醫(yī)用無菌超聲耦合劑注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號）

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醫(yī)用無菌超聲耦合劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對醫(yī)用無菌超聲耦合劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對醫(yī)用無菌超聲耦合劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。本指導(dǎo)原則中相關(guān)內(nèi)容均應(yīng)執(zhí)行最新版本的標(biāo)準(zhǔn)。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中管理類別為Ⅱ類的醫(yī)用超聲耦合劑，分類編碼為06-08-01（醫(yī)用成像器械-超聲影像診斷附屬設(shè)備-超聲耦合劑），產(chǎn)品以“無菌”形式提供。產(chǎn)品通常由丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆、純化水等組成。

用于在完好皮膚上進(jìn)行的超聲診斷、治療操作的非無菌型醫(yī)用超聲耦合劑，可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

申請人應(yīng)提供申請表、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄、主文檔授權(quán)信以及其它管理信息。

1.申請表

產(chǎn)品命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求，通常可采用醫(yī)用無菌超聲耦合劑命名。

2.分類編碼

參考《醫(yī)療器械分類目錄》，申報產(chǎn)品屬于子目錄06-醫(yī)用成像器械，一級產(chǎn)品類別08-超聲影像診斷附屬設(shè)備，二級產(chǎn)品類別01-超聲耦合劑。

3.注冊單元劃分

注冊單元的劃分應(yīng)參照《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告》，以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍等因素為劃分依據(jù)。

例如：消毒型與非消毒型，建議不作為同一注冊單元申報。

（二）綜述資料

1.概述

1.1依據(jù)醫(yī)療器械分類目錄，醫(yī)用無菌超聲耦合劑管理類別為Ⅱ類醫(yī)療器械，分類編碼為06-08-01（醫(yī)用成像器械-超聲影像診斷附屬設(shè)備-超聲耦合劑）。

1.2產(chǎn)品命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》和國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱要求，如：醫(yī)用無菌超聲耦合劑。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

醫(yī)用無菌超聲耦合劑通常由丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆、純化水組成，部分具有消毒功能的產(chǎn)品中含有消毒劑（例如：三氯羥基二苯醚），產(chǎn)品以無菌形式提供。

2.2產(chǎn)品工作原理

在超聲診斷或治療操作中，充填或涂敷于皮膚/黏膜與探頭（或治療頭）輻射面之間，填充接觸面之間的空隙，減小探頭面與皮膚之間的摩擦，排除空隙中的空氣，使探頭與皮膚間的聲阻抗差減小，從而減小超聲能量在的損失。

3.型號規(guī)格

說明產(chǎn)品的型號規(guī)格及劃分依據(jù)，明確各型號規(guī)格的區(qū)別。

4.包裝說明

說明產(chǎn)品的包裝層次，寫明產(chǎn)品各層次包裝（初包裝、中包裝、大包裝）的信息，包括包裝所用材料及包裝所載明的信息及樣圖；此外還應(yīng)當(dāng)說明無菌屏障系統(tǒng)的信息。

5.適用范圍和禁忌證

5.1適用范圍：在超聲診斷或治療操作中，充填或涂敷于皮膚/黏膜與探頭（或治療頭）輻射面之間，用于透射聲波的中介媒質(zhì)。

5.2禁忌證：包括但不限于對產(chǎn)品原材料過敏者禁用。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申報產(chǎn)品應(yīng)與已在中國境內(nèi)上市的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品進(jìn)行對比分析，應(yīng)詳述產(chǎn)品間異同。

7.不良事件情況（如適用）

應(yīng)當(dāng)提交申報產(chǎn)品的上市、銷售、不良事件和召回等相關(guān)情況分析資料。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

1.1風(fēng)險分析方法

1.1.1在對風(fēng)險的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；

1.1.2風(fēng)險判定及分析應(yīng)包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害；

1.1.3風(fēng)險形成的初始原因應(yīng)包括：原材料選擇不當(dāng)，設(shè)計、生產(chǎn)風(fēng)險，運輸與防護(hù)不當(dāng)?shù)?；人為因素包括不合理的操作；適用錯誤；綜合危害；環(huán)境條件；

1.1.4風(fēng)險判定及分析考慮的問題包括：產(chǎn)品原材料生物學(xué)危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準(zhǔn)確性等。

1.2風(fēng)險分析清單

醫(yī)用無菌超聲耦合劑產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點包括：

1.2.1產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確（依據(jù)YY/T 0316附錄A）；

1.2.2危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316附錄D）；

1.2.3風(fēng)險可接受準(zhǔn)則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接受程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄E危險（源）、可預(yù)見的事件序列和危險情況示例對“醫(yī)用無菌超聲耦合劑”已知或可預(yù)見的風(fēng)險進(jìn)行判定，產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括以下的主要危害（見表1），注冊申請人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，注冊申請人應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表1 產(chǎn)品主要危害

