可吸收止血產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第7號(hào)）

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可吸收止血產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)對(duì)可吸收止血產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對(duì)可吸收止血產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于可吸收止血醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的參考。

可吸收止血類醫(yī)療器械是指在常規(guī)止血技術(shù)無(wú)效的情況下，在手術(shù)過(guò)程中放置于人體內(nèi)的可被人體吸收的醫(yī)療器械產(chǎn)品，該類產(chǎn)品可通過(guò)加速創(chuàng)面局部血液的凝固過(guò)程產(chǎn)生止血作用。目前該類產(chǎn)品大多由以下材質(zhì)制成：氧化纖維素、再生氧化纖維素、淀粉等植物多糖，可吸收性明膠、膠原等。

本指導(dǎo)原則不適用于控制血管吻合處出血的器械（如：聚合物基封閉劑）、暫時(shí)閉合血管的器械（如：血管鉗/夾）、含有凝血酶和/或其他藥品、生物制劑的可吸收止血器械。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。

（2）分類編碼：6864。

（3）產(chǎn)品名稱：應(yīng)符合醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀、產(chǎn)品組成成份及比例（一一列明，并使用國(guó)際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）、尺寸、原材料（國(guó)際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、適用部位、預(yù)期用途、止血機(jī)理、技術(shù)性能指標(biāo)、關(guān)鍵性能指標(biāo)、體內(nèi)吸收及降解特性、降解產(chǎn)物、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)以及是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

3.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運(yùn)行模式、性能指標(biāo)等方面加以描述。

4.包裝說(shuō)明

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；對(duì)于無(wú)菌醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品所提供的治療、診斷等符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）第七十六條定義的目的，并可描述其適用的醫(yī)療階段（如常規(guī)止血方法無(wú)效時(shí)的止血等），說(shuō)明預(yù)期與其組合使用的器械。應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料明確說(shuō)明該器械不適宜應(yīng)用的某些手術(shù)類型（如：眼科手術(shù)、泌尿外科手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)除外）。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

申請(qǐng)者應(yīng)綜述同類/類似產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。描述本次申報(bào)器械與已上市同類/類似器械的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項(xiàng)目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、止血原理、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國(guó)家等。已上市器械應(yīng)至少選擇2個(gè)，應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)已上市同類/類似產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品。

（二）研究資料

產(chǎn)品的研究資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述所申報(bào)產(chǎn)品的止血原理、生物吸收及降解特性、預(yù)期用途、設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、原材料控制、生產(chǎn)工藝控制及驗(yàn)證、產(chǎn)品性能指標(biāo)及制定依據(jù)、產(chǎn)品包裝驗(yàn)證、產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證、產(chǎn)品有效期驗(yàn)證等，應(yīng)制訂目錄，并建議根據(jù)不同的專題分冊(cè)提交。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

1.產(chǎn)品止血作用機(jī)理

提交能夠有效證明或闡述該申報(bào)產(chǎn)品的止血作用原理的技術(shù)或證明性資料。申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)闡明申報(bào)產(chǎn)品的止血機(jī)理，描述產(chǎn)品如何影響止血過(guò)程，產(chǎn)品在止血過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)作用，確認(rèn)該止血機(jī)理結(jié)合所申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)用是否科學(xué)合理。對(duì)支持該止血原理的國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，并提交具體支持該止血原理的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)原文及中文翻譯件。闡明是否已有應(yīng)用相同止血原理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市，并研究所申報(bào)產(chǎn)品是否會(huì)可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.產(chǎn)品可被人體吸收的作用機(jī)理

（1）生物降解研究

申請(qǐng)者應(yīng)闡明產(chǎn)品的降解機(jī)理，提交支持降解機(jī)理的試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。申請(qǐng)者應(yīng)提交所申報(bào)產(chǎn)品的體外降解試驗(yàn)和體內(nèi)降解試驗(yàn)研究結(jié)果。

