間，如：①玻璃離子水門汀組成材料缺乏臨床應(yīng)用的安全數(shù)據(jù)。②缺乏申報產(chǎn)品臨床觀察期內(nèi)（6個月）各性能趨于穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。③應(yīng)用技術(shù)與已上市的玻璃離子水門汀產(chǎn)品不同。④其他認(rèn)為需要延長臨床試驗觀察時間的情形。

（5）樣本量估計

可根據(jù)以下六方面確定樣本量估計的參數(shù)，即

①擬采取的試驗設(shè)計類型；

②擬采取的比較類型：優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗；

③允許犯假陽性錯誤的概率（（通常不超過雙側(cè)0.05）和犯假陰性錯誤的概率（（通常不超過0.2）；

④主要評價指標(biāo)的類型和有關(guān)的效應(yīng)大小及其變異程度；

⑤如果是等效或非劣效檢驗，應(yīng)提供有臨床意義的界值；

⑥根據(jù)實際情況，確定可能的病例脫落率，以保證有足夠的把握度檢測組間差異；

（6）統(tǒng)計分析

應(yīng)根據(jù)試驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，明確交代統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集定義及統(tǒng)計分析軟件。

統(tǒng)計分析內(nèi)容應(yīng)至少包括如下四部分：

①臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；

②基線描述：應(yīng)對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進行統(tǒng)計描述；

③療效/效果評價：應(yīng)對所有入選的受試者（ITT分析集）和最終完成試驗的受試者（PP分析集）分別進行統(tǒng)計分析，以評價結(jié)果的一致性。療效分析時，除點估計外，還應(yīng)給出點估計的95%的置信區(qū)間估計；

④安全性評價時，應(yīng)對所有入選的受試者進行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件，對所有發(fā)生的不良事件應(yīng)評價其是否與所研究產(chǎn)品有關(guān)。

（7）臨床試驗報告

臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗/對照產(chǎn)品的名稱；規(guī)格型號；修復(fù)體類型；修復(fù)體應(yīng)用部位；各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項。

臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因。

臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

臨床試驗報告中需報告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗用產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

臨床試驗報告應(yīng)由研究單位根據(jù)統(tǒng)計分析報告，出具明確的臨床試驗結(jié)論。

（五）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料

按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進行評審。評審應(yīng)至少確保：產(chǎn)品的風(fēng)險已被全面地分析；風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤痪C合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

申請人應(yīng)參考YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。申請人應(yīng)對該類產(chǎn)品進行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻、實驗室檢測、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請人應(yīng)詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請人應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源

材料的生物相容性

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

污染

添加劑（助劑）的殘留

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

刺激性、致敏性、功能失效

（4）不正確使用產(chǎn)生的危害：

使用產(chǎn)品時未按照說明書中操作方法操作

忽視說明書中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容

（5）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損

標(biāo)識不清

與貯存和運輸過程不適宜

申請人應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》要求依次從設(shè)計、防護、說明書進行考慮。

申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、臨床評價、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床產(chǎn)品特點，參照現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的性能指標(biāo)與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品描述的一般信息（原材料、組成成分及百分含量、尺寸結(jié)構(gòu)等）、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法。對產(chǎn)品技術(shù)要求中所有的試驗項目（理化性能）所采用的試驗方法進行簡要描述。若采用公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗方法，可直接引用該方法，標(biāo)明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號、年號及《中國藥典》的版本號。若對公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗方法有所修改，還應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因。對每一個試驗項目，可用諸如表格的形式清晰簡潔地將試驗結(jié)果進行表述，包括描述試驗結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。

制定玻璃離子水門汀技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)如下：

YY 0271.1-2016《牙科水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》

產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于該標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)要求，檢驗方法應(yīng)采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若采用其他方法則應(yīng)選擇經(jīng)驗證的方法并說明原因。

