椎間融合器注冊技術審查指導原則（2016年第70號）

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椎間融合器注冊技術審查指導原則

一、前言

椎間融合器作為骨科植入性醫(yī)療器械，是實現(xiàn)脊柱相鄰椎間隙融合的主要植入物之一，其安全性和有效性直接影響相鄰椎體骨性融合的效果。本指導原則旨在指導注冊申請人對椎間融合器的產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則系對椎間融合器的一般要求，申請人應依據具體產品特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和技術標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

二、適用范圍

本指導原則涵蓋的產品系植入于椎間隙并聯(lián)合脊柱內固定植入物使用的預定形的非可降解椎間融合器。椎體切除術（次全切及全切）中的椎體替代植入物，和特殊設計的產品如自穩(wěn)定型、自撐開型、分體組合式、可吸收型等椎間融合器，可以參考本文的技術分析原理來制定適用的具體性能要求、試驗方法、臨床試驗資料和使用說明書等相關注冊資料。

三、技術審查要點

（一）注冊單元的劃分

椎間融合器臨床預期用途較為統(tǒng)一，頸椎、胸腰椎產品可作為同一注冊單元，不考慮微創(chuàng)、開放、前路、后路等脊柱減壓手術術式區(qū)別。椎間融合器產品組件可包括主體、端蓋（若有）、組件緊固螺釘（若有。不包括發(fā)揮脊柱內固定作用的椎弓根或椎體釘）等，各組件相互配套地使用于臨床，且不同尺寸規(guī)格間配合關系較確定，故單一組件一般不作為獨立注冊單元進行申報。

（二）產品的研究資料

1. 產品的基本信息

（1）產品各型號規(guī)格、各組件、各關鍵部位的結構圖和幾何尺寸參數（包括允差）。例如終板接觸面的弧度、傾角及咬合齒的高度，植骨區(qū)、涂層和顯影區(qū)的邊界及在融合器中位置，主體的長寬高度，端蓋及緊固螺釘的直徑，網孔結構的幾何尺寸等。結構圖應以產品CAD設計工程圖為藍本，從整體外觀、各維度剖面及側面、局部細節(jié)明確產品的設計特征。帶多孔涂層的產品應運用ASTM F1854中的體視法明確其涂層厚度、孔隙率、平均截距。

（2）產品各組件及涂層的材料牌號及材料所符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準，材料牌號的描述應與其符合的標準一致。進口產品的材料牌號及符合標準同時不應超過原產國上市證明文件/說明書所批準/載明的范圍。通常所涉及的材料相關標準包括但不限于：

GB/T 13810 外科植入物用鈦及鈦合金加工材

GB 23101.2 外科植入物羥基磷灰石 第2部分：羥基磷灰石涂層

YY/T 0660 外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規(guī)范

YY/T 0966外科植入物 金屬材料 純鉭

ASTM F 1609 可植入物材料用磷酸鈣涂層的標準規(guī)范

ASTM F 1580 外科植入物涂層 鈦及鈦6鋁4釩合金粉末

（3）各型號產品的具體適用部位。即各型號所對應的具體椎間隙節(jié)段，體現(xiàn)不同型號幾何參數與不同節(jié)段椎體終板形狀大小及椎間隙高度的匹配性。

2. 各型號規(guī)格的劃分原則

一般情況下除尺寸大小差異之外，外形相近的一系列產品歸類為同一型號。外形的設計除與所使用節(jié)段的椎間隙幾何特征相關外，還可能與植入融合器的手術入路相關。

3. 產品基體的力學性能研究資料

椎間融合器的力學性能對比測試方法較為統(tǒng)一，主要是按照YY/T0959及YY/T0960進行動靜態(tài)力學測試，并按照兩項行標出具詳細的測試報告。以下為申報資料中需重點注意的部分內容。

按照YY/T0959進行的動靜態(tài)測試中，受測樣本的放置方式（例如單件斜置式）及與力加載軸的相對位置應模仿臨床植入后產品與椎體的相對位置。靜態(tài)力學測試中，樣品量應不小于5件，載荷-位移曲線的參數應至少包括屈服位移、屈服載荷/扭矩、剛度、最大位移、最大載荷/扭矩的平均值和標準差；動態(tài)力學測試除了在生理鹽水環(huán)境中測試并與常溫空氣中的測試進行對比，還應考慮模擬體液環(huán)境對測試的影響，尤其可能面臨較大體液腐蝕和體內磨損的設計，如多孔疏松等比表面積較大的產品及多組件式產品,多組件式包括自穩(wěn)定型融合器還應考慮組件間微動腐蝕的影響。最大載荷-循環(huán)次數失效趨勢圖中，數據組應不小于6組，最大疲勞載荷精度應小于靜態(tài)最大載荷或扭矩的10%，使用回歸分析方法應能建立載荷/扭矩與失效循環(huán)次數的關系，此關系曲線應為半對數曲線。軸向壓縮、壓縮剪切和扭轉三種疲勞試驗的初始失效和二次失效中的失效模式及組件形變情況均應記錄，應明確失效（磨損、裂紋源及裂紋擴展情況）、失效區(qū)定位、組件結構的松弛及失效時的試驗環(huán)境參數。從產品本質來講，與失效有關的因素一般包括材料（例如不同剛度材料的組合）、載荷及其頻率（例如頸椎扭轉和腰椎壓縮）、內部應力分布（例如應力集中區(qū)）、使用環(huán)境（例如腐蝕程度）、產品表面處理工藝及質量（例如噴砂后的殘余應力及微裂紋源），等等。在選擇最典型型號規(guī)格進行所申報產品代表性的力學測試時，例如所申報型號規(guī)格中最差情況的選擇，應注意從以上方面進行分析論證，包括燒結、增材制造、氣相沉積等工藝制成的多孔疏松結構的產品。具有合理邊界條件設置的有限元分析可能會幫助分析，對分析結果的論證中應考慮到實際臨床使用中內固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程（包括骨長入及骨長上）對彈性模量、應力分布等有限元分析模型參數的影響。

