植入式給藥裝置注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年第25號(hào)）

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植入式給藥裝置注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2019年第25號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)植入式給藥裝置注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對(duì)植入式給藥裝置注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

植入式給藥裝置及其附件（前臂/兒童型）

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所適用的產(chǎn)品為下文中定義的植入式給藥裝置，不包括與植入式給藥裝置配合使用的專用針，及輔助放置植入式給藥裝置其他手術(shù)器械或用具，如手術(shù)刀、導(dǎo)管鞘、導(dǎo)絲、穿刺針等。

植入式給藥裝置或稱完全植入式輸液港（TIAP）（簡稱“輸液港”）是一種長期留置于人體內(nèi)的輸液裝置，一般由皮下植入式輸液港（以下簡稱“港體”）、導(dǎo)管兩部分組成，部分產(chǎn)品帶有獨(dú)立的連接件。其中港體與連接件植入皮下，導(dǎo)管可植入靜脈、動(dòng)脈、腹膜內(nèi)或椎管內(nèi)（鞘內(nèi)/硬膜外）等部位，為患者建立長期液體通路，可經(jīng)皮反復(fù)穿刺港體的注射座向人體內(nèi)輸注藥物或抽吸體液，適用于需要進(jìn)行化療、營養(yǎng)支持、腹水或胸腔積液抽吸引流、疼痛管理、采血及其他臨床需反復(fù)輸注或抽吸的患者。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）依據(jù)醫(yī)療器械分類目錄，輸液港產(chǎn)品管理類別為三類醫(yī)療器械，分類編碼14-02-10。

（2）產(chǎn)品名稱：注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)），在通用名中使用一個(gè)核心詞，建議使用“輸液港”或“給藥裝置”作為核心詞。通用名中的特征詞應(yīng)不超過三個(gè)，一般包括如“一次性使用”等，對(duì)于具有特殊功能的，可適當(dāng)增加前綴關(guān)鍵詞，但不應(yīng)使用存在歧義或誤導(dǎo)性、商業(yè)性的描述內(nèi)容。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、組件名稱、工作原理、植入部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

描述產(chǎn)品工作原理時(shí)，應(yīng)說明產(chǎn)品在正常條件下的作用機(jī)理，通常結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成進(jìn)行闡述，對(duì)于有特殊設(shè)計(jì)的產(chǎn)品，例如導(dǎo)管末端植入動(dòng)脈中防止逆流的三向瓣膜/三向閥設(shè)計(jì)，應(yīng)特別說明其防止逆流的作用機(jī)理；帶有涂層或藥物浸漬導(dǎo)管的產(chǎn)品應(yīng)說明其涂層或藥物的預(yù)期用途。

描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成時(shí)，應(yīng)說明輸液港港體、導(dǎo)管的分腔情況，如單腔、雙腔或多腔，闡明各腔體的特征及用途（如適用），兩腔及以上的產(chǎn)品建議提供剖面圖以說明各腔的分布狀況。說明所配導(dǎo)管的數(shù)量、導(dǎo)管與港體是否為預(yù)連接。如為非預(yù)連接導(dǎo)管，需要說明連接件的結(jié)構(gòu)、組成和固定方式。

描述產(chǎn)品植入部位時(shí)，可分別說明港體和導(dǎo)管的植入部位，若產(chǎn)品可放置于多個(gè)植入位點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合其臨床預(yù)期用途分別描述。

描述產(chǎn)品原材料時(shí)，應(yīng)列出產(chǎn)品各組件所使用全部材料（包括涂層、粘合劑、著色劑、增塑劑等）名稱，建議將材料信息與產(chǎn)品組件相對(duì)應(yīng)，以列表形式給出。

3.規(guī)格型號(hào)

說明產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號(hào)的區(qū)別?？刹捎脤?duì)比表對(duì)不同規(guī)格型號(hào)的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)等加以描述，也可采用示意圖進(jìn)行描述。產(chǎn)品間的任何區(qū)別，如結(jié)構(gòu)、材料、尺寸、預(yù)期植入部位（如適用）、臨床適應(yīng)證（如適用）等（適用范圍與申請(qǐng)表一致），應(yīng)結(jié)合規(guī)格型號(hào)上予以說明。

