人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第31號(hào)）

附件：人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第31號(hào)）. doc

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第31號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在為注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)提供參考，同時(shí)也為審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則系對(duì)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品，其他臨床用途的骨水泥可結(jié)合使用情況參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/strong>

該類產(chǎn)品由一般由粉體與液體兩部分組成，粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構(gòu)成的聚合物粉體、過氧化二苯甲酰引發(fā)劑、二氧化鋯或者硫酸鋇顯影劑等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、N,N-二甲基對(duì)甲苯胺活化劑、對(duì)苯二酚阻聚劑等。

丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體的組分和配比不同，引起產(chǎn)品性能及工作特性差異，原則上將產(chǎn)品劃分為不同的注冊(cè)單元。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

注冊(cè)申報(bào)資料在按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）、《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局通告2009年16號(hào)）進(jìn)行提供的基礎(chǔ)上，還需包括但不限于以下幾方面內(nèi)容：

（一）綜述資料

1. 描述產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理（如適用），以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

2. 注冊(cè)申請(qǐng)人需明確骨水泥粉體和液體的主要成分及各自的含量（或比例）、粉體組分的形態(tài)、粒徑分布等；提供產(chǎn)品原材料相關(guān)資料，包括各原材料來源、雙方采購協(xié)議、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等。注冊(cè)申請(qǐng)人需提交相關(guān)資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、相關(guān)臨床應(yīng)用史等支持資料。

3. 說明組成材料中是否含有藥品成分；若有，需提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、商品名稱、含量、作用、藥物在粉體中分散的方式。

4. 明確產(chǎn)品包裝規(guī)格，描述產(chǎn)品具體采用的包裝容器的材料和規(guī)格，需說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5. 適用范圍和禁忌癥：提供產(chǎn)品適用范圍、預(yù)期使用環(huán)境、使用方法、適用人群及禁忌癥信息。

6. 提供參考的同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時(shí)列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、組成成分、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍等方面的對(duì)比情況。

（二）研究資料

1. 產(chǎn)品理化性能研究

建議注冊(cè)申請(qǐng)人依據(jù)下表對(duì)骨水泥的化學(xué)成分、物理性質(zhì)等進(jìn)行規(guī)定并表征，如不適用，須說明理由。

表一 建議產(chǎn)品理化性能測(cè)試項(xiàng)目及相關(guān)測(cè)試方法

2. 丙烯酸樹脂骨水泥的工作特性曲線研究

骨水泥粉體與液體按比例混合時(shí)會(huì)發(fā)生聚合反應(yīng)，開始混合至完全固化，經(jīng)歷混合期、等待期、面團(tuán)期、固化期，其工作特性直接影響臨床使用時(shí)的操作時(shí)機(jī)，申請(qǐng)人在產(chǎn)品開發(fā)時(shí)需參照YY 0459《外科植入物 丙烯酸類樹脂骨水泥》標(biāo)準(zhǔn)的方法對(duì)骨水泥的工作特性曲線進(jìn)行研究，以指導(dǎo)臨床骨水泥的操作。需描述骨水泥隨溫度（考慮臨床使用環(huán)境的溫度及變化區(qū)間）、時(shí)間的性質(zhì)變化特征。

3. 丙烯酸樹脂骨水泥的單體殘留評(píng)價(jià)

注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品開發(fā)過程中，需通過氣相色譜或其他的可行性方法測(cè)定骨水泥固化后的單體殘留量和單體可洗脫量，制定出單體殘留及釋放趨勢(shì)的圖，與已上市產(chǎn)品進(jìn)行文獻(xiàn)或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)照。依據(jù)有關(guān)殘留評(píng)價(jià)研究結(jié)果，給出安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的合理性結(jié)論，以支持對(duì)殘留單體毒性和產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)。

4. 丙烯酸樹脂骨水泥的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能項(xiàng)目

建議注冊(cè)申請(qǐng)人依據(jù)下表對(duì)骨水泥力學(xué)性能進(jìn)行評(píng)價(jià)和測(cè)試，如不適用，須說明理由。

表二 產(chǎn)品力學(xué)性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目及相關(guān)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)

5. 丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性評(píng)價(jià)研究

作為長(zhǎng)期植入體內(nèi)使用的材料，注冊(cè)申請(qǐng)人需要對(duì)丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。建議根據(jù)GB/T 16886. 1標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的與骨/組織持久接觸的植入醫(yī)療器械進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)還需考慮并評(píng)估與血液接觸或單體/顆粒進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)等風(fēng)險(xiǎn)。按照GB/T 16886. 12的推薦，樣品制備時(shí)需考慮各組分、聚合時(shí)間、預(yù)期使用和浸提介質(zhì)。材料需采用模擬臨床使用的方法、以接觸臨床部位時(shí)固化的狀態(tài)進(jìn)行樣品制備，以評(píng)價(jià)骨水泥在臨床使用中對(duì)病人和使用者的危害。

6. 對(duì)于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人還需準(zhǔn)備相關(guān)申報(bào)資料（包含但不限于如下方面）：

（1）提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗(yàn)證資料；

（2）提供該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較資料；

（3）明確藥物的來源；

（4）若藥物為外購，需提供雙方供貨協(xié)議或同類證明性文件，并明確注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)藥物的質(zhì)量要求；

