可吸收性外科縫線注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第70號(hào)）

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可吸收性外科縫線注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年第70號(hào)）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)可吸收性外科縫線產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)可吸收性外科縫線產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件,不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)當(dāng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的可吸收性外科縫線（以下簡(jiǎn)稱可吸收縫線）是由健康哺乳動(dòng)物的膠原或人工合成的聚合物加工而成，可被活體哺乳動(dòng)物組織吸收。涵蓋的材料包括聚乙醇酸（PGA）、乙交酯-丙交酯共聚物（PGLA）、聚對(duì)二氧環(huán)己酮（PDS）等可吸收合成材料和動(dòng)物源性材料?？晌湛p線可用合適的涂層、軟化劑浸漬或處理，可以是單股或多股形式。

本指導(dǎo)原則不適用于非吸收性外科縫線。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

描述申報(bào)產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品組成成分（包括主要材料、涂層和添加劑）和各成分百分比、結(jié)構(gòu)（單股/多股）、制式（平制/鉻制）、染色情況、適用部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)、體內(nèi)吸收及降解特性、降解產(chǎn)物，以及產(chǎn)品的其他詳細(xì)特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。

3.規(guī)格型號(hào)

說(shuō)明產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)及劃分依據(jù)、明確各規(guī)格型號(hào)的區(qū)別?？刹捎脤?duì)比表對(duì)不同規(guī)格型號(hào)的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。帶針的產(chǎn)品應(yīng)同時(shí)說(shuō)明縫針的規(guī)格型號(hào)信息、針線連接方式（如適用）。

4.包裝說(shuō)明

提供與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。初包裝內(nèi)含液體成分的應(yīng)說(shuō)明液體的組成成分。

5.產(chǎn)品適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的適用范圍，包括預(yù)期的應(yīng)用部位、縫合的組織類型、配合使用的器械（如適用）。
　?。?）禁忌癥：如適用，應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明該產(chǎn)品禁忌應(yīng)用的人群、疾病種類及縫合部位等。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品：應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請(qǐng)人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。列表比較說(shuō)明本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、原材料、涂層、結(jié)構(gòu)、制式、性能指標(biāo)、適用范圍、降解機(jī)理、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國(guó)家等。

7.原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過(guò)程中所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量/分子量范圍及分布、特性粘度、純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來(lái)源，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過(guò)程中的檢驗(yàn)步驟，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗(yàn)證報(bào)告。若縫線單包裝中含液體成分，亦應(yīng)提供液體的組成成分和質(zhì)量控制文件。

對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

對(duì)于動(dòng)物源性原材料，如動(dòng)物來(lái)源的膠原蛋白，還需要提交如下資料：

（1）動(dòng)物的種屬、地理來(lái)源、年齡、取材部位（組織的類型和解剖來(lái)源）、動(dòng)物及取材組織健康狀況的具體描述；
　?。?）對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動(dòng)物種類，提供申請(qǐng)人與動(dòng)物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長(zhǎng)期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；
　?。?）對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動(dòng)物種類，提供申請(qǐng)人（或動(dòng)物源性材料供應(yīng)商）與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；
　?。?）所取材動(dòng)物的檢疫/防疫證明性資料,在我國(guó)一般包括動(dòng)物檢疫合格證、動(dòng)物防疫合格證、對(duì)動(dòng)物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；
　　（5）申請(qǐng)人對(duì)保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來(lái)源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。

注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)等。

（1）物理性能研究

至少包括產(chǎn)品外觀、規(guī)格與直徑、抗張強(qiáng)度、長(zhǎng)度、針線連接強(qiáng)度（如適用）、縫針性能（如適用，參考YY0043制定）等。

（2）化學(xué)性能研究

對(duì)于人工合成的可吸收縫線，應(yīng)包括紅外及核磁鑒別、平均分子量、分子量分布（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、含水量、重金屬含量、褪色試驗(yàn)、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。

對(duì)于動(dòng)物源性材料制成的可吸收縫線，至少應(yīng)包括材料定性要求、材料純度要求、重金屬殘留、可溶性鉻化合物試驗(yàn)（鉻制縫線適用）、免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)（以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍）、終產(chǎn)品中有害物質(zhì)的殘留量要求等。