4.包裝說明

標(biāo)明無菌初包裝的信息，包括初包裝原材料、包裝形式、包裝原材料供應(yīng)商信息等。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍：可包括產(chǎn)品的適應(yīng)證（如營養(yǎng)支持、疼痛管理等）；預(yù)期的植入部位（尤其是導(dǎo)管末端預(yù)期植入部位）；與人體接觸方式；適用人群（如成人、兒童、新生兒）；適用的疾病的階段和程度；使用環(huán)境。

（2）禁忌癥（如適用）：應(yīng)當(dāng)明確說明不適用該器械的某些疾病、情況、人群、部位等。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

注冊(cè)申請(qǐng)人需綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。列表比較說明本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類或前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、原材料、涂層（如適用）、結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家，以及相對(duì)于市場(chǎng)上同類產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的比較資料等。

7.與其他器械或產(chǎn)品的配合使用情況

輸液港一般需與其他器械配合使用以實(shí)現(xiàn)臨床預(yù)期用途，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供輸液港預(yù)期與其他產(chǎn)品共同使用的情況說明、使用方式等信息。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法等。性能要求應(yīng)能夠完全覆蓋強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)可參考推薦性標(biāo)準(zhǔn)和國際標(biāo)準(zhǔn)，如ISO 10555-6等（如有參考標(biāo)準(zhǔn)可列出）。

（1）物理性能研究

物理性能的研究項(xiàng)目首先應(yīng)符合適用的現(xiàn)行強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，并根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)及使用特性對(duì)其適用項(xiàng)目展開研究，可能包括：港體尺寸和穿刺有效表面積、導(dǎo)管直徑和長度、距離標(biāo)識(shí)、流速、耐腐蝕性、注射件的穿刺后自密封性能、針的穿刺力及拔出力、穿刺落屑、無泄漏、爆破壓力、導(dǎo)管及各連接部分峰值拉力、耐彎曲性、動(dòng)態(tài)斷裂強(qiáng)度、MRI兼容性、產(chǎn)品連接件在干性/濕性環(huán)境下連接可靠性、沖洗體積、射線可探測(cè)性等。其中用于高壓輸液的輸液港應(yīng)分別研究其承壓力、流速及破裂壓力。

（2）化學(xué)性能研究

應(yīng)包括還原物質(zhì)、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛群铜h(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等要求。

（3）無菌

（4）熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素

（5）涂層特性或藥物浸漬特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，列明涂層化學(xué)成分、純度和比例信息。提供涂層定性、定量分析（如適用）、釋放性能（適用于含有藥物的產(chǎn)品）、使用性能評(píng)價(jià)（如親水性涂層潤滑性能）、脫落率（如適用）和安全性評(píng)價(jià)等文件。若涂層中包含藥物，需提供所添加藥物的安全有效性研究報(bào)告，應(yīng)至少包括：藥物名稱、劑量；藥物與器械材料的相容性；給藥途徑、給藥劑量、藥物貯存條件若發(fā)生改變，對(duì)人體所產(chǎn)生的影響等。若涂層中包含生物活性物質(zhì)，還需提供生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料等。

對(duì)于注冊(cè)申請(qǐng)人采用新材料制造的產(chǎn)品、具有其他特殊性能的產(chǎn)品以及有功能性宣稱的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計(jì)相關(guān)性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來源或提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交資料，本產(chǎn)品導(dǎo)管和港體依據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)分類為持久植入器械，由于導(dǎo)管與人體接觸方式可為組織或血液，注冊(cè)申請(qǐng)人需加以明確。根據(jù)其接觸時(shí)間、接觸部位提交相應(yīng)的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料。

3.生物安全性研究

如產(chǎn)品中含有動(dòng)物源性材料，應(yīng)按照動(dòng)物源產(chǎn)品提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。應(yīng)提供生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料，提供清除或降低動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或相關(guān)資料等。

4.滅菌工藝研究

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10^-6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗(yàn)和過載試驗(yàn)原則。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)或ASTM F1980。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633系列標(biāo)準(zhǔn)、ISO 11607系列標(biāo)準(zhǔn)、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝的有效期驗(yàn)證，建議注冊(cè)申請(qǐng)人首先選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)，之后檢測(cè)最終成品包裝的初始完整性和維持完整性。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配一致。對(duì)于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法研究其包裝的有效期驗(yàn)證，應(yīng)以實(shí)時(shí)老化方法測(cè)定和驗(yàn)證。