按照YY/T0960進行的試驗中，應注意金屬塊及聚氨酯泡沫塊條件下的載荷-位移曲線均應記錄，應記錄不少于5個融合器試驗配置的失效模式、形變信息和相關數據。相關數據應包括屈服載荷的平均值和標準差、三項剛度數值——融合器剛度Kd、系統(tǒng)剛度Ks、聚氨酯泡沫塊Kp。尤其Kp值對于評價融合器可能引起的椎體沉降較為關鍵。同樣應注意論證所測試樣品是能代表所申報產品的最典型型號規(guī)格。具有合理邊界條件設置的有限元分析可能會幫助分析，對分析結果的論證中應考慮到實際臨床使用中內固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程（包括骨長入及骨長上）對彈性模量、應力分布等有限元分析模型參數的影響。

力學測試報告中應包含與已上市同品種產品數據的詳細對比論證（對比測試或與既有實驗數據對比），結合所植入節(jié)段的力學特點和周圍的輔助保護措施，以明確測試結果可接受限（如疲勞極限、極限載荷、屈服載荷等）的判定依據。

4. 產品涂層力學測試研究資料

對于有涂層的產品，應按照ASTM F1044、F1147、F1160分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切和彎曲剝脫疲勞試驗。一般情況下，剪切強度應不低于20mpa，拉伸強度應不低于22mpa，疲勞試驗應經歷107正應力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。剪切和拉伸試驗報告中應注意包括最大、最小和平均失效載荷值，明確試樣失效在涂層內部還是涂層與基體間還是兩者均有；疲勞試驗報告中除以上信息，還應注意包括R比（最小應力/最大應力）、試驗頻率、失效循環(huán)數、剪切疲勞試樣尺寸、彎曲疲勞試驗基準試樣的基體表面粗糙度、涂層斷裂位置。對于熱噴涂于金屬表面的金屬涂層，還應注意按照ASTM F1978進行耐磨性能試驗，明確2、5、10及100次循環(huán)累計質量損失的平均值及標準偏差，及研究過程中的磨損、掉色、脫落、腐蝕等發(fā)現(xiàn)。100個循環(huán)周期后，涂層質量損耗總值應小于65mg。

5. 產品生產工藝和過程控制

（1）詳述產品的生產過程，提供生產工藝流程圖。

（2）明確特殊過程和關鍵工藝，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工藝的驗證資料。例如表面涂層工藝過程中各類加工助劑的添加、去除和殘留控制，包括閉孔中造孔劑。產品加工過程的常見助劑有切削液、冷卻液、潤滑劑、造孔劑、粘接劑、拋光劑、多孔支架材料、清潔劑等。對于有陽極氧化表面處理的鈦及鈦合金材質產品，尤其微弧陽極氧化，應明確氧化層引入的與基體材料不一致的新元素的質控措施，并通過適當的表面元素分析方法（如半定量定性分析）來評估該工藝的穩(wěn)定性。

6. 滅菌確認

對于經輻照滅菌的產品，應明確輻照劑量并參考GB 18280、GB/T 19973等相關標準提供滅菌參數確定依據，至少包括初始平均生物負荷、VDmax劑量驗證及最低劑量滅菌后無菌檢測報告，完整的輻射滅菌確認報告還應包括產品及包裝材料的選擇、產品裝載模式的確定、產品劑量分布圖及確認過程中所負載的有抗力的微生物孢子信息；對于經環(huán)氧乙烷滅菌的產品，除依據GB 18279、GB 18281.2等相關標準提供關鍵參數的確定依據如預處理、處理、滅菌和通風4個過程中的溫度、濕度、氣體壓力、EO濃度、滅菌作用時間等，完整的確認報告還應包括被滅菌品擺放方式與分隔形式、換氣速度與氣體壓力、滅菌劑質量及體積、存活曲線法或部分陰性法鑒定的生物學性能等內容，此外還應提供終產品環(huán)氧乙烷殘留量的質控驗證數據；過氧化氫等離子體、氣態(tài)過氧化氫等滅菌方法同樣應提供關鍵滅菌參數的驗證和確定依據包括滅菌時間、相對濕度、氣體濃度、滅菌容積、生物指示劑滅菌動力學曲線、滅菌溫度等。具有多孔結構和較大比表面積的產品，尤其應論證或驗證滅菌工藝參數能夠確保其無菌保證水平。