（3）降解吸收性能研究

申請(qǐng)人應(yīng)闡明產(chǎn)品的降解機(jī)理，建議提交支持降解機(jī)理的試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。對(duì)于采用新材料制成的縫線，申請(qǐng)人應(yīng)通過(guò)體內(nèi)和體外試驗(yàn)來(lái)證明可吸收縫線的降解吸收特性；對(duì)于采用成熟材料制成的縫線，申請(qǐng)人可通過(guò)體內(nèi)或體外試驗(yàn)來(lái)證明可吸收縫線的降解吸收特性，若僅進(jìn)行體外試驗(yàn)，還應(yīng)提供體內(nèi)-體外試驗(yàn)相關(guān)性的支持性資料。申請(qǐng)人應(yīng)提供降解周期、降解產(chǎn)物的研究資料，提供產(chǎn)品降解速率和產(chǎn)品主要性能（如抗張強(qiáng)度）隨著時(shí)間而變化的研究資料。降解特性說(shuō)明中應(yīng)包含圖表，以說(shuō)明可吸收縫線的殘留抗張強(qiáng)度的持續(xù)時(shí)間具有臨床意義。具有臨床意義的時(shí)間長(zhǎng)度取決于縫線的預(yù)期用途。建議申請(qǐng)人應(yīng)指明吸收特性與預(yù)期用途（如組織縫合能力的保持時(shí)間）的一致性。

降解研究選擇的縫線規(guī)格應(yīng)能覆蓋申請(qǐng)注冊(cè)的最大、最小及中等線徑的縫線規(guī)格進(jìn)行研究。研究的縫線線徑規(guī)格之間的差異不得超過(guò)兩個(gè)規(guī)格，如要對(duì)規(guī)格從7至7-0的所有線徑規(guī)格縫線申請(qǐng)注冊(cè)，建議對(duì)7，4，1，2-0，5-0和7-0的縫線進(jìn)行降解研究。

體外降解研究建議模擬體內(nèi)條件，研究產(chǎn)品完全降解所需時(shí)間及所有的降解產(chǎn)物。建議結(jié)合產(chǎn)品特性及臨床應(yīng)用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標(biāo)準(zhǔn)方法并與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行比較。體外降解研究建議考慮降解的中間產(chǎn)物與終產(chǎn)物的名稱、化學(xué)式、含量和對(duì)人體毒性的評(píng)價(jià)資料。

體內(nèi)降解研究一般應(yīng)是動(dòng)物試驗(yàn)研究，建議根據(jù)預(yù)期使用部位來(lái)研究產(chǎn)品的降解吸收特性，研究產(chǎn)品完全降解吸收所需時(shí)間及組織相容性等。

體內(nèi)降解研究應(yīng)說(shuō)明選擇的動(dòng)物種類及依據(jù)，建議選取多個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行觀察，降解研究報(bào)告應(yīng)說(shuō)明所用材料、材料來(lái)源、研究設(shè)備、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)步驟、支持文獻(xiàn)等。體內(nèi)降解研究應(yīng)根據(jù)縫線質(zhì)量、尺寸、抗張強(qiáng)度等觀察指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品的降解程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品在體內(nèi)吸收代謝情況的文獻(xiàn)資料或研究資料。體內(nèi)研究應(yīng)對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄途徑進(jìn)行研究，可考慮但并不局限于以下內(nèi)容：產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物的吸收途徑、體內(nèi)分布狀態(tài)、代謝途徑、代謝終產(chǎn)物對(duì)人體是否存在毒性作用、毒性作用的靶器官。

（4）無(wú)菌

（5）熱原

（6）特殊性能研究

若產(chǎn)品帶有抗菌涂層，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)其抗菌性能開展研究。應(yīng)進(jìn)行體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)以對(duì)產(chǎn)品的抗菌作用機(jī)理、安全性、有效性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。由于各個(gè)產(chǎn)品的材料、組成、作用機(jī)理不同，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

若產(chǎn)品帶有藥物涂層，應(yīng)按照藥械組合產(chǎn)品增加對(duì)藥物涂層的相關(guān)要求。

對(duì)于申請(qǐng)人采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來(lái)源或提供方法學(xué)確認(rèn)資料。

可參照的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉例（未標(biāo)明年代號(hào)表示應(yīng)參照最新版本）：