6.可瀝濾物安全性研究

如產(chǎn)品中含有對(duì)人體有潛在毒性的可溶出物，例如著色劑、增塑劑、單體（如聚氨酯材料中的異氰酸酯類單體）、降解產(chǎn)物等，應(yīng)提供其毒性分析及殘留量檢測(cè)，以及相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)資料。

安全性評(píng)價(jià)可參考GB/T 16886.17-2005《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立》（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）建立可允許限量。殘留量檢測(cè)應(yīng)提供方法學(xué)的驗(yàn)證報(bào)告，方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容可參考《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）中《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》。

7.原材料控制

應(yīng)說明終產(chǎn)品各部分組成的原材料的基本信息，原材料基本信息應(yīng)包括：化學(xué)通用名、商品名或材料型號(hào)/牌號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式或分子式、純度（如適用）、組成比例（如適用）。說明材料所符合的標(biāo)準(zhǔn)或要求，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)，建議選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)，常規(guī)使用過程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及購銷協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的性能驗(yàn)證報(bào)告。

原材料應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，明確每種原材料組分（包括添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物，如著色劑、標(biāo)記物等）及含量信息。原材料應(yīng)符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)。例如，產(chǎn)品硅橡膠彈性件應(yīng)符合YY 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》，與組織直接或間接接觸的金屬件應(yīng)采用符合ISO 5832系列標(biāo)準(zhǔn)的材料制造。其他材料應(yīng)符合其相適用的標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 1557-2017《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用熱塑性聚氨酯專用料》和YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》等，并提供滿足上述標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告。

對(duì)于非首次用于植入式醫(yī)療器械，但首次應(yīng)用于本產(chǎn)品的原材料，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供該材料在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用史、選擇理由、適用于本產(chǎn)品的研究資料等。對(duì)于首次用于植入式醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用用途、使用部位及安全性的相關(guān)研究資料。

如產(chǎn)品中含有動(dòng)物源性材料，應(yīng)根據(jù)《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號(hào)）提交資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點(diǎn)及控制參數(shù)。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過程中加工助劑、粘合劑等添加物質(zhì)的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、同分異構(gòu)體等）的控制情況，若對(duì)外購原材料進(jìn)行改性，應(yīng)提供工藝的詳細(xì)過程和參數(shù)，以及相應(yīng)的研究依據(jù)。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料

按照YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應(yīng)參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來源并不局限于此。申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

a.原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

材料或材料來源變化

原材料純度

材料的生物相容性和可降解性能

b.生產(chǎn)

加工過程可能產(chǎn)生的危害

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

病毒滅活（如適用）

工藝用水

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

熱原

內(nèi)毒素

c.產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

規(guī)格型號(hào)選擇不當(dāng)

術(shù)中并發(fā)癥如穿刺損傷、氣體栓塞等

護(hù)理

感染

導(dǎo)管血栓

纖維蛋白鞘

導(dǎo)管脫落、斷裂

夾閉綜合征

d.滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等

e.不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷導(dǎo)管等

f.產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316-2016要求從設(shè)計(jì)方法、防護(hù)措施、安全性信息等進(jìn)行考慮。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品全生命周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來編制技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法等，建議提供產(chǎn)品示意圖。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或中國藥典的，應(yīng)保證其適用性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)、年號(hào)及《中國藥典》的版本號(hào)，其中強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)需全面執(zhí)行。隨著標(biāo)準(zhǔn)的起草修訂工作，適用的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨之更新。

對(duì)宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，適用條款應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格劃分說明及產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)。

2.產(chǎn)品基本信息，包括：

（1）產(chǎn)品各組件與原材料化學(xué)名稱對(duì)應(yīng)列表

（2）產(chǎn)品滅菌方式、有效期、無菌初包裝材料信息。

3.性能要求及試驗(yàn)方法

（1）物理、化學(xué)性能

技術(shù)要求中的列出的物理、化學(xué)性能要求項(xiàng)目應(yīng)參考現(xiàn)行有效的標(biāo)準(zhǔn)，具有特殊設(shè)計(jì)或性能的產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品特性，參考研究資料中內(nèi)容，并將有針對(duì)性的性能指標(biāo)列入技術(shù)要求中。