體外降解研究建議模擬體內(nèi)條件（例如：37℃的環(huán)境下，蛋白水解），研究產(chǎn)品完全吸收降解所需時(shí)間及所有的降解產(chǎn)物。建議結(jié)合產(chǎn)品特性及臨床應(yīng)用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標(biāo)準(zhǔn)方法并與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行比較。體外降解研究建議觀察指標(biāo)包括：產(chǎn)品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關(guān)系，降解的主要產(chǎn)物及含量、形態(tài)改變（崩解過(guò)程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

體內(nèi)降解研究建議根據(jù)體內(nèi)或預(yù)期使用方法、使用部位來(lái)研究產(chǎn)品的降解和吸收。建議申請(qǐng)者闡明影響產(chǎn)品降解的因素，如材料的植入量、植入形狀、所選擇的動(dòng)物種類、植入部位、參與反應(yīng)的生物因子等。研究所申報(bào)產(chǎn)品是否會(huì)引起異物反應(yīng)、感染等不良反應(yīng)。受試動(dòng)物的種類選擇、植入部位選擇應(yīng)當(dāng)提供選擇依據(jù)。

體內(nèi)降解研究建議根據(jù)產(chǎn)品降解周期選取多個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行觀察，并根據(jù)該器械在臨床使用時(shí)患者可能接觸到的一次性最大用量（應(yīng)當(dāng)提供用量確定的依據(jù)），在動(dòng)物體內(nèi)植入時(shí)進(jìn)行科學(xué)的換算，降解研究報(bào)告應(yīng)說(shuō)明組成材料、材料來(lái)源、研究設(shè)備、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)步驟、支持性科學(xué)文獻(xiàn)等。體內(nèi)降解研究應(yīng)根據(jù)初始植入物尺寸、植入物的量、植入物物理機(jī)械性能、殘留植入物尺寸、植入部位組織學(xué)反應(yīng)、鏡下切片、局部炎癥反應(yīng)、周圍組織長(zhǎng)入或修復(fù)情況等觀察指標(biāo)對(duì)器械的降解程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)體內(nèi)、體外降解的相關(guān)性應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（2）體內(nèi)吸收、分布、代謝過(guò)程研究

應(yīng)對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄途徑等進(jìn)行研究，可考慮但并不局限于以下內(nèi)容：產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物的吸收途徑、體內(nèi)分布狀態(tài)、代謝途徑、代謝終產(chǎn)物。如提交文獻(xiàn)資料，需提交合理的橋接性資料。

3.原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，一一列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過(guò)程中所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、分子量范圍及分子量分布、純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

產(chǎn)品有效成分的結(jié)構(gòu)、分子量、分子量分布、含量均應(yīng)用科學(xué)有效的方法進(jìn)行表征，配方應(yīng)有公認(rèn)的確定性。

說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來(lái)源，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明、外購(gòu)協(xié)議及合格檢驗(yàn)報(bào)告。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過(guò)程中的檢驗(yàn)指標(biāo)和控制要求，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗(yàn)證報(bào)告。

對(duì)于動(dòng)物源性原材料，如：明膠、膠原等，需要提交涉及控制病毒和/或其他病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的有關(guān)技術(shù)文件。至少應(yīng)包括動(dòng)物的種類、地理來(lái)源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述。對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動(dòng)物種類，需提供與動(dòng)物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長(zhǎng)期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明，如果涉及第三方，應(yīng)提供所有相關(guān)方的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明。對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動(dòng)物種類，需提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；對(duì)所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)行描述，提交所取材動(dòng)物的檢疫/防疫證明性資料，一般包括動(dòng)物檢疫合格證、動(dòng)物防疫合格證、對(duì)動(dòng)物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等。要求申請(qǐng)者保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來(lái)源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）進(jìn)行承諾。

對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，還應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位、預(yù)期使用方式的相關(guān)研究資料及新材料篩選時(shí)的安全性評(píng)價(jià)資料。

4.產(chǎn)品性能指標(biāo)

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說(shuō)明應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法制訂的依據(jù)，主要包括物理性能、化學(xué)性能等方面的要求及其制定依據(jù)。

申請(qǐng)者應(yīng)明確與止血效能有關(guān)的直接技術(shù)指標(biāo)，提交有關(guān)研究資料，闡明性能指標(biāo)制訂的必要性和科學(xué)性。