YY 1116《可吸收性外科縫線》

YY 0043《醫(yī)用縫合針》

YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》

YY/T 0510《外科植入物用無(wú)定形聚丙交酯樹脂和丙交酯-乙交酯共聚樹脂》

YY/T 0640《無(wú)源外科植入物 通用要求》

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》

GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》

《中華人民共和國(guó)藥典》

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)和YY 1116的規(guī)定進(jìn)行可吸收縫線生物相容性研究。在試驗(yàn)操作可行的前提下，部分生物學(xué)部分試驗(yàn)項(xiàng)目可與上述產(chǎn)品性能研究項(xiàng)目一并進(jìn)行。

3.生物安全性研究

對(duì)于動(dòng)物源性材料的可吸收縫線，應(yīng)按照動(dòng)物源產(chǎn)品提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過(guò)程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料，對(duì)清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過(guò)程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

4.滅菌工藝研究

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告?？晌湛p線的無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10-6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗(yàn)和過(guò)載試驗(yàn)原則。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980（YY/T 0681.1）。

對(duì)于包裝的有效期驗(yàn)證，建議提交在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測(cè)結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與與宣稱的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件真實(shí)下發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配一致。對(duì)于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法研究其包裝的有效期驗(yàn)證，應(yīng)以實(shí)時(shí)老化方法測(cè)定和驗(yàn)證。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。

6.其他資料

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及控制參數(shù)。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。

申請(qǐng)人需寫明主要反應(yīng)過(guò)程、反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件、催化劑、生成物、中間產(chǎn)物等，對(duì)每一步生產(chǎn)過(guò)程的非預(yù)期產(chǎn)物進(jìn)行確認(rèn)、分析，控制，提交非預(yù)期產(chǎn)物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)人體安全性的評(píng)估資料等。

若生產(chǎn)過(guò)程涉及動(dòng)物源性成分，應(yīng)提供相應(yīng)的病毒/病原體/免疫原性控制指標(biāo)，控制指標(biāo)的制定依據(jù)及方法、驗(yàn)證等相關(guān)數(shù)據(jù)技術(shù)資料。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料

按照YY 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。申請(qǐng)人在產(chǎn)品注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

應(yīng)參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、試驗(yàn)室檢測(cè)、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源企業(yè)應(yīng)具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請(qǐng)人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料或材料來(lái)源變化；

原材料純度；

材料的生物相容性和可降解性能。

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

污染；

添加劑、助劑、輔劑的殘留；

病毒滅活；

免疫原性控制；

工藝用水；

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；

熱原；

內(nèi)毒素。

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

選擇與使用不當(dāng)；

縫線斷裂；

感染；

傷口裂開；

異物反應(yīng)引起的炎癥；

吸收緩慢或不吸收；

傷口愈合不良。

（4）滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等。

（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說(shuō)明書中操作方法操作，使用過(guò)程中損傷 縫線等。

（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY 0316要求依次從設(shè)計(jì)、保護(hù)、說(shuō)明書進(jìn)行考慮。

申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、滅菌等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于上述內(nèi)容。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及其劃分的說(shuō)明、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法、產(chǎn)品描述一般信息（原材料、組成成分、結(jié)構(gòu)、染色情況等）及產(chǎn)品包裝信息。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)藥典的，應(yīng)保證其有效性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)、年號(hào)及中國(guó)藥典的版本號(hào)。制定可吸收縫線技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)如下：

YY 1116《可吸收性外科縫線》

YY 0043《醫(yī)用縫合針》

GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》

GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》

《中華人民共和國(guó)藥典》

產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于YY 1116《可吸收性外科縫線》中的相關(guān)要求，檢驗(yàn)方法應(yīng)采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若采用其他方法則應(yīng)選擇經(jīng)驗(yàn)證的方法并說(shuō)明原因。除縫線材料及分類以外，技術(shù)要求中還應(yīng)包括但不限于以下理化性能：外觀、規(guī)格與直徑、抗張強(qiáng)度、長(zhǎng)度、可溶性鉻化合物試驗(yàn)、重金屬、含水量要求、褪色試驗(yàn)、環(huán)氧乙烷殘留量、降解性能、免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)（動(dòng)物源性材料適用）。如縫線帶針，還應(yīng)增加針線連接強(qiáng)度及縫合針的要求。縫線的生物性能應(yīng)包括無(wú)菌和熱原。