（5）注冊(cè)申請(qǐng)人需在技術(shù)報(bào)告中提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；

（6）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究資料，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對(duì)藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；

（7）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究資料或文獻(xiàn)資料；

（8）提交藥物釋放速率的研究資料或文獻(xiàn)資料；

（9）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，并根據(jù)研究結(jié)果確定產(chǎn)品的貯存條件及有效期；

（10）提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)的立題依據(jù)，明確添加藥物的目的、作用、工作機(jī)理及其必要性；

（11）結(jié)合含抗生素骨水泥釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并提供相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告；

（12）結(jié)合全國(guó)及部分地區(qū)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告、中國(guó)人群中關(guān)節(jié)感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌的耐藥率等。請(qǐng)說明藥物對(duì)細(xì)菌的敏感率在臨床治療時(shí)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，提交支持文件，并提供含抗生素骨水泥治療關(guān)節(jié)感染有效性的證據(jù)。

7. 滅菌/除菌工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝方法和參數(shù)（環(huán)氧乙烷滅菌、輻照滅菌、超濾除菌）和無菌保證水平（SAL），需充分考量滅菌方式對(duì)產(chǎn)品及聚合后骨水泥性能的影響并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

8. 產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期和包裝的驗(yàn)證報(bào)告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)、功能穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗(yàn)證資料）。重點(diǎn)關(guān)注組分的穩(wěn)定性，如單體黏度變化，過氧化苯甲酰含量的變化，以及骨水泥力學(xué)性能表現(xiàn)。

9. 臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

對(duì)于產(chǎn)品作用機(jī)理、單體釋放行為或藥代動(dòng)力學(xué)與同類已上市骨水泥顯著不同的產(chǎn)品，必要時(shí)，需開展動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)，建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行器械的性能評(píng)價(jià)。

10. 其他資料

證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1. 詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝（包括詳細(xì)配制過程描述，如適用），注明關(guān)鍵工序和特殊過程，并說明其過程控制點(diǎn)。如適用，請(qǐng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗(yàn)證資料，依據(jù)有關(guān)殘留評(píng)價(jià)研究結(jié)果，給出安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的合理性結(jié)論。

2. 生產(chǎn)場(chǎng)地

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，需概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）風(fēng)險(xiǎn)分析資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。每一種可能的潛在危險(xiǎn)（源），以及風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的原因、危險(xiǎn)（源）水平、采取的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施以及剩余危害可接受性評(píng)定。

（五）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告和預(yù)評(píng)價(jià)意見。此外，還需提供檢驗(yàn)樣品規(guī)格型號(hào)的選擇依據(jù)。

所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品需是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

1. 理化性能：外觀、穩(wěn)定性、內(nèi)容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團(tuán)時(shí)間、凝固時(shí)間、最高溫度）、平均抗壓強(qiáng)度、抗彎模量、抗彎強(qiáng)度、環(huán)氧乙烷殘留量；

2. 對(duì)于所含藥品成分（抗生素等），需制定藥物定性、定量指標(biāo)。對(duì)抗生素的含量、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長(zhǎng)時(shí)間、抗菌/抑菌性能試驗(yàn)進(jìn)行規(guī)定并檢測(cè)；

3. X射線可見性；

4. 熱原；

5. 無菌。

（七）臨床評(píng)價(jià)

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）提交臨床評(píng)價(jià)資料，如通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)時(shí)，除《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求項(xiàng)目外，還需充分考慮本指導(dǎo)原則三、（二）研究資料中所列項(xiàng)目，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。進(jìn)口醫(yī)療器械還需提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評(píng)價(jià)資料。注冊(cè)申請(qǐng)人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)注冊(cè)的，還需滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）的相關(guān)要求。涉及臨床試驗(yàn)的需納入使用骨水泥的髖關(guān)節(jié)病例或膝關(guān)節(jié)病例，各類型病例需分別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；臨床觀察時(shí)間不少于12個(gè)月；評(píng)價(jià)指標(biāo)需充分考量假體植入后的穩(wěn)定性。

（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求，此外需注意：

1. 明確骨水泥的各組分的比例；

2. 明確骨水泥的準(zhǔn)備事項(xiàng)及與其配合使用的攪拌和注射裝置的要求；

3. 需列出禁忌癥，如對(duì)產(chǎn)品原材料或成分有過敏史者禁用。相關(guān)抗生素過敏的提示（如適用）；

4. 警示信息及防范措施：在植入骨水泥過程中和剛完成植入之后，必須謹(jǐn)慎監(jiān)控血壓、脈搏和呼吸，這些生命體征如出現(xiàn)任何重大改變，必須立即采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>

5. 明確產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件如溫度、濕度等；

6. 列出產(chǎn)品建議的操作環(huán)境溫度，及相應(yīng)溫度下的工作特征。

四、參考法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）

2. 《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3. 《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4. 《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

5. 《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）

6. YY0459-2003 外科植入物 丙烯酸類樹脂骨水泥

7. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

8. 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)）

9. 《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）

9. YY/T 1429-2016《外科植入物 丙烯酸樹脂骨水泥 矯型外科用丙烯酸類樹脂骨水泥彎曲疲勞性能試驗(yàn)方法》

10. Guidance for Industry and FDA- Class II Special Controls Guidance Document: Polymethylmethacrylate （PMMA） Bone Cement

五、起草單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。