7. 無菌有效期驗證

對于非滅菌產品，應明確推薦最終使用者采用的滅菌方法并提供驗證資料。滅菌產品應參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》提供產品貨架壽命尤其無菌效期的驗證資料。鑒于本指導原則涵蓋的產品為惰性材料產品，僅要求對其中包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性（至少包括包裝完整性和包裝強度）進行驗證。對于不同包裝、不同滅菌方式的產品應分別提供無菌效期驗證資料。

8. 生物相容性評價

椎間融合器的生物相容性評價應按照GB/T16886.1中的系統(tǒng)方法框圖及原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行生物學風險評價，在缺乏相關數據時，補充進行必要的生物相容性測試。

（三）產品的風險管理資料

根據YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別椎間融合器的設計、原材料、生產加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施及驗證結果，必要時應引用檢測和評價性報告。對于多孔結構的產品，應考慮金屬離子釋放對人體的危害及剩余風險。對于有陽極氧化處理的鈦及鈦合金材質產品，應通過適當的生物學試驗方法（至少包括細胞毒性測試）進行生物學危害的風險分析。

提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被適當地實施，并經過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析））、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

風險管理報告可參照附錄《椎間融合器產品風險管理資料要求》進行編制。

（四）產品技術要求

應按照醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則進行編寫。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產品，應明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應圖示及數據表格對逐型號規(guī)格進行說明。

性能指標及檢驗方法的確定是技術要求的主要內容。性能指標的制定應參考相關國家標準/行業(yè)標準并結合具體產品的設計特性、預期用途和質量控制水平，且性能指標不應低于產品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準，檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準。若需要修改公認的標準檢驗方法以匹配產品的設計特點或具體使用方式，例如特殊工裝及測試樣品的制備方法，應在支持性資料中詳細論證檢驗方法及測試結果可接受限的合理性。若原材料的化學成分、顯微組織等技術要求經加工后仍適用于終產品，則可以列入性能指標。除非原材料的力學性能與成品的力學性能要求一致，否則產品技術要求中力學性能指標應針對終產品而不包括針對原材料的內容。建議椎間融合器的性能指標內容至少包括成品及涂層的靜態(tài)力學性能測試，并且應與前述產品技術研究資料中相關內容一致。

（五）產品注冊檢驗

注冊檢測的送檢樣品應符合抽樣原則，在所有申報型號規(guī)格中具有代表性，包括力學性能方面的典型性，如YY/T 0959及YY/T 0960中頸椎、胸腰椎產品測試時位移偏移量、試驗塊高度、椎間盤高度等參數均有不同，頸、胸腰椎產品應分別選擇典型型號進行力學性能的注冊檢測，應考慮產品（包括涂層）的力學性能最差情況。其他理化特性的典型性應考慮加工工藝與組件結構的復雜性。

（六）產品的臨床評價

椎間融合器應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（以下簡稱《臨床評價導則》）進行同品種產品的臨床數據對比、分析、評價，并按照《臨床評價導則》要求的項目和格式出具評價報告。按照《臨床評價導則》附件4列明的分析評價路徑，應首先選擇通過所申報產品的非臨床的實驗室研究數據、所申報產品自身的臨床歷史數據（文獻/經驗/試驗）進行評價，尤其對于仿制型和改進型產品的臨床評價更有意義。事實上，同品種產品的篩選是在臨床評價（包括非臨床實驗室研究數據的比對）過程中才逐步明確的，而不是完整臨床評價之前能事先精確判定的。通過臨床評價，最終所對比的同品種椎間融合器，相互之間存在一定的差異范圍，卻表現(xiàn)出實質相同的臨床安全性及有效性，這就佐證了所申報產品在此差異范圍內的設計變化帶來的臨床風險是可控的，安全有效性是可接受的。

（七）產品的臨床試驗

按照《臨床評價導則》附件4的評價路徑圖，在與同品種的椎間融合器產品對比的臨床評價之后或之前，都可能在中國境內進行所申報融合器的臨床試驗。前者是針對所申報產品與同品種產品對比出的差異性進行設計（包括評價指標的精細化）的臨床試驗，作為評價資料中自身臨床數據的一部分，以證明差異之處不影響所申報融合器的安全有效；如果在通過本指導原則（六）部分中所述的針對臨床歷史數據的評價工作后，仍留有安全性/有效性盲點，且這些信息盲點必需開展新的臨床試驗、產生新的臨床數據后方能完成風險評價，此時應當設計完成后者所述的臨床試驗，這可能是對既有的、針對差異性進行的臨床試驗的進一步研究（例如增加樣本量或隨訪信息補充或挖掘），也可能針對所申報融合器進行了全新設計（如改變可降解產品主要評價指標為全身長期安全性指標而非常規(guī)的融合有效性指標），但絕不可能是對非臨床實驗室研究的替代，因為絕大部分風險控制通過非臨床實驗室數據能夠更精確更有針對性地完成。這里要注意在所有科學合理的臨床試驗方案的建立之前，對已上市同品種產品的臨床文獻/經驗/試驗數據的評價是臨床試驗前工作的重要環(huán)節(jié)，應符合相應數據搜集和分析的科學方法并關注相應審評要點，即使申請人選擇直接針對融合器整體進行臨床試驗（而非針對與同品種的差異性）來完成所申報產品的臨床評價工作。產品的臨床評價中的關注點同樣適用于良好的臨床試驗,因為臨床試驗是臨床評價數據的重要來源，而對臨床歷史數據的良好評價是高質量臨床試驗的基礎。