對(duì)宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

若為動(dòng)物源性原材料，應(yīng)明確規(guī)定動(dòng)物種屬、來(lái)源、年齡及取材部位。

產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說(shuō)明應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法制訂的依據(jù)。

（六）產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

申請(qǐng)人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和預(yù)評(píng)價(jià)意見。此外，還應(yīng)提供檢驗(yàn)樣品規(guī)格型號(hào)的選擇依據(jù)。

所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個(gè)型號(hào)不能覆蓋，除選擇典型型號(hào)進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其他型號(hào)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。如：選擇最大、最小及中等尺寸的縫線規(guī)格進(jìn)行物理性能的檢驗(yàn)。檢驗(yàn)的縫線尺寸之間的差異不得超過(guò)三個(gè)規(guī)格，如要對(duì)規(guī)格從7至7-0的所有尺寸縫線申請(qǐng)注冊(cè)，建議對(duì)7，4，1，2-0，5-0和7-0的縫線進(jìn)行物理性能的檢驗(yàn)。

不同色素和涂層的縫線應(yīng)進(jìn)行全性能檢驗(yàn)。

（七）臨床評(píng)價(jià)

對(duì)于按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可吸收縫合線產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及本指導(dǎo)原則制定臨床試驗(yàn)方案并實(shí)施試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下幾方面：

1.臨床適應(yīng)征的選擇

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)對(duì)象的選擇范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組的設(shè)置情況。

臨床試驗(yàn)選擇的手術(shù)部位、組織類型應(yīng)能覆蓋產(chǎn)品申報(bào)的臨床適用范圍。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo)

明確臨床性能評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)及術(shù)中操作性能評(píng)估指標(biāo)。

以用于體表傷口為例：

（1）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為傷口愈合情況，包括以下內(nèi)容：愈合進(jìn)度、感染、水腫、紅斑、皮膚溫度、漿液瘤、縫線竇及疼痛評(píng)分（目測(cè)類比評(píng)分VAS：0分-10分）等。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察終點(diǎn)為傷口愈合分級(jí)（甲級(jí)愈合、乙級(jí)愈合及丙級(jí)愈合）。

傷口愈合情況評(píng)估應(yīng)分別于術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，應(yīng)同時(shí)記錄不良事件發(fā)生率以及可能影響傷口愈合的抗生素或其他藥物使用情況。

應(yīng)對(duì)傷口可能造成不利影響的風(fēng)險(xiǎn)因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組中所占的比例是否相似進(jìn)行分析。還應(yīng)考慮兩組的靜脈抗生素治療情況。

（2）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：術(shù)后并發(fā)癥（切口感染、排異反應(yīng)、瘢痕形成、切口裂開、切口疝）及不良反應(yīng)。

（3）術(shù)中縫線操作性能指標(biāo)（醫(yī)生盲態(tài)評(píng)估）：

①穿越組織的難易程度；

②第一道結(jié)的繞線固定情況

③線結(jié)下系時(shí)是否順暢；

④線結(jié)的可靠性

⑤外科操作情況（包括外科手感）

⑥縫線記憶情況

從包裝中取出縫線及展開后，縫線應(yīng)能保持相對(duì)穩(wěn)定的線性結(jié)構(gòu)。應(yīng)該盡量沒(méi)有扭結(jié)、卷曲或其他有可能影響手術(shù)操作及使用的一些彎曲形態(tài)

⑦縫線的耐磨情況（抗撕解或抗拆開能力）。

3.研究設(shè)計(jì)和研究假設(shè)

建議申請(qǐng)人采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，將擬申報(bào)器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對(duì)比。對(duì)照器械應(yīng)與擬申報(bào)器械采用類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。

4.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明選擇的依據(jù)。

5.樣本量確定依據(jù)

試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報(bào)器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要有效性（或安全性）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類型來(lái)確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其來(lái)源出處，說(shuō)明計(jì)算過(guò)程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。建議根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本量，即（1）擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（常分為單組設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)等）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗(yàn)（又分為單、雙側(cè)檢驗(yàn)）、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)]；（3）參數(shù)選擇建議：Ⅰ類錯(cuò)誤概率α值為雙側(cè)0.05（即單側(cè)0.025），Ⅱ類錯(cuò)誤概率β通常不超過(guò)0.2（即把握度不小于80%）；（4）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對(duì)于非劣效和等效性試驗(yàn)，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗(yàn)，需要給出優(yōu)效性界值。對(duì)各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)化。