（2）無菌

（3）熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素

（4）其他

若產(chǎn)品帶有涂層或藥物，應(yīng)提供相關(guān)定性、涂布均勻度、功能性要求，其中藥物還需提供定量（如適用）、釋放性能及其他根據(jù)產(chǎn)品特性而制定的要求。

上述性能要求應(yīng)有明確對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)方法。試驗(yàn)方法可采用國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)中給出的方法，也可采用注冊(cè)申請(qǐng)人自行制定的方法。若采用后者，應(yīng)在研究資料中補(bǔ)充方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告。

（六）產(chǎn)品檢測(cè)報(bào)告

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢測(cè)報(bào)告，并應(yīng)附該機(jī)構(gòu)出具的預(yù)評(píng)價(jià)意見。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供典型性檢驗(yàn)樣品的選擇說明，所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個(gè)型號(hào)不能覆蓋，除選擇典型型號(hào)進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其他型號(hào)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）要求提交，并參考醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則，如《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）選擇適合的評(píng)價(jià)方法。建議注冊(cè)申請(qǐng)人先對(duì)已有的境內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)（包括文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)）進(jìn)行收集、歸納、評(píng)估和分析，并結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理確認(rèn)是否需要產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)。若使用在境外產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)確保其符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）中的要求；若使用同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)保證數(shù)據(jù)來源的合法性，并需建立申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品的等同性。

若在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）提交倫理委員會(huì)批件、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、分中心小結(jié)及統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告。若在中國境外開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交倫理意見、臨床試驗(yàn)方案及臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)應(yīng)充分考慮臨床試驗(yàn)?zāi)康摹a(chǎn)品的適用范圍及技術(shù)特征，建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)）開展試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交臨床試驗(yàn)典型性型號(hào)的選取說明，充分考慮各型號(hào)產(chǎn)品適用范圍及技術(shù)特征。由于輸液港植入部位不同可能導(dǎo)致其預(yù)期用途不同，產(chǎn)品在臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)、臨床操作過程、可能發(fā)生的不良事件等方面均有差異，因此輸液港所連接或配用的導(dǎo)管末端植入硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔、動(dòng)脈、靜脈的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，其中導(dǎo)管末端植入胸腹腔的產(chǎn)品可與植入靜脈的產(chǎn)品共同評(píng)價(jià)。輸液港港體為雙腔或多腔設(shè)計(jì)的產(chǎn)品，在適用范圍一致的前提下，可依據(jù)上述規(guī)則與單腔產(chǎn)品共同評(píng)價(jià)。

1.試驗(yàn)的基本設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮其試驗(yàn)?zāi)康募捌餍堤匦?。建議優(yōu)先考慮選擇隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)。應(yīng)選用已上市的同類產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，對(duì)照產(chǎn)品建議考慮目前主流的、共識(shí)性較高的產(chǎn)品。比較類型可采用等效性、非劣效性或優(yōu)效性檢驗(yàn)。對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)在材料化學(xué)組成、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、產(chǎn)品工作原理、適用范圍等方面與擬申報(bào)產(chǎn)品相同或近似，試驗(yàn)組與對(duì)照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時(shí)間。進(jìn)行雙中心或多中心研究時(shí)，各個(gè)中心應(yīng)采用同一試驗(yàn)方案，完成試驗(yàn)后，將各中心試驗(yàn)數(shù)據(jù)整合后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，提交統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告，并最終根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告出具臨床試驗(yàn)總報(bào)告，總報(bào)告中應(yīng)有臨床試驗(yàn)的最終結(jié)論。建議提交各中心出具的分中心小結(jié)。

2.病例選擇

入選病例：建議優(yōu)先選擇病情相對(duì)穩(wěn)定、病種較單一、需要長期反復(fù)輸液、間斷性引流或注射藥物、植入部位皮膚無感染、首次進(jìn)行輸液港植入手術(shù)、植入位點(diǎn)不與放射治療部位重合、預(yù)期生存期大于10個(gè)月的受試者，其中用于椎管的產(chǎn)品（導(dǎo)管末端植入蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔），受試者預(yù)期生存期大于6個(gè)月，并不對(duì)該產(chǎn)品過敏。

3.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

應(yīng)收集但不限于以下人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征信息，包括：受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)：受試者年齡、性別、體重、身高情況等。受試者基線特征：病種、病情嚴(yán)重程度、受試者體型、既往病史、術(shù)前用藥情況、術(shù)前感染指標(biāo)、出/凝血指標(biāo)等，植入蛛網(wǎng)膜下腔的產(chǎn)品還應(yīng)包括腦脊液檢測(cè)指標(biāo)。