本指導(dǎo)原則給出了玻璃離子水門汀的性能指標(biāo)要求，建議考慮但不限于以下內(nèi)容：

材料的外現(xiàn)要求（液劑、粉劑、未固化水門?。?/p>

凈固化時間

薄膜厚度（適用于粘固水門?。?/p>

抗壓強度

酸蝕

光學(xué)性能（適用于修復(fù)用鏈烯酸鹽水門?。?/p>

酸溶鉛含量

X射線阻射性（若聲稱）

與牙體組織的粘結(jié)強度（適用于粘固水門?。?/p>

與修復(fù)體的粘結(jié)性能（適用于粘固水門汀）

如有不適用的項目，應(yīng)予以說明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。對于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及廠家聲稱的其他性能要求，應(yīng)在技術(shù)要求中明確。

（七）產(chǎn)品檢驗報告

申請人可提供有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的注冊/委托檢驗報告和預(yù)評價意見。此外，還應(yīng)提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

玻璃離子水門汀產(chǎn)品的典型性選擇應(yīng)考慮技術(shù)指標(biāo)及性能不改變、使用方法最復(fù)雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。通常需要綜合考慮相關(guān)因素，既考慮產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝、技術(shù)性能要求、配合使用產(chǎn)品、色號等產(chǎn)品的固有特性，也要考慮產(chǎn)品的包裝形式及檢測的具體試驗項目。若型號間的差異對產(chǎn)品性能和技術(shù)特征產(chǎn)生影響，應(yīng)分別選取典型樣品進行全性能檢驗；也可根據(jù)差異情形選擇典型型號進行全性能檢驗，選擇其他型號進行差異性檢驗，如：色號/顏色不同的玻璃離子水門汀產(chǎn)品，僅由著色劑成分不同所致，可考慮對不同色號/顏色產(chǎn)品的顏色進行檢測。

（八）說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。所提交的文本和標(biāo)簽樣圖應(yīng)內(nèi)容清晰、完整。說明書中所描述的適用范圍、應(yīng)用技術(shù)、禁忌癥等應(yīng)與產(chǎn)品的臨床評價保持一致。產(chǎn)品的描述、結(jié)構(gòu)組成、貨架有效期等應(yīng)與綜述資料和研究資料中所描述及驗證的內(nèi)容一致。

說明書不應(yīng)宣稱沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)實事求是地介紹產(chǎn)品的特點。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點的，應(yīng)有產(chǎn)品技術(shù)要求或提交的注冊技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對人體無害”等含混和絕對性用詞。

此外，建議考慮但不限于以下內(nèi)容：

1.玻璃離子水門汀的成分及規(guī)格；

2.產(chǎn)品包裝形式及色號信息；

3.使用過程中牙髓保護措施；

4.粉液調(diào)和比例；

5.調(diào)和時間、工作時間及凈固化時間；

6.使用過程中的操作步驟和注意事項；

7.需配合使用的產(chǎn)品信息；

8.是否釋放氟離子；

9.是否有X射線阻射性；

10.警示信息，列出使用注意事項和其他應(yīng)該說明的問題，明確產(chǎn)品禁忌癥、毒副作用和與其他物質(zhì)的交互作用等；

11.若適用，可以開始拋光的最短時間和推薦的拋光方法；

12.儲藏、運輸、包裝。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第739號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

6.《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告》（2017年第104號）

7.《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）

8.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第14號）

9.《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（2018年第94號）

10.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年43號）

11.《總局辦公廳關(guān)于做好醫(yī)療器械檢驗有關(guān)工作的通知》（食藥協(xié)管2017年187號）

12.《口腔材料學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社第5版；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社第2版；人民軍醫(yī)出版社第3版）

13. YY 0271.1-2016《牙科學(xué) 水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》

14.YY/T 0113-2015《牙科學(xué) 復(fù)合樹脂耐磨耗性能測試方法》

15.《國際標(biāo)準(zhǔn)化組織/技術(shù)規(guī)范 ISO/TS 14569-1：牙科材料 耐磨性試驗指南 第一部分：牙刷法磨耗》

16.《國際標(biāo)準(zhǔn)化組織/技術(shù)規(guī)范 ISO/TS 14569-2：牙科材料 耐磨損試驗指南 第二部分：二體/三體接觸性磨損》

17.YY 0268-2008《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗》

18.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)

19.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

五、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心