1. 臨床試驗設計類型

申請人針對所申報產品進行的臨床試驗是臨床研究類型中的縱向研究，但并非僅僅指隨機平行對照的實驗性研究，基于與產品設計表征相關的臨床先驗信息的分析，其他具有對照組的臨床試驗類型也應當考慮，從法規(guī)層面來講，這些試驗類型往往能體現(xiàn)出相應的倫理學及減輕試驗負擔等研究價值。例如歷史對照試驗（如目標值法等非同期歷史對照）、部分隨機試驗（如試驗組隨機而對照組不隨機等）、回顧性病例-對照研究等等，即使是平行分組對照試驗，也不應局限于傳統(tǒng)的配對平行設計，還應考慮試驗組與對照組不等量分配的平行分組設計等研究類型。不同類型臨床試驗（臨床研究）的數據質量及證據級別水平請參見相關教科書的闡述。雖然更先進的統(tǒng)計學原理能夠幫助醫(yī)療器械的臨床試驗更加符合倫理且科學嚴謹地減少樣本量或縮短臨床試驗時間，但需要強調的是所遵循的統(tǒng)計學原則及運用的統(tǒng)計計算方法應與不同試驗設計類型相適應，以控制由于對隨機性和盲態(tài)的破壞而造成的系統(tǒng)性偏倚。例如，貝葉斯分層模型基于前代及同類產品的先驗信息與參數后驗分布，在運用其原理進行適應性設計時，應嚴密注意引入的操作誤差，包括選擇偏倚、評價方法偏倚、治療修訂偏倚、治療效應相應的可信區(qū)間錯誤、資料收集偏倚、患者納入標準與分組變化、假設與統(tǒng)計矛盾等，對采取的應對措施應在方案中有相應的詳細描述和論證，包括揭盲程序、獨立數據管理委員會、獨立的中心實驗室、獨立終點評價、對后驗概率和預測分布的中期分析計劃、所應用統(tǒng)計軟件參數的設定等等。不過，經典的RCT試驗的樣本量計算和隨訪時點的設定及最終統(tǒng)計計算都比其他試驗類型更簡單，混雜因素控制得也最好，因而在技術審評中更容易得出結論。

統(tǒng)計學類型方面，具有對照組的試驗常見的檢驗類型有非劣效、等效及優(yōu)效。非劣效檢驗最為常用，但仍然需根據申報產品在主要評價指標方面預期所具有及宣稱的有效性及安全性進行合理選擇，否則一味地減少樣本量或減輕時間等試驗成本，將可能出現(xiàn)試驗結果與方案設定的假設檢驗及參數不一致，引發(fā)進一步臨床試驗，例如方案中非劣效界值設定較大但兩組試驗結果均為100%，甚至試驗組大大優(yōu)于對照組，將可能挑戰(zhàn)試驗對假陽性的控制，或者挑戰(zhàn)方案設定依據與試驗執(zhí)行之間的一致性，至少需要運用精確概率法對組間差異的點估計及可信區(qū)間做出計算，并嚴格考察實驗設計的靈敏度。事實上如果在非劣效界值的論證中嚴格秉持高質量文獻數據分析的原則，并確保與試驗執(zhí)行內容的一致性，則可確保假設檢驗的合理前提。

以下內容以經典頻率學派的平行對照試驗類型為例。

2. 臨床評價指標

評價指標（觀察終點）應從安全性與有效性兩方面設定，有效性指標分主要評價指標與次要評價指標。

（1）主要評價指標

椎間融合器臨床試驗應以影像學終點為主要評價指標，觀察椎間隙融合和融合器穩(wěn)定性，即通過X線和CT三維重建來靜態(tài)觀察終板之間的骨小梁銜接，X線動力位觀察包括椎間平移運動與屈伸角度變化，以構成聯(lián)合指標。該聯(lián)合指標對椎間融合的判定標準一般是分級式評價標準，按優(yōu)良中可差分為若干等級。骨融合的靜態(tài)影像學評定標準眾多，臨床試驗方案中應明確表述。例如經典的Brantigan和Steffee提出的評定標準。需要注意的是，在該標準中須將第4、5級別合并統(tǒng)計出病例組的融合率，方為臨床試驗中通常使用的病例組的“優(yōu)良率”或“有效率”所指的靜態(tài)影像學信息。

鑒于聯(lián)合終點考慮靜態(tài)融合度、椎間活動度等多個終點，應注意根據高質量權威文獻制定聯(lián)合量表，以確保最終設定的病患評定標準（治療有效率的優(yōu)良等級劃分）的信度、效度、靈敏度、統(tǒng)一性。

值得注意的是，若臨床試驗方案設定的隨訪終點時輔助的內固定器械仍未取出，則椎間平移運動應為0mm，屈伸角度變化＜2°，此類臨床試驗時頸椎與胸腰椎病患可以入組于同一臨床試驗，但對產品的應用會產生較大的約束（詳見后述“脊椎節(jié)段比例”部分的分析）。