4.臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）有效性評(píng)價(jià)項(xiàng)目

有效存留率。指產(chǎn)品在正常使用條件下植入后第1個(gè)月觀察期內(nèi)正常操作下輸注流速可達(dá)到臨床需求，同時(shí)可順暢回抽體液（適用于需要回抽血液、腹水、腦脊液等體液的病例）；1個(gè)月后的觀察期內(nèi)至少每個(gè)月有沖管或輸注的使用過程，首次植入輸液港直至觀察期結(jié)束，未經(jīng)過任何修正手術(shù)或移除受試品的情況的比例。

（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：

①港體與導(dǎo)管連接便利性（適用于非預(yù)連接的產(chǎn)品）；

②港體的穩(wěn)定性。即港體是否發(fā)生移位、扭轉(zhuǎn)等；

③定位性能。即港體與導(dǎo)管不透射線標(biāo)記應(yīng)在X光下清晰可見，便于定位；

④抗回流能力（適用于導(dǎo)管末端植入動(dòng)脈的產(chǎn)品）；

⑤輸液港持針力。即使用植入式給藥裝置專用針穿刺后，留置時(shí)間內(nèi)，針體在輸液港中無明顯位移；

⑥操作便利性。包括術(shù)中評(píng)價(jià)和使用中評(píng)價(jià)兩部分。術(shù)中評(píng)價(jià)為植入過程中產(chǎn)品是否易于放置，使用中評(píng)價(jià)主要為皮下港體輪廓是否清晰，輸注、采樣是否方便；

⑦受試者舒適度。即植入產(chǎn)品后受試者是否感覺舒適，行動(dòng)是否受影響，護(hù)理是否方便等。

（2）安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目

①不良事件

并發(fā)癥：

無論受試者是否完成臨床試驗(yàn)，或并發(fā)癥是否與器械直接相關(guān)，術(shù)中及術(shù)后所觀察到的并發(fā)癥數(shù)據(jù)都應(yīng)被收集，包括并發(fā)癥的發(fā)生部位、發(fā)生時(shí)間、發(fā)生頻次。

植入輸液港常見并發(fā)癥包括術(shù)中并發(fā)癥及使用中并發(fā)癥。術(shù)中并發(fā)癥包括：氣胸、血?dú)庑?、氣體栓塞、心律失常、心包或血管穿透傷、神經(jīng)損傷、胸導(dǎo)管損傷、心包填塞等。使用中并發(fā)癥包括：感染、血栓、纖維蛋白鞘、夾閉綜合征、發(fā)熱等；港體植入位點(diǎn)為上臂的產(chǎn)品，可能的并發(fā)癥還包括手臂活動(dòng)障礙。

所記錄的并發(fā)癥應(yīng)記錄其診斷的方法和依據(jù)，建議采用臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，詳細(xì)描述并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻次。

其他不良事件：

應(yīng)觀察和記錄發(fā)生的其他不良事件，如導(dǎo)管堵塞、導(dǎo)管斷裂、泄漏（包括港體滲漏、導(dǎo)管滲漏、連接處滲漏、穿刺位點(diǎn)滲漏）、港體移位、術(shù)后出血、皮膚壓迫性壞死、過敏以及受試者其他不適癥狀等。所觀察的不良事件均需注明發(fā)生的時(shí)間、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻次和處理措施。

②臨床及生理、生化指標(biāo)應(yīng)記錄受試者術(shù)后一周之內(nèi)的臨床及生理、生化指標(biāo)包括：生命體征、常規(guī)生化指標(biāo)、血常規(guī)、感染指標(biāo)（如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素-6）等。

③MRI環(huán)境下的兼容性評(píng)價(jià)

若受試者術(shù)后需進(jìn)行MRI檢查，應(yīng)記錄產(chǎn)品在MRI環(huán)境下的使用兼容性的評(píng)價(jià)內(nèi)容。

5.評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)