降解性能指標(biāo)應(yīng)制訂具體，要求應(yīng)明確說(shuō)明降解周期及降解形式。

可吸收止血產(chǎn)品為植入器械，應(yīng)對(duì)熱原進(jìn)行控制，致熱反應(yīng)采用家兔法。若申報(bào)企業(yè)正常出廠檢驗(yàn)時(shí)以內(nèi)毒素水平控制，申報(bào)企業(yè)應(yīng)對(duì)內(nèi)毒素檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證，并與家兔法測(cè)定致熱性進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)估，以論證出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目以內(nèi)毒素水平替代的科學(xué)性和可靠性。

特殊性能要求，如：殺菌或抑菌性能評(píng)價(jià)。

根據(jù)產(chǎn)品材料的不斷發(fā)展，部分可吸收止血醫(yī)療器械產(chǎn)品可能宣稱具有殺菌或抑菌性能（限于材料本身），申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)此開(kāi)展研究，對(duì)這類器械進(jìn)行體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)，該試驗(yàn)可對(duì)產(chǎn)品的殺菌或抑菌作用機(jī)理、安全性、有效性（殺菌/抑菌譜）進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。由于不同產(chǎn)品的材料、組成、作用機(jī)理可能不同，申請(qǐng)者應(yīng)依據(jù)不同產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

體外試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所使用器械植入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。制定試驗(yàn)方案過(guò)程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

（1）試驗(yàn)步驟

（2）試驗(yàn)所選用微生物的種類、數(shù)量及該種類作為接種物的合理性解釋

（3）試驗(yàn)用微生物的準(zhǔn)備（說(shuō)明是否包含血漿）

（4）微生物接種方法

（5）對(duì)照組和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

（6）產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

（7）微生物培養(yǎng)步驟

（8）試驗(yàn)樣品量

（9）結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)（如需要）

體內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)選取適宜的動(dòng)物種類及傷口模型，其中傷口模型應(yīng)涵蓋所申報(bào)的產(chǎn)品適用范圍。制定試驗(yàn)方案過(guò)程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

（1）試驗(yàn)步驟

（2）對(duì)照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

（3）動(dòng)物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動(dòng)物的合理性解釋

（4）傷口模型的描述及制備方法

（5）產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

（6）觀察指標(biāo)及時(shí)間

（7）結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)（如需要）

其他特殊性能

對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來(lái)源或提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。

5.生物相容性評(píng)價(jià)研究

生物相容性評(píng)價(jià)研究應(yīng)符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》對(duì)相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對(duì)人體的最大累積作用時(shí)間。

建議根據(jù)GB/T 16886.1，按照器械與人體的不同接觸時(shí)間和接觸方式來(lái)選擇合適的生物學(xué)試驗(yàn)方法。符合《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械﹝2007﹞345號(hào)）的應(yīng)提交相關(guān)的證明文件。

生物相容性評(píng)價(jià)研究資料應(yīng)當(dāng)包括：

（1）生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)

（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證

（4）對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)

6.生物安全性評(píng)價(jià)研究

對(duì)于含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。包括說(shuō)明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過(guò)程；闡述來(lái)源（包括捐獻(xiàn)者篩選細(xì)節(jié)）。

若生產(chǎn)過(guò)程涉及動(dòng)物源性成分，應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過(guò)程進(jìn)行描述并提交有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。對(duì)清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過(guò)程應(yīng)進(jìn)行描述，提交質(zhì)量控制指標(biāo)及驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料，如原料為動(dòng)物源材料，建議增加對(duì)材料的免疫原性清除或降低效果進(jìn)行具體的研究和論述，以確定工藝的有效性。

7.產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗(yàn)證報(bào)告。器械的滅菌應(yīng)通過(guò)GB 18278、GB 18279或GB 18280確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)保證達(dá)到1×10－6。滅菌過(guò)程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性、滅菌對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。

8.產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。

9.產(chǎn)品貨架有效期

產(chǎn)品貨架有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程，在產(chǎn)品上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行有效期的研究。