影像學終點為主要評價指標的臨床試驗,通常會考慮使用獨立的中央影像學評價中心,以此來減小評價中的偏倚。

（2）次要評價指標

脊柱功能評分與圍手術期處理、術中操作及術后康復訓練等臨床治療的綜合因素相關，其評價內容并非針對所申報融合器與同品種已上市產品的差異之處，亦非單純針對融合器應發(fā)揮的作用，混雜因素較多，故而應作為次要評價指標。當然，若臨床前研究所確定的風險盲點無法僅通過單純的椎間融合狀況來評價，就可能考慮將綜合的療效評價量表納入主要評價指標的聯(lián)合終點中。例如某些新材料融合器，若必需通過融合節(jié)段附近及全身的免疫反應來評價與人體的相容性時，對病患的脊柱功能評價就應成為主要評價指標的要素之一。

JOA評分、Oswestry功能喪失指數ODI、NDI、ODOM量表、VAS量表、SF-36調查問卷等均為臨床診治中常用的功能評價表，在使用中不僅應記錄治療前后的分值，還應計算改善率，例如JOA評分的改善率計算公式：

JOA評分改善率=（術后分-術前分）/（總分-術前分）×100%

各類評價表的運用對于控制臨床試驗中入組病例的基線是很有意義的。

（3）安全性評價指標

除了融合器相關不良事件如融合器移位、沉陷等等失效事件，椎間隙高度丟失率的計算也同樣應進行記錄。不良事件及繼發(fā)干預相關的信息都是記錄的重點，尤其嚴重不良事件。

不良事件是臨床數據中的重點內容，尤其嚴重不良事件。嚴重不良事件，是指臨床試驗過程中發(fā)生的導致：死亡；病人、使用者或者他人健康嚴重惡化，包括：致命的疾病或者傷害、身體結構或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進行醫(yī)療或者手術介入以避免對身體結構或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常/先天缺損等事件。

臨床試驗過程中的全部不良事件均應報告，并對不良事件發(fā)生率做出整體評價，應按照與器械的相關度進行分層分析，例如:從神經/功能/疼痛等并發(fā)癥的術前/術中/術后與器械/手術部位/全身系統(tǒng)的關系進行分層。同時有多項不良事件發(fā)生的病例應著重描述。其中，與產品操作使用(而非產品失效)相關的不良事件會較多，且不同醫(yī)療地區(qū)所上報的情況會有所不同。各分層數據的原因分析中，要注意產品及植入操作本身對人體的作用模式本身會否產生數據評價中的不良事件，例如由于融合器存在而引起的疼痛、不適或感覺異常，由于手術操作引起的軟組織或血管損傷，因神經根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導致的神經并發(fā)癥（Horner綜合征、迷走神經損傷等）、腦脊液漏、術后頸肩痛、腰背肌損傷所致的術后難治性腰背痛、吞咽或呼吸困難、臨近節(jié)段退變等。這些不良事件應與由于融合器安全性較差而產生的不良事件相區(qū)別,如融合器下沉、松動、移位、脫落、碎裂，椎體骨折、骨裂、骨吸收、骨不連以及由之引發(fā)的神經壓迫癥狀（包括疼痛、麻痹等）和病理體征，另外也應明示植入后誘發(fā)的過敏反應、局部腫瘤等不良反應。若不良事件體現(xiàn)出產品風險分析中未納入分析防控的危害，應著重進行闡述，包括采取的改進措施如設計修改、植入操作改進或適應證（如具體的椎體滑脫Meyerding分型等）、禁忌證及注意事項的進一步細化。

在不良事件中，繼發(fā)的外科干預要獨立進行分析。這些外科干預包含翻修（包括去除、替換和重置融合器或組件）、移除融合器但不替換新產品而選擇其他融合方式、再手術（如進一步解壓操作）和補充植入其他固定物，等等。

3. 樣本量設定

針對主要評價指標和臨床歷史數據，進行高質量數據分析和計算，確定試驗組主要評價指標的預期有效率，結合所設定的統(tǒng)計學類型之后，方能合理設定樣本量。樣本量的計算公式及計算結果有諸多的統(tǒng)計學文獻可供直接查詢，例如歷史數據支持的聯(lián)合終點有效率（優(yōu)良率）為95%，雙側檢驗α取0.05，β取0.1，非劣效界值δ取0.15時，每組病例數為45例，一般考慮10%脫落率后每組入組病例數為50例，其他參數不變而δ取0.1時每組入組病例數為111例；單組目標值試驗時，雙側檢驗下若經文獻等歷史數據統(tǒng)計后的目標值設定為85%，β取0.2時，一般考慮10%脫落率后入組病例數為87例。這里要注意，較少的樣本量通常情況下需要較多高質量文獻數據集對各項參數取值進行支持，這在一定程度上也會增加申請人的負擔。例如單側檢驗、非劣效檢驗中預期有效率提高、目標值降低、β擴大及δ擴大均會降低樣本量，但必須經統(tǒng)計處理的、充分分析的文獻數據支持。

4. 入排標準和脊椎節(jié)段比例

入排標準及病例結構關系到主要評價指標的觀察是否建立在均衡的基線上，對于試驗質量及試驗結果對所宣稱功效的支持力度很重要。

（1）入選標準

椎間融合器臨床試驗入選病例時首先應注意年齡和性別的分布，這兩項因素關系到患者骨質代謝狀況，從而影響著試驗的均一性。鑒于脊柱融合術一般用于骨骼發(fā)育成熟患者，建議入組患者年齡＞18歲并具有較集中的分布。中老年男性與女性在病因及骨代謝特點上有一定的統(tǒng)計學差別，因而建議試驗組與對照組的組內男女病患比例相一致。