樣本量計(jì)算舉例（體表縫合為例）

將傷口達(dá)甲級(jí)愈合患者的比例作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照的非劣效設(shè)計(jì)，假設(shè)試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率（甲級(jí)愈合比例）均為98%，非劣效界值取5%，在統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)顯著性水平取單側(cè)0.025，把握度取80%時(shí)，每組至少需要入組124例患者，在此基礎(chǔ)上考慮10%的脫落率，最終每組的入選規(guī)模確定為138例。

所使用的樣本量計(jì)算公式為：

6.統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。所有統(tǒng)計(jì)分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行，對(duì)于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無(wú)效計(jì)算。

（1）描述性分析

計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

（2）基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

基線統(tǒng)計(jì)除按上述描述性分析外，對(duì)計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗(yàn)。

（3）臨床終點(diǎn)選擇及分析

隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH（Cochran Mantel-Haenszel）卡方檢驗(yàn)，需給出試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點(diǎn)指標(biāo)參照基線分析進(jìn)行。

（4）安全性評(píng)價(jià)

為評(píng)估器械的安全性，建議申請(qǐng)人提交使用該器械時(shí)觀察到的所有不良事件和患者手術(shù)恢復(fù)期的全面評(píng)價(jià)，直到患者退出臨床研究。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

7.試驗(yàn)所用樣品的信息

應(yīng)具體說(shuō)明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、使用方法，對(duì)照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)等）。

8.患者隨訪

建議對(duì)臨床試驗(yàn)中納入的患者進(jìn)行隨訪。隨訪應(yīng)有客觀依據(jù)。

（八）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽

產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求，同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.適應(yīng)癥

應(yīng)列出手術(shù)種類、身體部位、組織類型，并且在某些情況下，應(yīng)說(shuō)明縫線適用的預(yù)期患者人群。

2.說(shuō)明書中應(yīng)包含以下內(nèi)容：

①說(shuō)明材料組分或生物（物種和組織）來(lái)源；

②列出縫線的染料、涂層、所用的包裝液體；

③縫線的吸收方式和吸收速率；

④抗張強(qiáng)度隨著時(shí)間的變化情況；

⑤完全吸收所需的時(shí)間。

標(biāo)簽內(nèi)容應(yīng)符合YY 1116的規(guī)定。

3.禁忌癥

應(yīng)列出適用于可吸收縫線的禁忌癥。禁忌癥中應(yīng)包含有：

證據(jù)證明不適用于縫線的手術(shù)類型、身體部位或患者人群。

4.警示信息

應(yīng)列出適用于可吸收外科縫線的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或潛在的安全危害，并且還應(yīng)包含可能的后果。舉例來(lái)講，“避免長(zhǎng)期接觸尿液或膽汁”的警告，應(yīng)包括后果情況，因此應(yīng)聲明“長(zhǎng)期接觸尿液或膽汁可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)石形成”。

5.注意事項(xiàng)

應(yīng)列出適用于縫線的注意事項(xiàng)。即將避免器械使用時(shí)的不良事件或潛在安全危害的措施告知用戶的聲明。比如，“用鑷子或持針器處理縫線時(shí)，應(yīng)避免擠壓或卷曲縫線。擠壓或卷曲縫線可能會(huì)對(duì)縫線的抗張強(qiáng)度或吸收率造成不良影響”。（液體成分包裝的縫線在使用時(shí)應(yīng)注明是否進(jìn)行清洗及清洗步驟）與警告事項(xiàng)相同，注意事項(xiàng)中也應(yīng)說(shuō)明后果情況。

6.不良事件

應(yīng)識(shí)別與縫線使用相關(guān)的不良事件。應(yīng)單獨(dú)列出在所有縫線中觀察到的不良事件（僅在企業(yè)申報(bào)的縫線類型中觀察到的不良事件）。

7.應(yīng)提交標(biāo)簽、單包裝的印刷版示意圖。

四、名詞解釋

可吸收性外科縫線：是可被人體組織吸收的外科縫線，可由健康哺乳動(dòng)物的膠原或人工合成的聚合物等材料加工而成。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號(hào)）

5.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）

6.Class Ⅱ Special Controls Guidance Document: Surgical Suture；June 3, 2003；CDRH FDA.

六、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心