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究，實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗(yàn)和過(guò)載試驗(yàn)原則，加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980。

對(duì)于包裝的有效期驗(yàn)證，建議申請(qǐng)者提交在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測(cè)結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制一致。

該類產(chǎn)品首次注冊(cè)申報(bào)時(shí)建議可以提交加速老化試驗(yàn)研究資料，重新注冊(cè)則需要提交實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證資料。對(duì)于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法研究其包裝的有效期驗(yàn)證，可以以實(shí)時(shí)老化方法測(cè)定和驗(yàn)證。

10.臨床前動(dòng)物研究

臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的目的主要是通過(guò)動(dòng)物來(lái)考察產(chǎn)品的安全性，包括對(duì)免疫器官和其他毒性靶器官的影響、毒性的可逆性，以及與臨床相關(guān)的參數(shù)，預(yù)測(cè)其在相關(guān)人群中使用時(shí)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，并為臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。

可吸收止血類醫(yī)療器械進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

建議申請(qǐng)者建立與擬申報(bào)器械預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的各個(gè)外科應(yīng)用的動(dòng)物模型。例如，如預(yù)期用途為適用于普遍手術(shù)止血應(yīng)用，建議動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)包括動(dòng)脈、靜脈以及各種組織和器官的毛細(xì)血管出血的情況。若申請(qǐng)者預(yù)期申報(bào)一個(gè)特定的動(dòng)脈出血適應(yīng)癥，應(yīng)設(shè)計(jì)試驗(yàn)研究以支持這項(xiàng)特定的適應(yīng)癥。對(duì)于應(yīng)用于神經(jīng)外科、眼科、泌尿外科止血的預(yù)期用途，應(yīng)設(shè)計(jì)相應(yīng)特定的動(dòng)物試驗(yàn)。

建議動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)至少評(píng)估以下指標(biāo)：

（1）有效性指標(biāo)

建議動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案嚴(yán)格按照產(chǎn)品適用范圍制定。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括有效止血時(shí)間、傷口愈合時(shí)間、產(chǎn)品降解吸收時(shí)間、吸收量與時(shí)間關(guān)系、殘留物檢測(cè)、與組織的黏附性等相關(guān)內(nèi)容。

（2）安全性指標(biāo)

針對(duì)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥、臨床使用人群、臨床使用方法開(kāi)展相關(guān)的動(dòng)物安全性試驗(yàn)研究。安全性指標(biāo)一般包括動(dòng)物的生理狀態(tài)及不良事件，如動(dòng)物外觀體征、行為活動(dòng)、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)（如白細(xì)胞分類及絕對(duì)和相對(duì)計(jì)數(shù)、白蛋白/球蛋白比例、相關(guān)酶類等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查、與降解吸收有關(guān)的并發(fā)癥、是否影響遺傳、生殖、發(fā)育過(guò)程等。

申請(qǐng)者還應(yīng)在動(dòng)物試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)測(cè)其他并發(fā)癥，根據(jù)目前已確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)與已知的不良事件，應(yīng)進(jìn)行觀察的并發(fā)癥有：過(guò)敏、感染、血腫、凝血障礙、傷口愈合時(shí)間延長(zhǎng)、傷口裂開(kāi)、粘連形成等。企業(yè)應(yīng)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中有關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性，為產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析和下一步的臨床試驗(yàn)奠定理論基礎(chǔ)。

為保證人類受試者的合法權(quán)益，只有在獲得充分動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，且能證明產(chǎn)品對(duì)受試者無(wú)潛在安全性擔(dān)憂時(shí)才可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

動(dòng)物試驗(yàn)研究中擬申報(bào)器械一般應(yīng)與一個(gè)已合法上市的類似組分和生產(chǎn)工藝的器械進(jìn)行對(duì)比，對(duì)照組的選擇、動(dòng)物例數(shù)的選擇應(yīng)當(dāng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)設(shè)立空白對(duì)照組，觀察周期的確定應(yīng)有一定的科學(xué)依據(jù)。

申請(qǐng)者應(yīng)提交詳細(xì)的動(dòng)物試驗(yàn)研究方案和研究報(bào)告。應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：