入組病例治療所涉及的脊柱節(jié)段應明示，如頸椎及胸腰椎的具體位置。尤其對于多節(jié)段治療的患者，應將各節(jié)段的疾病信息表述清晰，這對入組病例基線均衡性的分析至關重要。

與主要評價指標相適應，病患節(jié)段的疾病信息主要包括影像學上判定的脊柱失穩(wěn)的病理類型（如創(chuàng)傷還是退行性變引起的、脊髓型還是神經根型的脊椎?。?、疾病分級分期分型（如脊柱滑脫的Meyerding分型、椎間盤退變的病理分型）等等，尤其對于特殊設計的椎間融合器產品。

與臨床實踐相符的是，入組患者一般都經歷了至少4—6周的不成功的非手術保守治療。

按照常規(guī)臨床試驗“意向性試驗”的基本要求，入組患者必須是自愿參加試驗，能夠準確理解并簽署知情同意書，能夠遵守術后管理程序，能夠配合試驗計劃完成術后隨訪。

（2） 排除標準

排除標準的內容不僅僅關系到入組患者的基線均衡性、整體試驗的質量及試驗結果的意義，還關系到入組患者的安全性。以下是脊柱臨床試驗普遍的排除標準，常常與最終的禁忌癥有一定相關性：

a)明顯的局部或全身嚴重感染，如骨髓炎；

b)可能導致術后護理期間出現(xiàn)難以接受的固定失敗或并發(fā)癥風險的任何精神或神經肌肉及血管疾患；

c)妊娠；

d)手術部位沒有足夠軟組織覆蓋的患者；

e)明確的或懷疑對產品所用金屬、高分子材料或對異物過敏；

f)骨質疏松癥、骨軟化癥或類似的骨密度降低是手術的相對禁忌癥，因為他們可能會降低已達到的校正程度和/或機械固定的效果，尤其是對于高齡嚴重骨質疏松癥患者；

g)系統(tǒng)性或代謝性疾病；

h)患者的總體健康狀況不良，如冠心病、高血壓等常規(guī)全麻手術禁忌癥；

i)會導致植入物固定失敗或者植入物本身因負荷過重而損壞的肥胖癥；

j)患者不愿意或無能力遵循術后療法和/或康復方案的指示；

k)精神疾病、藥物濫用或酗酒；不能保證在骨折愈合期間戒煙患者；

l)由于疾病、感染或以往的手術操作而影響現(xiàn)存骨量，使之不能給植入裝置提供足夠的支撐和/或固定，并影響骨性融合；

m)脊柱腫瘤，包括轉移瘤；

n)長期服用影響骨、軟組織愈合的藥物（如化療藥物、皮質類固醇激素，除外甲潑尼龍）；

o)正在接受放射治療者；

p)使用生長因子，長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上），長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）；

q)研究者判斷不適合入選的其他情況（如：小兒麻痹后遺癥等）等；

r)患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求；

s)預計無依從性；

t)骨骼不成熟，正在發(fā)育中的患者；

u)受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性；

v)拒絕簽署知情同意書者。

需明確指出的是，未納入臨床試驗與不列入產品適應證是兩個概念。研究者需要將試驗所驗證的適應證擴展到對最終宣稱的適應證的支持，此部分分析論證也包括前述假關節(jié)病患及既往融合失敗病患。通常外推出的適應證需要明確更多的注意事項及限制條件。

（3）脊椎節(jié)段比例

椎間融合器通常與脊柱內固定系統(tǒng)聯(lián)合使用，脊柱內固定系統(tǒng)已可提供堅強的脊柱初始穩(wěn)定性，這就使得輔助脊柱內固定的情況下，頸椎間和胸腰椎間的局部融合環(huán)境及對椎間融合器融合效果的影像學觀察指標趨于同質化，臨床試驗中主要評價內容就集中為評價椎間融合器促進椎間骨性融合的能力。因此聯(lián)合脊柱內固定的椎間融合器的病例，不論術式、手術入路或應用部位，在評價椎間骨性融合效果上具有同質性，可以招募入同一組進行試驗并統(tǒng)一進行統(tǒng)計分析。

鑒于其他次要評價指標及安全性評價指標的需要，試驗組與對照組間應有可比性，建議各組內均包含頸椎或胸腰椎病例，例如均不少于該組病例總數的1/3。

然而，頸胸腰椎入組的同質性是有嚴格前提的，即：直至隨訪時間終點，所治療的病患節(jié)段的內固定系統(tǒng)仍未取出。這貌似減少了臨床試驗的成本，但對融合器的長期風險評價及使用方法會產生極大限制，例如，若產品宣稱在一定時間后或一定情況下可移除內固定，則隨訪觀察節(jié)點應包括取出內固定后椎間融合效果的觀察，此時由于頸椎段與胸腰椎段脊柱的生理活動度差異，頸椎與胸腰椎融合的動力位X線平片的判定標準在椎間平移運動度及成角運動度方面有差異，故而可能造成頸椎與胸腰椎病例的異質性，最終需要分別進行臨床試驗或補充已有的臨床試驗。如果融合時的平移運動度及成角運動度的衡量能夠統(tǒng)一，例如統(tǒng)一取脊柱融合判定的最嚴格標準即平移運動=0mm、成角運動＜2°，則頸胸腰椎原則上仍可招募在同一試驗內。但此時應注意，這可能使更多病例被判定為不融合，尤其對于生理活動度本身很大的頸椎部位的融合術，臨床試驗結果將可能不支持受試產品的安全有效。