需定期對(duì)輸液港的輸液通暢指標(biāo)和不良事件進(jìn)行觀察和評(píng)價(jià)。用于椎管的輸液港需提交不少于3個(gè)月的評(píng)價(jià)記錄；用于其他部位的輸液港需提交不少于6個(gè)月的評(píng)價(jià)記錄。評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)：用于椎管的產(chǎn)品為術(shù)后1天、7天、15天、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月；用于動(dòng)脈、靜脈、胸腹腔的產(chǎn)品為術(shù)后1天、3天、5天、7天、14天、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月。

對(duì)于試驗(yàn)期限內(nèi)進(jìn)行了修正手術(shù)（如更換產(chǎn)品或產(chǎn)品組件）的受試者，或移除輸液港后不能再次植入的受試者，應(yīng)按臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性指標(biāo)數(shù)據(jù)直至試驗(yàn)結(jié)束。

6.樣本量的計(jì)算

試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品特性、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素來確定。需詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式、公式中所有參數(shù)、估計(jì)值，并說明其來源或理由，還應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況，考慮試驗(yàn)對(duì)象的可能脫落率等因素。一般情況下，用于椎管內(nèi)的產(chǎn)品脫落率考慮為25%，用于其他部位的產(chǎn)品可考慮為15—20%。

例如：非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)假設(shè)對(duì)照產(chǎn)品有效存留率為95%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品的有效存留率相當(dāng)，臨床認(rèn)可非劣效界值為8%，則在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度、考慮20%脫落率的情況下，每組需要147例試驗(yàn)對(duì)象，兩組共需要294例試驗(yàn)對(duì)象。

（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求，同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.適應(yīng)證（適用范圍）

應(yīng)列出具體的適用范圍，并明確是否可以高壓注射。

2.說明書中應(yīng)包含以下內(nèi)容：

產(chǎn)品描述；

植入式給藥裝置及附件中各組件的圖示；

導(dǎo)管的放置；

植入方法。根據(jù)植入路徑不同，各路徑的說明及相應(yīng)操作說明；

港體和導(dǎo)管的使用說明；

植入式給藥裝置的維護(hù)；

植入式給藥裝置的植入持續(xù)時(shí)間及拆除說明；

高壓注射/動(dòng)力注射信息；

MRI兼容信息。

3.禁忌癥

應(yīng)列出適用于輸液港的禁忌癥。禁忌癥中應(yīng)包含不適用于所申報(bào)產(chǎn)品的手術(shù)類型、身體部位和人群。

4.警示信息

應(yīng)列出適用于輸液港的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或潛在的安全危害，并且還應(yīng)包含可能的后果。

5.注意事項(xiàng)

應(yīng)列出適用于輸液港的注意事項(xiàng)。如避免或減少器械使用時(shí)的可能不良事件，或發(fā)生安全危害時(shí)的處理措施等。與警告事項(xiàng)相同，注意事項(xiàng)中也應(yīng)說明可能的后果情況。

6.已知不良事件

應(yīng)列出使用輸液港的已知的不良事件或潛在并發(fā)癥。

7.滅菌方式

應(yīng)標(biāo)明輸液港的滅菌方式，其中射線滅菌應(yīng)標(biāo)明射線種類。

8.可追溯性標(biāo)簽

應(yīng)通過適當(dāng)方法提供產(chǎn)品可追溯性信息，如使用可追溯性標(biāo)簽，信息應(yīng)至少包括：產(chǎn)品和制造商名稱、標(biāo)記和型號(hào)、批號(hào)或序列號(hào)。

四、名詞解釋

皮下植入式輸液港（港體）：一般由注射件、儲(chǔ)液腔、連接管和外殼組成。

導(dǎo)管：單腔或多腔管路，允許其末端進(jìn)入身體內(nèi)的某個(gè)點(diǎn)。

連接件：用于固定皮下植入式輸液港和導(dǎo)管的裝置。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

5.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）

6.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）

7.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)）

8. 中心靜脈通路上海協(xié)作組. 完全植入式輸液港上海專家共識(shí)[J]. 介入放射學(xué)雜志, 2015, 24（12）:1029-1033

9. ISO 10555-6:2015 Intravascular catheters -- Sterile and single-use catheters -- Part 6: Subcutaneous implanted ports

10. Guidance on 510（k） Submissions for Implanted Infusion Ports. Center for Devices and Radiological Health Office of Device Evaluation, Division of Gastroenterology /Urology and General Use Devices, October 1990

六、起草單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心起草并負(fù)責(zé)解釋。