·  試驗(yàn)?zāi)康?/p>

·  試驗(yàn)器材或試劑

·  動(dòng)物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動(dòng)物的合理性解釋及選擇依據(jù)

·  試驗(yàn)方法（樣品準(zhǔn)備、動(dòng)物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備、目標(biāo)器官、手術(shù)切口控制等

·  對(duì)照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

·  傷口模型的種類及建立方法

·  產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

·  觀察方法、觀察指標(biāo)與觀察周期

·  數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析過(guò)程

·  結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)結(jié)論

·  有效性標(biāo)準(zhǔn)（如：止血時(shí)間等）

·  安全性指標(biāo)

·  試驗(yàn)研究的結(jié)論

（三）生產(chǎn)制造信息

1.生產(chǎn)工藝及控制

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測(cè)試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)及控制指標(biāo)（如使產(chǎn)品具有可降解特性、控制產(chǎn)品純度等）并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機(jī)械性能、生物性能的影響；對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有助劑（如交聯(lián)劑等）均應(yīng)說(shuō)明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息，以及安全性分析驗(yàn)證報(bào)告。建議申報(bào)企業(yè)提供能夠證明助劑或交聯(lián)劑的添加量的證據(jù)支持或國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料或驗(yàn)證性資料。

由于制備具有可控降解特性的生物材料多需經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，有可能生成非單一預(yù)期產(chǎn)物，申請(qǐng)者需寫明主要反應(yīng)過(guò)程、反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件、催化劑、生成物、中間產(chǎn)物、純化過(guò)程等，提交非預(yù)期產(chǎn)物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)人體安全性的評(píng)估資料等。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相應(yīng)規(guī)定提交臨床評(píng)價(jià)資料。進(jìn)口醫(yī)療器械應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評(píng)價(jià)資料。

對(duì)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，應(yīng)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告及倫理委員會(huì)批件，同時(shí)，當(dāng)監(jiān)管部門認(rèn)為必要時(shí)，申請(qǐng)者應(yīng)能提供臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)光盤（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下幾方面：

1.關(guān)于探索性試驗(yàn)的考慮

可吸收止血產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)應(yīng)分為探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。探索性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強(qiáng)調(diào)以科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性為原則。對(duì)于全新的（首次應(yīng)用于人體）可吸收止血產(chǎn)品，首先應(yīng)進(jìn)行探索性試驗(yàn)研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。探索性試驗(yàn)應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，需經(jīng)過(guò)確證性試驗(yàn)證實(shí)醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效性和安全性。

申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對(duì)是否進(jìn)行探索性試驗(yàn)做充分論證。產(chǎn)品材料在中國(guó)境內(nèi)首次應(yīng)用于可吸收止血產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行探索性試驗(yàn)。

設(shè)計(jì)探索性試驗(yàn)方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

①探索性試驗(yàn)可為單個(gè)或系列試驗(yàn)；

②可在一或兩個(gè)臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行，可不設(shè)立對(duì)照組；

③受試人群的選擇應(yīng)是適應(yīng)癥目標(biāo)人群中臨床癥狀簡(jiǎn)單、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群；

④首次應(yīng)用于人體試驗(yàn)研究的探索性試驗(yàn)的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和可行性；

⑤探索性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評(píng)價(jià)為主要目的，同時(shí)也建議關(guān)注與有效性相關(guān)的指標(biāo)，以便為確證性試驗(yàn)提供參考；

⑥探索性試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實(shí)記錄，對(duì)于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。

探索性試驗(yàn)結(jié)束后，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案（確證性試驗(yàn)或重新開(kāi)展探索性試驗(yàn)）。

2.研究設(shè)計(jì)和研究假設(shè)

建議申請(qǐng)者采用對(duì)照、前瞻、隨機(jī)性研究設(shè)計(jì)，將擬申報(bào)器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對(duì)比。對(duì)照器械應(yīng)與擬申報(bào)器械采用類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。