5. 隨訪窗口及試驗持續(xù)時間

為全面客觀地體現(xiàn)入組病患的椎間融合效果，一般來講椎間融合術后需經歷6—12個月的隨訪期?？s短試驗時間將可能僅僅觀察到內固定輔助環(huán)境下的椎間活動度，對遠期去除脊柱內固定后椎間融合效果的支持力度較弱。

每例病患的隨訪時間點至少包括術前、術后1周內、術后3月±2周、術后6月±2周，若方案中設定隨訪期為9或12個月，應相應包括術后9月±1月及術后12月±1月，鼓勵根據患者安全性數據的表現(xiàn)相應地增加隨訪窗口數量并縮短各窗口期的跨度。

6. 數據呈現(xiàn)

各入組病例的信息清單中，患者術前及術后診斷結果（包括受累節(jié)段和疾病類別等）、所使用器械的型號規(guī)格數量等信息應詳盡。臨床試驗過程中所有來源于CRF的隨訪信息均應列表匯總，而非籠統(tǒng)地描述。注意應按組別而非個體病患匯總各隨訪時間窗的各項觀察終點的信息，例如術后3月±2周時試驗組達到“優(yōu)”級融合的比率及融合器移位率，術后6月±2周時對照組達到“優(yōu)”級融合的比率及融合器移位率。這里“率”的呈現(xiàn)應以“達標病例數/隨訪病例數×100% =比率”的方式在數據表格中給出，例如“10/50×100%=20%”。建議各隨訪時點的各觀察終點信息應并列呈現(xiàn)在同一表格內。含有多個融合節(jié)段的病例應將各節(jié)段中最差表現(xiàn)作為該病例觀察終點的信息。

對未遵守臨床試驗方案的病例應單獨呈現(xiàn)，并最終分析這些病例對整體試驗結果的統(tǒng)計學影響。

不良事件應按各隨訪時間點及各觀察終點全面客觀呈現(xiàn)，與前述“安全性評價指標”內容一致，應分層為器械、手術和全身系統(tǒng)相關的不良事件，并進行原因分析。術后的翻修、移除、再手術、補充固定及其他繼發(fā)外科干預事件要獨立于其他不良事件，單獨進行呈現(xiàn)?！胺蕖笨砂コ?、替代和重置一個組件，“移除”可能帶有替換，“再手術”不包括移除、修正、替換或增加植入器械，“其他外科干預”是與所研究融合器無關的外科手術。值得注意的是繼發(fā)外科干預事件的病例應與死亡等嚴重不良事件病例一同納入失敗病例。

7. 統(tǒng)計分析

人口統(tǒng)計學與基線特征方面，除了骨科醫(yī)療器械臨床試驗常見的共性信息，如性別、年齡、體重、骨質情況、既往病史、手術史（尤其脊柱手術）及伴隨的內科疾病情況等，研究者還應對試驗干預脊柱節(jié)段的病情基線（如各類評價表得分）進行分析，具體方面與入選標準中考慮的因素相一致。最終的分析結果應對入選病例基線不均衡之處，以及對試驗偏倚的影響進行論證，必要時可考慮協(xié)方差分析等方法進行基線分析。對多中心效應、非隨機化設計等帶來的試驗偏倚，可通過傾向評分法（包括變量調整法、分層分析法及配比法）和回歸分析等統(tǒng)計方法進行控制。

數據分析時應考慮數據的完整性，受試產品及受試者數據的剔除條件或偏倚數據的處理必須在統(tǒng)計方案中預先界定并給出依據。

對于涉及多節(jié)段融合治療的病例，應對試驗結果進行靈敏度分析，以患者為單位和以植入融合器為單位分別進行統(tǒng)計分析并比較。

臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全分析集，研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價指標缺失值的填補方法（如最差值法等）應在臨床試驗方案中予以事先明確，并進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩(wěn)定性的影響。主要評價指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應基于安全分析集。

對于主要評價指標，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行分析與評價。對于非劣效檢驗，主要評價指標的組間差值必須與非劣效界值有統(tǒng)計學意義上的差異，并且其差異的95%可信區(qū)間下限須大于-δ（以影像學穩(wěn)定性的優(yōu)良率為主要評價指標時），若以假體的影像學移位率為主要評價指標則組間差值的95%可信區(qū)間下限須小于δ，此時方能使假設檢驗的備擇假設H1成立，從而判定試驗器械非劣于對照組產品。

統(tǒng)計方案中應預先明確具體的統(tǒng)計分析方法（例如平衡基線的協(xié)方差、分析多中心效應的CMH、貝葉斯模型中馬爾科夫鏈蒙特卡洛法等統(tǒng)計方法）、統(tǒng)計分析軟件及其版本和相關計算過程中參數的設定，例如EpiData3.0、SAS9.4、SPSS19.0、WinBUGS14等軟件及參數。