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求。申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效的技術(shù)指標(biāo)和檢驗方法。本指導(dǎo)原則給出醫(yī)用無菌超聲耦合劑需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標(biāo)，申請人根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)，且性能指標(biāo)不得低于強制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

醫(yī)用無菌超聲耦合劑產(chǎn)品性能指標(biāo)至少應(yīng)包括以下幾點：

2.1外觀及性狀；

2.2裝量；

2.3聲速；

2.4聲特性阻抗；

2.5聲衰減；

2.6黏度；

2.7 pH；

2.8無菌；

2.9消毒型的產(chǎn)品應(yīng)具有消毒作用，并應(yīng)符合《消毒技術(shù)規(guī)范》和GB/T27949、GB/T27951中相應(yīng)要求。

3.研究資料

3.1原材料控制

明確各種原料的化學(xué)名稱、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)、申請人的驗收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評價報告，建議以列表的形式提供，并說明原材料的選擇依據(jù)及來源。

3.2產(chǎn)品性能研究

應(yīng)給出技術(shù)要求中各性能指標(biāo)的設(shè)定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

醫(yī)用無菌超聲耦合劑的性能研究可參照YY0299《醫(yī)用超聲耦合劑》。若適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不采納或偏離的條款，應(yīng)說明不適用的理由。

3.3生物相容性評價

生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)和時間；實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。若開展生物學(xué)評價試驗，應(yīng)按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，至少應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞毒性、刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)評價研究，若用于腔道，還應(yīng)開展粘膜刺激性相關(guān)評價。

3.4滅菌工藝研究

應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告，無菌保證水平（SAL）應(yīng)保證達(dá)到1×10^-6。滅菌過程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；滅菌對產(chǎn)品安全有效性的影響。

3.5產(chǎn)品有效期和包裝研究

應(yīng)明確產(chǎn)品有效期，提供產(chǎn)品有效期的驗證資料。對于開封后無法一次用完還可以繼續(xù)使用的，應(yīng)考慮產(chǎn)品開封后的有效期?？蓞⒖糦Y/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)提供加速老化驗證資料。

包裝及包裝完整性：應(yīng)明確產(chǎn)品的內(nèi)包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)能夠?qū)Ξa(chǎn)品起到防護(hù)作用并保持產(chǎn)品清潔。產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；是否會引入重金屬、微生物等外來物質(zhì)；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性；包裝有效期。包裝驗證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。

（四）臨床評價資料

醫(yī)用無菌超聲耦合劑已列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，注冊申請人無需提交臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中的要求，同時還應(yīng)注意以下幾點（不限于此）：

1.使用方法中應(yīng)明確由專業(yè)醫(yī)師使用，同時說明產(chǎn)品使用方法。

2.禁忌證至少包含對產(chǎn)品組成成分過敏者禁用。

3.注意事項一般應(yīng)有以下內(nèi)容：避免接觸眼睛；請勿吞食，如被吞咽，立即就醫(yī)治療；開封后應(yīng)盡快使用，或明確開封后的使用期限。

（六）質(zhì)量管理體系文件

至少應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

1.生產(chǎn)工藝過程及過程控制點

注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行詳細(xì)描述，注明關(guān)鍵工序和特殊過程，并進(jìn)行簡單說明。關(guān)鍵工序和特殊過程因生產(chǎn)企業(yè)不同可能會存在差異。應(yīng)說明生產(chǎn)工藝過程質(zhì)量控制點，包括關(guān)鍵工序和特殊過程的控制規(guī)定和方法。

2.研制、生產(chǎn)場地情況概述

應(yīng)結(jié)合場地平面圖詳細(xì)介紹研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、倉庫場地情況。有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)介紹每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。生產(chǎn)場地應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。生產(chǎn)場地的區(qū)域劃分應(yīng)與生產(chǎn)工藝流程相符合。

3.根據(jù)上述質(zhì)量管理體系程序，申請人應(yīng)當(dāng)形成相關(guān)質(zhì)量管理體系文件和記錄。應(yīng)當(dāng)提交下列資料，在質(zhì)量管理體系核查時進(jìn)行檢查。

3.1申請人基本情況表。

3.2申請人組織機構(gòu)圖。

3.3生產(chǎn)企業(yè)總平面布置圖、生產(chǎn)區(qū)域分布圖。

3.4生產(chǎn)過程有凈化要求的，應(yīng)當(dāng)提供有資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具的環(huán)境檢測報告（附平面布局圖）復(fù)印件。

3.5產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖，應(yīng)當(dāng)標(biāo)明主要控制點與項目及主要原材料、采購件的來源及質(zhì)量控制方法。

3.6主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗設(shè)備（包括進(jìn)貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關(guān)設(shè)備；在凈化條件下生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)提供環(huán)境監(jiān)測設(shè)備）目錄。

3.7質(zhì)量管理體系自查報告。

3.8如適用，應(yīng)當(dāng)提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對比說明。

三、參考文獻(xiàn)

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