3.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，申請(qǐng)者應(yīng)說(shuō)明選擇的依據(jù)。若以傳統(tǒng)紗布按壓作為對(duì)照，應(yīng)選擇優(yōu)效性檢驗(yàn)。

4.臨床適應(yīng)癥的選擇

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)對(duì)象的選擇范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)照組的設(shè)置情況。

若擬申報(bào)產(chǎn)品的適應(yīng)癥為普遍應(yīng)用，建議申請(qǐng)者評(píng)估產(chǎn)品在3—4個(gè)不同外科手術(shù)中的使用。若產(chǎn)品選擇在婦產(chǎn)科進(jìn)行臨床試驗(yàn)，入組患者時(shí)應(yīng)考慮患者是否有妊娠生育要求。結(jié)合入組患者的入組條件，臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品是否影響患者的妊娠生育進(jìn)行評(píng)估，并結(jié)合評(píng)估情況在說(shuō)明書(shū)中增加相應(yīng)的警示信息。

若擬申報(bào)產(chǎn)品標(biāo)示有專業(yè)外科（如眼科、神經(jīng)外科、泌尿外科）的適應(yīng)癥，建議申請(qǐng)者進(jìn)行更多的對(duì)應(yīng)研究以評(píng)估產(chǎn)品的性能，應(yīng)選擇特定的臨床適應(yīng)癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

5.評(píng)價(jià)指標(biāo)

明確臨床性能評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性（包括不良反應(yīng)和禁忌癥）指標(biāo)和有效性指標(biāo)（如：有效止血時(shí)間），對(duì)不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。

6.樣本量確定依據(jù)

試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報(bào)器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類型來(lái)確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其來(lái)源出處，說(shuō)明計(jì)算過(guò)程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。建議根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本量，即：（1）擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（常分為單組設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)等）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗(yàn)（又分為單、雙側(cè)檢驗(yàn)）、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)]；（3）允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率a（a通常不超過(guò)0.05）和犯假陰性錯(cuò)誤的概率b（b通常不超過(guò)0.2，1-b被稱為檢驗(yàn)效能）；（4）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對(duì)于非劣效和等效性試驗(yàn)，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗(yàn)，需要給出優(yōu)效性界值。

如上所述，在可吸收止血產(chǎn)品的確證性試驗(yàn)階段，應(yīng)結(jié)合研究設(shè)計(jì)、主要指標(biāo)、假設(shè)檢驗(yàn)、預(yù)期療效估計(jì)，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則進(jìn)行樣本量計(jì)算，各參數(shù)的確定依據(jù)須在方案中予以具體說(shuō)明。除此之外，為更好的評(píng)價(jià)可吸收止血產(chǎn)品的安全性，假設(shè)與產(chǎn)品相關(guān)的不良事件發(fā)生率處于較低水平時(shí)，是否能在臨床試驗(yàn)階段將其檢出，成為充分驗(yàn)證產(chǎn)品性能、保障患者安全的關(guān)鍵。下表給出了不良反應(yīng)發(fā)生率在不同水平時(shí)，特定的樣本量所能夠提供的檢驗(yàn)?zāi)芰Γㄖ辽侔l(fā)現(xiàn)一例的可能性）。

如果以預(yù)期的事件發(fā)生率和期望達(dá)到的最小檢出能力作為設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，可考慮通過(guò)計(jì)算N=Ln(檢出能力)/事件率。例：以80%的檢出率發(fā)現(xiàn)至少1例發(fā)生率1%的AE，N=161。

對(duì)各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)化，不同病種病例應(yīng)平均分配。

7.試驗(yàn)樣品信息

應(yīng)具體說(shuō)明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、使用方法，對(duì)照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、止血原理、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)等）。對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)盡量選擇預(yù)期用途、物理性狀一致的產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品。

8.臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制

為了全面、公正、客觀、真實(shí)地評(píng)價(jià)參與臨床試驗(yàn)的每一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施。

（1）如采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)：建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等中央隨機(jī)系統(tǒng)分配隨機(jī)號(hào)，所有隨機(jī)號(hào)不得二次使用;

（2）如采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)：建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等計(jì)算機(jī)系統(tǒng)分配病例登記號(hào)，所有病例登記號(hào)不得二次使用。