統(tǒng)計分析報告應納入最終的臨床試驗總結報告中，各中心的數據應統(tǒng)一進行報告。

（八）延續(xù)注冊時產品分析報告

延續(xù)注冊時產品在注冊證有效期內的產品分析報告應重點關注“（七）產品的臨床試驗”中第2條（3）中所述的融合器相關不良事件的審查要點。

（九）產品說明書、標簽和包裝標識

產品說明書、標簽和包裝標識應符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還應符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如YY/T 0466.1《用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號》。

產品臨床適用范圍/適應證、禁忌癥、并發(fā)癥、注意事項應與臨床試驗所驗證的范圍一致，例如適用范圍“適用于進行脊柱融合術時支撐椎體，提供即刻穩(wěn)定性，支持正常的骨性融合過程。明確適用部位為頸椎（Cx—Cx）或胸腰骶椎（Tx—Lx/S1）。通常與內固定裝置配合使用于脊柱節(jié)段退行性失穩(wěn)、脊柱節(jié)段創(chuàng)傷性失穩(wěn)、脊椎滑脫、椎間減壓術后(脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn))、脊柱側凸矯正”，禁忌癥包括臨床試驗方案中的排除標準內容；并發(fā)癥和警告內容提示“骨不連（假關節(jié)形成）或延遲愈合；感染、無菌性炎癥；由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺異常；由于手術操作引起的神經、軟組織或血管損傷；由于應力遮擋導致的骨密度降低及骨吸收；骨折及骨裂；因神經根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導致的神經并發(fā)癥；對植入物的過敏反應；植入物下沉、椎間隙高度的降低；植入物松動、移位、脫落、碎裂；鄰近節(jié)段退變；異位骨化；難治性頸、胸、腰痛綜合癥；椎旁韌帶肌肉組織損傷”，等等內容。

作為脊柱內植入物，椎間融合器的MR兼容性很重要。鼓勵企業(yè)按照ASTM F2182、F2052、F2119對核磁環(huán)境下椎間融合器的致熱、位移及偽影進行測試與評估，并相應地在說明書中明確植入后臨床核磁檢查的限制條件，作為警示或注意事項內容的一部分。

產品有效期、植入后從人體取出的條件、采用的滅菌方法、非滅菌產品推薦采用的滅菌方法等信息應與產品研究資料所述一致。

四、參考資料

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. 《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號）

4. 《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5. 《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6. 《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.  YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

8. 《無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9. 《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

五、指導原則編寫單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心。

附錄

椎間融合器產品風險管理資料要求

一、總體要求

申請人應提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告以及相關的產品風險管理資料。該風險管理報告應說明：（1）風險管理計劃已被適當地實施；（2）綜合剩余風險是可接受的；（3）已有恰當的方法獲得與本產品相關和出廠后流通與臨床應用的信息。

除此之外，風險管理報告還應扼要說明：（1）在產品研制的初期階段，對風險管理活動的策劃及所形成的風險管理計劃；（2）說明已識別了產品有關的可能危害，并對其危害產生的風險進行了估計和評價；（3）在降低風險措施方面，考慮了相關安全標準和相關產品標準，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施；（4）通過產品的成分、性能等測試、生產工藝的確認及驗證、相關文件的審查、試生產等活動對風險控制措施的有效性實施驗證；（5）應對產品的安全性做出承諾。

風險管理報告應由最高管理者（法人）或其授權的代表簽字批準。

二、風險管理報告及風險管理資料內容

1. 職責權限

應明確參與風險管理活動的成員，包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應列出其姓名、職務及責任范圍。其成員應具有與風險管理任務相適應的知識和經驗。

2. 產品描述

（1）通過照片、結構圖、圖表和文字描述等形式表征產品的型號規(guī)格、組件以及關鍵部位；

（2）各組件的材料牌號；

（3）各型號產品的具體適用部位（如頸椎、胸椎、腰椎等）；

（4）生產工藝流程；

（5）適用的國家標準、行業(yè)標準、國際標準。

3. 產品的安全特征判定

應按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄C提示的問題，針對實際情況對產品的安全特征作簡明描述。產品如存在附錄C提示以外的可能影響安全特征的情況，也應做出說明。最終形成一份《產品安全特征清單》。

4. 產品的可能危害判定

應在《產品安全特征清單》的基礎上，系統(tǒng)地判定產品在正常和故障兩種條件下的可預見危害。并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系。形成一份產品可預見的危害及危害分析清單。

5. 對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價

應明確風險可接受準則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴重程度予以明確定義；產品國家標準、行業(yè)標準中如涉及了相關風險的可接受準則，該準則應作為申請人所確定的風險可接受準則之一，除非有證據證實其特定風險的可接受準則不必符合相關標準。應依據風險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價。

風險評價的結果可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

6. 降低風險的控制措施

應對經風險評價后不可接受的或考慮可進一步采取措施降低的風險實施降低風險的控制措施。在制定降低風險的控制措施方案時，應充分考慮產品國家標準、行業(yè)標準中有關降低風險的措施。應確保降低風險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應對措施的有效性實施驗證。

7. 應對采取降低風險的控制措施后的剩余風險以及是否會引發(fā)新的風險進行評價。

以上降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

8. 結論

應對綜合剩余風險是否可接受給出結論性意見，并對已有恰當的方法獲得與本產品相關和出廠后流通與臨床應用的信息進行闡述并做出承諾。