上述措施主要是出于保證研究質(zhì)量及病人的安全性的考慮，將所有入組病人的基本信息記錄在中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤、核查。

9.統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。所有統(tǒng)計(jì)分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行，對(duì)于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無(wú)效計(jì)算。

（1）描述性分析

計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

（2）基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

基線統(tǒng)計(jì)除按上述描述性分析外，對(duì)計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗(yàn)。

（3）臨床終點(diǎn)選擇及分析

隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗(yàn)，需給出試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點(diǎn)指標(biāo)參照基線分析進(jìn)行。臨床研究中有效性評(píng)價(jià)的臨床終點(diǎn)應(yīng)為一定時(shí)間內(nèi)是否達(dá)到止血作用或達(dá)到止血作用所需的時(shí)間（如：5分鐘止血時(shí)間）。

（4）安全性評(píng)價(jià)

為評(píng)估器械的安全性，建議申請(qǐng)者提交使用該器械時(shí)觀察到的所有不良事件和患者手術(shù)恢復(fù)期的全面評(píng)價(jià)，直到患者退出臨床研究。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

10.臨床操作方式

建議具體說(shuō)明試驗(yàn)中使用器械的具體方法和有效性的判定標(biāo)準(zhǔn)，包括出血?jiǎng)?chuàng)面的選擇、壓迫時(shí)間、去除時(shí)間等。

11.患者隨訪

建議申請(qǐng)者對(duì)臨床試驗(yàn)中納入的患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)限為擬申報(bào)器械被完全吸收的所需時(shí)間。此外，建議在器械的應(yīng)用前和應(yīng)用后評(píng)估機(jī)體血液系統(tǒng)的情況。隨訪應(yīng)有客觀依據(jù)。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。企業(yè)在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

建議申請(qǐng)者參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源企業(yè)應(yīng)具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見(jiàn)危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請(qǐng)者應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

·  材料或材料來(lái)源變化

·  純度

·  材料的生物相容性和可降解性能

·  動(dòng)物源性材料的來(lái)源、取材、加工、儲(chǔ)運(yùn)、使用環(huán)節(jié)

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害

·  污染

·  添加劑、助劑、輔劑的殘留

·  病毒滅活

·  異種蛋白的去除

·  工藝用水

·  生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

·  熱原

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

·  止血失敗

·  血腫

·  血栓形成

·  感染

·  傷口裂開(kāi)

·  異物反應(yīng)

·  免疫反應(yīng)

·  粘連形成

·  吸收降解不完全

·  臨床實(shí)際使用時(shí)與其他可能同時(shí)使用的物質(zhì)（如：聚甲基丙烯酸甲酯）的相互影響

·  自體血回輸時(shí)抽吸入血液過(guò)濾器

·  栓塞形成

·  神經(jīng)損傷或組織壞死

（4）滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導(dǎo)致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等。

（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作，用量不正確、使用過(guò)期產(chǎn)品等。

（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等。

企業(yè)應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求依次從設(shè)計(jì)、保護(hù)、說(shuō)明書(shū)等方面進(jìn)行考慮。

申請(qǐng)者應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。申請(qǐng)者可通過(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、滅菌等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)者應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》中的規(guī)定,根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與試驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。建議申請(qǐng)者根據(jù)所申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確適用范圍，列明規(guī)格型號(hào)并闡明各規(guī)格型號(hào)之間的區(qū)別和劃分依據(jù)、寫明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組件的材料及所符合的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品定性、定量、表征要求，止血性能（如：孔隙率、吸水率等）要求、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標(biāo)識(shí)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存要求等。引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。

申請(qǐng)者應(yīng)考慮在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中添加劑的殘留、非預(yù)期產(chǎn)物等進(jìn)行控制。

應(yīng)注意熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的要求不應(yīng)混淆。

若為動(dòng)物源性原材料，應(yīng)明確規(guī)定動(dòng)物種屬、年齡、產(chǎn)地、取材組織部位，還應(yīng)考慮在成品技術(shù)要求中制定雜蛋白、純度、殘留DNA等控制指標(biāo)。

（七）產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)

注冊(cè)檢測(cè)資料應(yīng)包括注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告及相關(guān)的說(shuō)明文件。注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品應(yīng)在檢測(cè)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)，分包項(xiàng)目?jī)?yōu)先委托具有受檢目錄的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。此外還應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：

1.典型樣品的選擇

所檢測(cè)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

2.熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的要求不應(yīng)混淆

可吸收止血?jiǎng)橹踩脶t(yī)療器械產(chǎn)品，并預(yù)期與血液接觸，故建議申請(qǐng)者應(yīng)檢測(cè)產(chǎn)品的致熱原性。

（八）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（總局令第6號(hào)）的要求，同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中內(nèi)容首先應(yīng)忠實(shí)于原文，提交完整版的原文說(shuō)明書(shū)中文翻譯件。

2.使用說(shuō)明應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明所申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品應(yīng)用于患者時(shí)具體的操作步驟。

3.可追溯性標(biāo)簽要求。

4.警示信息建議至少包括以下內(nèi)容：

（1）血液回收系統(tǒng)

可吸收止血器械的碎片可能會(huì)經(jīng)過(guò)血液回收系統(tǒng)的過(guò)濾器，堵塞血液回收系統(tǒng)或患者的脈管系統(tǒng)。說(shuō)明書(shū)中應(yīng)警告可吸收止血器械不能與血液回收系統(tǒng)聯(lián)合使用。

（2）甲基丙烯酸甲酯粘接劑

已有文獻(xiàn)報(bào)道，某些類型的可吸收性止血器械降低了用于假肢矯形器械固定的甲基丙烯酸甲酯粘接劑的強(qiáng)度。因此，建議說(shuō)明書(shū)中應(yīng)警告可吸收止血器械不能與這類產(chǎn)品聯(lián)合使用。

5.注意事項(xiàng)建議根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品具體特性可考慮包括以下內(nèi)容：

（1）栓塞

在中—大血管附近使用可吸收止血器械，可能導(dǎo)致血管栓塞。這種栓塞伴隨著嚴(yán)重的副作用，包括發(fā)燒、十二指腸和胰腺梗死、下肢末端血管栓塞、肺動(dòng)脈栓塞、脾膿腫、脾壞死、撲翼樣震顫，甚至死亡。因此，建議說(shuō)明書(shū)中提醒臨床醫(yī)師注意確?？晌罩寡餍档乃槠灰M(jìn)入脈管系統(tǒng)。

（2）器械膨脹

可吸收止血器械吸收液體，會(huì)產(chǎn)生不同程度的膨脹。這種液體吸收伴隨著器械的膨脹。因此，建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生注意僅使用該器械達(dá)到止血作用的最低用量，一旦達(dá)到止血目的，小心地去除所用剩余的器械材料。

有時(shí)需要在狹窄體腔中使用可吸收止血器械。因此，建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生注意使用預(yù)期會(huì)膨脹的這類器械時(shí)應(yīng)留有允許的空間大小。并建議指出在涉及脊髓和骨孔的手術(shù)操作中使用這類器械，一旦達(dá)到止血目的，立即去除器械。這有助于避免癱瘓、疼痛、神經(jīng)損傷、鄰近血管收縮及組織壞死。

（3）過(guò)敏反應(yīng)

建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生避免對(duì)器械中含有的任何動(dòng)物或植物成分過(guò)敏的患者使用該器械。

6.應(yīng)提交標(biāo)簽、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。

四、名詞解釋

可吸收止血產(chǎn)品：是指在常規(guī)止血技術(shù)無(wú)效的情況下，在手術(shù)過(guò)程中放置于人體內(nèi)的可被人體吸收的醫(yī)療器械產(chǎn)品，該類產(chǎn)品可通過(guò)加速創(chuàng)面局部血液的凝固過(guò)程產(chǎn)生止血作用。

五、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

[3]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局通告 2015年第14號(hào)）

[4]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

[5]Class II Special Controls Guidance Document: Absorbable Hemostatic Device；October 31, 2006；CDRH  FDA.